CH513910A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer ThiazolderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung neuer Thiazolderivate mit entzündungshemmen den, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaf ten. Die Verfahrensprodukte entsprechen in einer ihrer tautomeren Formen der Formel: EMI0001.0000 Ver bindung l in welcher X Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Y das Phenylradikal oder ein mit höchstens zwei Halogenatomen, die aus Fluor, Chlor und Brom gewählt sind, substituiertes Phenylradikal darstellt, R1 Wasserstoff oder ein Alkyl radikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Alkylradikal mit höchstens 3 stoffatomen darstellen. Auch werden die pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen hergestellt. Es soll im folgenden verstanden werden, dass wenn ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen hauptsächlich in der tautomeren 44-Thiazolinform vorliegen können. Der Einfachheit halber werden im dieser Beschreibung alle Verfahrensprodukte Thiazol- derivate genannt. X oder R1 kann z. B. ein Wasserstoffatom oder ein Methylradihal darstellen; R2 oder R3 kann z. B. ein Methyl- oder Aethylradikal darstellen. Falls das Thiazolderivat genügend basisch ist, so sind nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Säureaddi tionssalze geeignet. Eine bevorzugte, verfahrensgemäss erhältliche ist der α-[4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl- α -methylmalonsäuredimethylester. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel besitzen bedeutet, EMI0001.0011 in welcher X und Y obige Bedeutung besitzen und Hal in welcher X und Y obige Bedeutung, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Malonsäurediester der Formel EMI0001.0013 in weicher R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt und den er haltenen Ester gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt. M kann beispielsweise ein Natrium- oder Kalium atom darstellen. Die Reaktion kann in einem des entsprechenden Malonsäurediesters und/ oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethyl- formamid, durchgeführt werden. Sie kann durch Wär mezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Die pharmazeutisch zulässigen Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Erfindung wird nun anhand von Ausführungs beispielen näher erläutert. <I>Beispiel 1</I> Zunächst wird eine 500/o Suspension von Natrium- hydrid in Mineralöl hergestellt und durch Dekantieren mit Petroläther vom Mineralöl frei gewaschen. Zu 1,9 g dieser Suspension in 25 ml trockenem Dimethyl- formamid werden 6 ml Malonsäurediäthylester zugege ben und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Darauf werden 5,4 g 2-Brom-4-(4-bromphenyl)thiazol zugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden in einem auf 145 bis 155 C gehaltenen Ölbad unter Rüh ren erhitzt. Der abgekühlten Mischung werden zu nächst 50 ml Wasser, dann so viel Salzsäure zugege ben, dass der pH auf 7 kommt, und der ausgeschie dene feste Stoff durch Filtrieren abgetrennt und nach einander mit 40 ml Wasser und 50 ml Aether gewa schen, um farbige Verunreinigungen zu entfernen. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nacheinander mit 30 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und 30 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet, mit Tierkohle entfärbt, filtriert und- zur Trockne eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol wird der 4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl- malonsäurediäthylester vom Smp. 130 -131 C erhalten. Auf ähnliche Art unter Verwendung der entspre chenden Ausgangsprodukte können folgende Verbin dungen erhalten werden: 4-(4-Bromphenyl)thiazol 2 ylmalonsäuredimethylester Smp.173-174 C (nach Umkristallisieren aus Chlorbenzol); 5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2- ylmalonsäuredimethylester Smp. 212,5-214 C (nach Umkristallisieren aus Chlorbenzol); 5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2- ylmalonsäurediäthylester Smp.161-161,5 C (nach Umkristallisieren aus n-Propanol); und α-[5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-α- methylmalonsäuredimethylester, Smp.129-130 C (nach Umkristallisieren aus Acetonitril). <I>Beispiel 2</I> Diäthyl-α-methylmalonat (3,5 g) wurde einer Sus pension vom Natriumhydrid (0,96 g, 50%-ige Disper sion - wie in Beispiel 1 behandelt) in trockenem Dime- thylformamid (12 ml) zugegeben und die Mischung so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoff entwicklung aufgehört hatte. 2-Brom-4-(4-bromphe- nyl)thiazol (3,2 g) wurde hinzugegeben und die Mischung 1,5 Stunden auf einem Ölbad bei 110 C be rührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert (3 x 50 ml). Der Extrakt wurde mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul- fat getrocknet und eingedampft und das dabei erhal tene Öl einer Dünnschichtchromatographie auf Kiesel erde unter Entwicklung mittels Benzol unterworfen. Durch Elution des entsprechenden Bandes mit Äther und Eindampfen erhielt man α-[4-(4-Bromphenyl)-thiazol-2-yl]- -methylmalonsäurediäthylester, der aus Petroläther (Sdp. 40 - 60 C) umkristallisiert wurde. Die Verbindung schmolz bei 45 - 46 C. Auf ähnliche Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte der α-[4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl]- yl]- α-methylmalonsäuredimethylester von Smp. 64 -65,5 C nach Umkristallisieren aus Petroläther (von Sdp. 60 - 80 C), erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiazol-2-yl-malon- säureestern, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel EMI0002.0033 haben, in welcher X Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Y das Phenylradi kal oder ein mit höchstens zwei Halogenatomen, die aus Fluor, Chlor und Brom gewählt sind, substituiertes Phenylradikal darstellt, R1 Wasserstoff oder ein Alkyl radikal mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3, die einarider gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Alkylradikal mit höchstens 3 Kohlen- stoffatom.en darstellen,sowie ihrer pharmazeutisch zu lässigen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Farmei EMI0002.0040 in welcher X und Y obige Bedeutung besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Malonsäurednester der Farmei EMI0002.0043 in welcher Rl R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetall bedeutet,umsetzt und den er haltenen Ester gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB03989/68A GB1192701A (en) | 1968-03-22 | 1968-03-22 | Novel Thiazole Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same |
CH434369A CH513907A (de) | 1968-03-22 | 1969-03-21 | Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH513910A true CH513910A (de) | 1971-10-15 |
Family
ID=25695238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH806271A CH513910A (de) | 1968-03-22 | 1969-03-21 | Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolderivate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH513910A (de) |
-
1969
- 1969-03-21 CH CH806271A patent/CH513910A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |