CH513910A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate

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CH513910A
CH513910A CH806271A CH806271A CH513910A CH 513910 A CH513910 A CH 513910A CH 806271 A CH806271 A CH 806271A CH 806271 A CH806271 A CH 806271A CH 513910 A CH513910 A CH 513910A
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thiazol
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analgesics
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Hepworth Walter
Joseph Stacey Gilbert
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Ici Ltd
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Description


  Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung neuer Thiazolderivate mit entzündungshemmen  den, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaf  ten.  



  Die Verfahrensprodukte entsprechen in einer ihrer  tautomeren Formen der Formel:  
EMI0001.0000     
    Ver  bindung  l  in welcher X Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit  höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Y das Phenylradikal  oder ein mit höchstens zwei Halogenatomen, die aus  Fluor, Chlor und Brom gewählt sind, substituiertes  Phenylradikal darstellt, R1 Wasserstoff oder ein Alkyl  radikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R2 und  R3, die einander gleich oder voneinander verschieden  sind, jeweils ein Alkylradikal mit höchstens 3  stoffatomen darstellen.  



  Auch werden die pharmazeutisch zulässigen Salze  solcher Verbindungen hergestellt.  



  Es soll im folgenden verstanden werden, dass     wenn     ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen  hauptsächlich in der tautomeren 44-Thiazolinform  vorliegen können. Der Einfachheit halber     werden    im  dieser Beschreibung alle Verfahrensprodukte     Thiazol-          derivate    genannt.  



  X oder R1 kann z. B. ein Wasserstoffatom oder ein  Methylradihal darstellen; R2 oder R3 kann z. B. ein  Methyl- oder Aethylradikal darstellen.  



  Falls das Thiazolderivat genügend basisch ist, so  sind nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Säureaddi  tionssalze geeignet.    Eine     bevorzugte,    verfahrensgemäss     erhältliche     ist der         α-[4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl-          α

  -methylmalonsäuredimethylester.     Das     erfindungsgemässe    Verfahren besteht darin,  dass man eine     Verbindung    der Formel  besitzen  bedeutet,  
EMI0001.0011     
    in welcher X und Y obige Bedeutung besitzen und Hal  in welcher X und Y obige     Bedeutung,     ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem  Malonsäurediester der Formel  
EMI0001.0013     
    in weicher R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen  und M ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt und den er  haltenen Ester gegebenenfalls in ein pharmazeutisch  zulässiges Säureadditionssalz überführt.  



  M kann beispielsweise ein Natrium- oder Kalium  atom darstellen. Die Reaktion kann in einem  des entsprechenden Malonsäurediesters und/  oder in einem     inerten    Lösungsmittel, z. B.     Dimethyl-          formamid,    durchgeführt werden. Sie kann durch Wär  mezufuhr beschleunigt oder zum     Abschluss    gebracht  werden.  



  Die pharmazeutisch zulässigen Salze können in an  sich bekannter Weise hergestellt werden.  



  Die Erfindung wird nun anhand von Ausführungs  beispielen näher erläutert.      <I>Beispiel 1</I>  Zunächst wird eine 500/o Suspension von     Natrium-          hydrid    in Mineralöl hergestellt     und    durch Dekantieren  mit Petroläther vom Mineralöl frei gewaschen. Zu  1,9 g dieser Suspension in 25 ml trockenem     Dimethyl-          formamid    werden 6 ml Malonsäurediäthylester zugege  ben und das     Gemisch    während 30 Minuten gerührt.  Darauf werden 5,4 g 2-Brom-4-(4-bromphenyl)thiazol  zugegeben.

   Das Gemisch wird während 4     Stunden    in  einem auf 145 bis 155  C gehaltenen Ölbad unter Rüh  ren     erhitzt.    Der abgekühlten Mischung     werden    zu  nächst 50     ml    Wasser, dann so viel     Salzsäure    zugege  ben, dass der pH auf 7 kommt, und der ausgeschie  dene feste Stoff durch Filtrieren abgetrennt und nach  einander mit 40 ml Wasser und 50 ml Aether gewa  schen, um farbige Verunreinigungen zu     entfernen.    Der  Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und  die Lösung nacheinander mit 30 ml 10%iger wässriger  Natriumcarbonatlösung und 30 ml Wasser gewaschen.

    Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet, mit Tierkohle     entfärbt,        filtriert        und-    zur  Trockne eingedampft.  



  Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol  wird der       4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl-          malonsäurediäthylester     vom Smp. 130 -131  C erhalten.  



  Auf ähnliche Art unter Verwendung der entspre  chenden Ausgangsprodukte können folgende Verbin  dungen erhalten werden:  4-(4-Bromphenyl)thiazol 2  ylmalonsäuredimethylester  Smp.173-174  C  (nach Umkristallisieren aus Chlorbenzol);       5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-          ylmalonsäuredimethylester     Smp. 212,5-214  C  (nach Umkristallisieren aus Chlorbenzol);       5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-          ylmalonsäurediäthylester     Smp.161-161,5  C  (nach Umkristallisieren aus n-Propanol); und       &alpha;-[5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-&alpha;-          methylmalonsäuredimethylester,     Smp.129-130  C  (nach Umkristallisieren aus Acetonitril).

    <I>Beispiel 2</I>  Diäthyl-&alpha;-methylmalonat (3,5 g) wurde einer Sus  pension vom Natriumhydrid (0,96 g, 50%-ige Disper  sion - wie in Beispiel 1 behandelt) in trockenem     Dime-          thylformamid    (12 ml) zugegeben und die Mischung so  lange bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoff  entwicklung aufgehört hatte.     2-Brom-4-(4-bromphe-          nyl)thiazol    (3,2 g) wurde hinzugegeben und die  Mischung 1,5 Stunden auf einem Ölbad bei 110  C be  rührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser  (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid mehrmals  extrahiert (3 x 50 ml).

   Der Extrakt wurde mit Wasser  (3 x 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul-    fat getrocknet und eingedampft und das dabei erhal  tene Öl einer Dünnschichtchromatographie auf Kiesel  erde unter Entwicklung mittels Benzol unterworfen.  Durch Elution des entsprechenden Bandes mit Äther  und Eindampfen erhielt man       &alpha;-[4-(4-Bromphenyl)-thiazol-2-yl]-          -methylmalonsäurediäthylester,     der aus Petroläther (Sdp. 40 - 60  C) umkristallisiert  wurde. Die Verbindung schmolz bei 45 - 46  C.  



  Auf ähnliche Weise wird unter Verwendung der  entsprechenden Ausgangsprodukte der  &alpha;-[4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl]-     yl]-          &alpha;-methylmalonsäuredimethylester     von Smp. 64 -65,5  C nach Umkristallisieren aus  Petroläther (von Sdp. 60 - 80  C), erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiazol-2-yl-malon- säureestern, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel EMI0002.0033 haben, in welcher X Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Y das Phenylradi kal oder ein mit höchstens zwei Halogenatomen, die aus Fluor, Chlor und Brom gewählt sind, substituiertes Phenylradikal darstellt, R1 Wasserstoff oder ein Alkyl radikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3, die einarider gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Alkylradikal mit höchstens 3 Kohlen- stoffatom.en darstellen,
    sowie ihrer pharmazeutisch zu lässigen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Farmei EMI0002.0040 in welcher X und Y obige Bedeutung besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Malonsäurednester der Farmei EMI0002.0043 in welcher Rl R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetall bedeutet,
    umsetzt und den er haltenen Ester gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
CH806271A 1968-03-22 1969-03-21 Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate CH513910A (de)

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