Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide, die zur Epilepsiebehand lung verwendbar sind.
Die Verbindung α-Äthyl-α-methyl-succinimid ist, wie sich gezeigt hat, gegen die Petit-Mal-Form der Epilepsie wirksam, sie ist jedoch gegen die Grand-Mal-Form weit weniger wirksam und ihr wirksames Dosisniveau nähert sich dann dem toxischen Dosisniveau.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Derivate von α-Äthyl-α-methyl-succinimid und verwandter Verbindun gen, die nachstehend näher definiert werden, physiolo gisch deutlich verträglicher sind und ein ausgezeichnetes Verhältnis von antikonvulsiver Aktivität zu unerwünsch ten Nebenwirkungen besitzen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel 1
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worin R einen aromatischen oder araliphatischen. Rest, der im aromatischen Ring mit mindestens einer Sulfon- amidogruppe mit der Atomkonfiguration
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worin RB und R', die gleich oder verschieden sein kön nen, Wasserstoffatome, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen, beispielsweise eine Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Imidazolylgruppe, Acylgruppen oder aliphatische Koh lenwasserstoffgruppen, die gegebenenfalls durch Oxo-, Hydroxyl-,
Carbonyl- oder - veresterte Carboxyl- oder Aminö- oder Alkylaminogruppen substituiert sein kön nen oder die.zusammen mit dem Stickstoffatom; an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, beispiels weise eine Piperidyl- oder eine Piperazinylgruppe, bilden können, bedeuten, substituiert ist, und R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden ist, bedeuten.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss erhal ten, indem man eine entsprechende Verbindung ih wel cher der Substituent R eine aromatische oder araliphati- sche Gruppe bedeutet, die im aromatischen Rest durch mindestens eine Sulfonylhalogenidgruppe substituiert ist, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel Ia
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umsetzt. Diese Verbindungen besitzen besonders günstige phar makologische Eigenschaften, wie weiter unten. ausgeführt, einschliesslich starker antispasmodischer Aktivität und besonders gute Verträglichkeit und sind bei der Epilepsie behandlung nützlich.
Sie weisen auch aufgrund des Ge halts einer Sulfonamidogruppe diuretische Aktivität auf.
R kann beispielsweise ein Phenylrest sein, der zu sätzlich zu einer Sulfonamidogruppe einen oder mehrere Substituenten, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedrig-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen, Äthergruppen, wie Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy-. oder Äthoxygruppen, Hydroxygruppen, Acylamidogrup- pen, wie Formamido-, Acetamido- oder Diacetamidogrup- pen, Nitrogruppen, Aminogruppen, .Carboxylgruppen, Acylgruppen, wie Acetyl- oder Benzoylgruppen oder.
Halogenatome enthält.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der For mel Il
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worin RS ein oder mehrere Wasserstoff- oder Halogen atome, beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, Äther-, Hydroxy- oder Acylaminogruppen, bedeutet.
Diese Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IU
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bei welcher der Benzolrest durch mindestens eine Sulfo- nylchloridgruppe substituiert ist, mit einem Amin der Formel
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umsetzt. R5 kann auch vorteilhaft eine Carboxylgruppe sein oder zusammen mit NR6R7 eine -CO-NH-SO2-Kette bil den.
R6 und R, können beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylgruppen, Acylgruppen, wie Acetyl- oder Benzoylgruppen, Carbamoylgruppen, wie beispielsweise der n-Butylamino-carbonylgruppe, Hydroxylalkylgrup- pen, wie beispielsweise B-Hydroxyäthyl- oder veresterte Carboxylalkylgruppen, wie beispielsweise Äthoxycarbo- nyläthylgruppen sein, Die bevorzugten Verbindungen sind jedoch solche, in denen R6 u. R7 beide Wasserstoff sind. Die Sulfonamidogruppe ist bevorzugt in 4-Stellung in be zug auf die Succinimidogruppe angeordnet.
Die Substituenten R1 und R2 sind bevorzugt eine Me thyl- und eine Äthylgruppe, während R3 und R4 bevor zugt beide Wasserstoffatome sind.
Die neuen Verbindungen bilden mit Basen Salze, bei spielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, oder Sal ze mit Ammoniak oder Aminen- Die Verbindung N-(α-Äthyl-α-methyl-N-succinimido)- -4-sulfonamidobenzol weist in den pharmakologischen Versuchen besonders günstige Eigenschaften auf, wobei ihre perorale LD50-Dosis in der Gegend von 4000 mg/ kg oder höher bei Mäusen im Vergleich mit α-Äthyl-α- -methyl-succinimid liegt, das eine perorale LD50-Dosis bei Mäusen von etwa 1500 mg/kg aufweist.
Beim Elek- troschocktest,der die Wirkung gegen Grand-Mal-Epilepsie anzeigt, war die perorale ED50-Dosis bei Mäusen 5 mg/ kg, während bei Albinoratten der entsprechende Wert 25 mg/kg war. α-Äthyl-α-methyl-succinimid zeigt bei den selben Versuchen einen ED50-Wert von 500 mg/kg.
Bei dem Kardiazolschocktest, der die Wirksamkeit gegen Petit-Mal-Epilepsie anzeigt, war die perorale ED50-Dosis von N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-sulfonamidoben- zol 600 mg/kg gegenüber 200 bis 300 mg/kg bei α-Äthyl- -α
-methyl-succinimid, aber es ist festzustellen, dass das Verhältnis von ED50/LD50 bei der erfindungsgemässen Verbindung deutlich besser ist. Diese Verbindung zeigt bis zu 200 mg/kg keine sedative Aktivität. Andere er- findungsgemässe Verbindungen haben ähnliche Eigen schaften.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön nen dann einzeln oder im Gemisch mit geeigneten phar mazeutischen Trägerstoffen oder Bindemitteln in übli cher Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen kon fektioniert werden. Sie können beispielsweise in die Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Lutschtabletten, Sup positorien, Injektionsampullen, Lösungen usw. gebracht werden.
Als Trägerstoffe oder Bindemittel kommen üblicher weise Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine sowie steriles Wasser ferner Suspensions-, Emulgier-, Dispergier- oder Verdickungsmittel sowie Aromastoffe in Betracht. .
Die Konfektionierung in Form von Dosierungsein heiten wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Am pullen ist zu bevorzugen. Jede Einheit enthält zweck- mässig 10 bis 1000 mg aktive Substanzen, vorzugsweise 100 bis 300 mg.
Die Zubereitungen enthalten vorzugsweise die aktive Substanz in-einer Konzentration zwischen 0,10 und 80,0 Gew.-%.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfah rens erfolgt zweckmässig in der Weise, dass man eine Verbindung der Formel I, bei der R eine aromatische oder araliphatische Gruppen die keine Sulfonamidogrup- pe aufweist, bedeutet, mit einem Sulfonylhalogenid zu einem Halogensulfonylderivat umsetzt und dieses an- schliessend mit Ammoniak oder einem Amin der Formel
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umsetzt.
Es ist auch möglich, eine Aminogruppe durch Nitrierung und Reduktion einzuführen und diese durch Diazotierung und Behandlung mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfer(I)-halogenid in ein Sulfonylhalo- genid überzuführen. Ähnlich kann eine Verbindung der Formel I, in der R eine Phenylgruppe mit einer freien Aminogruppe ist, hergestellt werden durch Um setzung des entsprechenden Aminobenzolderivats mit der Säure der Formel HOOC-CRIR2-CR3R4-COOH oder einem reaktiven Derivat davon: nötigenfalls kann die Aminogruppe vor der Umsetzung geschützt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der R der For mel II entspricht, worin einer oder beide Substituenten Rs und R Wasserstoff ist, können zur Herstellung von Derivaten davon verwendet werden. So ergibt beispiels- weise Acylierung die Acylderivate beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid; Al- kylierung ergibt die Alkylderivate beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, -sulfat, -sulfonat usw.
Hydroxyalkylierungergibt die Hydroxylalkylderi- vate beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenoxyd; Carbamoylierung ergibt das entsprechende Urethan bei spielsweise durch Umsetzung mit einem Carbonyldiha- logenid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne ihre Anwendung zu beschränken. Beispiel <I>1</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-äthylbenzot 14,3g Methyläthylsuccinsäureanhydrid (1 Mol) und 12,1 g o-Äthylanilin (1 Mol) werden zusammen bei 180 C während etwa 15 Minuten erhitzt. Das erhaltene öl wird dann während 12 Minuten destilliert und ergibt 19,8 g hellgelbes öl. Ausbeute:
80%. Das Produkt, wurde zur Analyse mikrodestilliert: Kp 140 /0,02 mm.
Analyse: C15H19NO2
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Berechnet: <SEP> C <SEP> 73,44 <SEP> H <SEP> 7,81 <SEP> N <SEP> 5;7I
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,45 <SEP> H <SEP> 7,85 <SEP> N <SEP> 5,56 b) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-äthyl-4-sulfon- amido-benzol 10 ml Chlorsulfonsäure werden zu 8,9 g des vorste henden Produkts a) zugefügt. Die Mischung wird wäh rend 30 Minuten bei 60 C gerührt und dann auf Eis ge gossen. Das Produkt wird mit Chloroform geschüttelt u. 100 ml konzentrierter Ammoniak werden unter Rühren zu der Chloroformlösung gegeben.
Die Mischung wird während 15 Minuten bei 50 C erhitzt, im Vakuum auf 50 ml reduziert und das ausgefallene Produkt wird unier Absaugen filtriert. 5,7 g braunes Produkt. Ausbeute: 490/,.
Es wurde aus Essigsäure-äthylester/Petroläther um kristallisiert und ergab weisse Kristalle vom-Fp. 196 bis 198 C.
Analyse: C15H20N2O4S
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Berechnet: <SEP> C <SEP> 55,60 <SEP> H <SEP> 6,22 <SEP> N <SEP> 8,65
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 55,48 <SEP> H <SEP> 6,32 <SEP> N <SEP> 8,51 <I>Beispiel 2</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-Methyl-succinimido)-2-chlorbenzol 25,5g o-Chloranilin und 32,2 g α-Äthyl-α-methyl- -succinsäure werden zusammen bei 180 C erhitzt, bei die ser Temperatur während 15 Minuten gehalten und dann unter Hochvakuum destilliert und ergeben 32,7 g eines gelben Öls, das bei 152 bis 155 C/0,02 mm siedet. Aus= beute: 65%.
Analyse: C13H14NO3
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Berechnet: <SEP> C <SEP> 61,96 <SEP> H <SEP> 5,60 <SEP> N <SEP> 5,56
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 61,71 <SEP> H <SEP> 5,66 <SEP> N <SEP> 5,39 b) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-chlor-5-sulfon- amidobenzol 12,0 g des vorstehenden Produkts a) werden zu 35 ml Chlorsulfonsäure gegeben,
unter Rühren auf 120 C er hitzt und bei dieser Temperatur während 10 Minuten gehalten. Die braune Lösung wird dann tropfenweise in Eiswasser gegeben und der Niederschlag unter Absaugen filtriert. Es ergeben sich 10,1g braune Kristalle, die bei 128 bis 137 schmelzen.
Das so erhaltene Sulfamylchlo- rid wurde in 100 ml Chloroform gelöst und tropfenweise zu 100 ml Ammoniak (konzentriert) unter weiterem Rüh ren gegeben und während 15 Minuten bei 50 C erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rück stand wurde in Essigsäureäthylester und Wasser aufge löst. Der Essigsäreäthylester wurde abgetrennt und ein gedampft und ergab 6,2 g eines braunen Produkts. Aus beute: 40%. Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/ Petroläther; weisse Kristalle Fp. 169 bis 1710C.
Analyse: C13H15N2O4SCl
EMI0003.0065
Berechnet: <SEP> C <SEP> 47,17 <SEP> H <SEP> 4,57 <SEP> N <SEP> 8,46
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 46,93 <SEP> H <SEP> 4,51 <SEP> N <SEP> 8,41 <I>Beispiel 3</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-chlor-6-methyl- benzol 28,3 g 2-Chlor-6-methylanilin und 32,2 g α-Methyl- -α-äthyl-succinsäure werden zusammen bei 180 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 15 Minuten gehal ten. Die rote Masse wird in Essigsäureäthylester gelöst, gekühlt und der Niederschlag wird unter Saugen filtriert.
35,3 g rotgefärbte Kristalle: Fp. 99 bis 105 C; Aus beute: 66%. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester/Petroläther weisse Kristalle, Fp. 112 bis 114 C. Analyse: C14H-16NO2Cl -
EMI0003.0076
Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,21 <SEP> H <SEP> 6,06 <SEP> N <SEP> 5,27
<tb> Gefunden:
<SEP> C <SEP> 63,32 <SEP> H <SEP> 6,10 <SEP> N <SEP> 5,29 b) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-chlor-5-sulfon- amido-6-methylbenzol 10,0 g des vorstehenden Produkts a) werden zu 40 ml Chlorsulfonsäure gegeben, auf 130 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 15 Minuten gehalten,
bevor tropfenweise Zugabe unter Rühren in Eis/Wasser erfolgt. Der Niederschlag wird in. Chloroform gelöst und trop fenweise zu 200 ml konzentriertem Ammoniak gegeben und während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand im Essig- säureäthylester und Wasser gelöst; der Essigsäureäthyl- ester wird abgetrennt und abgedampft, um 8,0 g weisse Kristalle zu ergeben. Fp. 223 bis 225 C.
Ausbeute: 66% Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Petroläther. Analyse: C14H17N2O4SCl .
EMI0003.0096
Berechnet: <SEP> <B>C-48,88</B> <SEP> H <SEP> 4,98 <SEP> N <SEP> 8,14
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 48,90 <SEP> H <SEP> 4,79 <SEP> N <SEP> 8,05 <I>Beispiel 4</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-benzol 27,9 g Anilin und 48,0 g α-Äthyl-a-methyl-succin- säure werden zusammen bei 170 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 15 Minuten gehalten.
Das sich erge bende Öl wird dann in Essigsäureäthylester aufgenom men, mit wässriger NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Petroläther wird zu dem Rückstand gege ben und die sich ergebenden Kristalle filtriert, um 45,0 g weisse Kristalle vom Fp. 57 bis 58 C zu ergeben. Aus beute: 70%. b) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-chlorsulfonyl- benzol 40;0 g 1- N - (α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-benzol werden zu 120 ml Chlorsulfonsäure gegeben und unter Rühren bei 130 C erhitzt.
Nach Einhalten dieser Tem peratur während 5 Minuten wird die Mischung in, Eis/ Wasser gegossen, der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert und in Chloroform aufgenommen, es wird etwas Petroläther zugegeben und die Mischung wird gekühlt und erneut filtriert, um 30,0 g weisse Kristalle vom Fp. 115 bis 118 C zu ergeben. Ausbeute: 5101c.
c) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-sulfonamido- benzol Das so erhaltene rohe Sulfonylchlorid wird dann in Chloroform aufgenommen und tropfenweise unter Rüh ren zu konzentriertem Ammoniak gegeben. Nach dem Erhitzen auf 30 bis 40 C unter Rühren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, um farb lose Kristalle vom Fp. 153 bis 155 C zu ergeben.
d) 1-N-(0 Äthyl-α-methyl-succininzido)-4-(N-äthylsulfon- amido)-benzol 5,0 g des Sulfonylchlorids aus vorstehendem b) wer den in 5 ml wässriges Äthylamin gegeben und unter Rückfluss während einer halben Stunde erhitzt.
Der Nie derschlag wird unter Absaugen filtriert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und zur Trockne ein- gedampft. Der Rückstand, ein klares öl, wird mit Äther verrieben und filtriert, um 3,2 g weisse Kristalle vom Fp. 122 bis 128 C zu ergeben. Ausbeute: 62%. Umkri stallisieren aus Alkohol ergibt weisse Kristalle vom Fp. 133 bis 1340C.
Analyse: C15H20O4N2S
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Berechnet: <SEP> C <SEP> 55.55 <SEP> H <SEP> 6,22 <SEP> N <SEP> 8,64
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 55,25 <SEP> H <SEP> 6,36 <SEP> N <SEP> 8,59 e) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-(N-ss-hydroxy- äthyl)-sulfonamidobenzol 5,0 g des vorstehenden Produkts e) werden in 20 m1 Chloroform gelöst und 1,94 g Äthanolamin in 20 ml Chlo roform werden unter Rühren zugegeben und während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Ein öl fällt aus;
es wird etwas Wasser zugegeben und die Chloroformschicht wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Es- sigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen und ein gedampft. Äther wird zu dem Rückstand gegeben, der gut verrieben und unter Absaugen filtriert wird. Es erge ben sich 3,5 g weisse Kristalle vom Fp. 105 bis 110 C. Ausbeute 64%. Umkristallisieren aus Essigsäureäthyl- ester/Petroläther - weisse Kristalle Fp. 110 bis 112 C.
Analyse: C15H20N2O5S
EMI0004.0053
Berechnet: <SEP> C <SEP> 52,93 <SEP> H <SEP> 5,92 <SEP> N <SEP> 8,23
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 52.89 <SEP> H <SEP> 5,99 <SEP> N <SEP> 8,20 f) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-(N-methyl)- sulfanilamidobenzol 5,0 g des vorstehenden Produkts b) werden in 100 ml Chloroform gelöst und 15 ml wässriges Methylamin wer den unter Rühren bei 35 C zugegeben. Nach dem Rüh ren während weiterer 15 Minuten wird das Produkt mit Chloroform und Wasser gewaschen und im Vakuum ein gedampft.
Der Rückstand wird gut mit Äther verrieben und die Kristalle unter Absaugen filtriert und ergeben 3,5 g weisse Kristalle vom Fp. 122 bis 125 C. Ausbeute: <B>710/,.</B>
Analyse: C14H18N2O4S
EMI0004.0060
Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,19 <SEP> H <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 9,03
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,24 <SEP> H <SEP> 5,79 <SEP> N <SEP> 8,99 g) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-(N-acetyl-N- -methyl)-sulfonamidobenzol 5,0 g des vorstehenden Produkts f), 2,5 g Pyridin (2 Mal) und 20 ml Essigsäureanhydrid werden zusammen während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das ganze wird dann im Vakuum eingedampft und ergibt 5,4 g eines klaren braunen Öls.
Das öl wird in Essigsäureäthylester aufgelöst, Petroläther wird zugegeben, die Mischung wird gekühlt und die sich bildenden Kristalle werden filtriert, um 4,5 g weisse Kristalle vom Fp. 136 bis 139 C zu er geben. Ausbeute: 80%. Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester zur Analyse.
Analyse: C16H205ON2S
EMI0004.0074
Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,54 <SEP> H <SEP> 5,72 <SEP> N <SEP> 7,95
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,62 <SEP> H <SEP> 5,80 <SEP> N <SEP> 7,93 <I>Beispiel 5</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-(N-acetyl)-sulfon- amidobenzol 14,5 g des Produkts aus Beispiel 3, 8,0 g Pyridin und 80 ml Essigsäureanhydrid werden zusammen während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Äther aufgelöst, gut gekühlt und filtriert, um.
13,2 g eines braunen Produkts zu ergeben. Ausbeute: 78a/0. Um kristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther ergab weisse Kristalle vom Fp. 187 bis 189 C.
Analyse: C15H18N2O5S
EMI0004.0085
Berechnet: <SEP> C <SEP> 53,30 <SEP> H <SEP> 5,37 <SEP> N <SEP> 8,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 53,01 <SEP> H <SEP> 5.52 <SEP> N <SEP> 8,23 <I>Beispiel 6</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methylbenzol 21,4 g o-Toluidin und 32,2g α-Äthyl-α
-methyl-succin- säure werden zusammen bei 150 C erhitzt und bei die ser Temperatur während 15 Minuten gehalten. Das Pro dukt wird in Essigsäureäthylester aufgelöst, mit wässri- ger NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein dunkelbraunes öl zu ergeben. Beim Destillieren im Hochvakuum erhält man 25,8 g eines gelben Öls, das bei 148 bis 150 C/0,4 mm siedet.
Analyse: C14H17O2N
EMI0004.0094
Berechnet: <SEP> C <SEP> 72.79 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 6,06
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 72,50 <SEP> H <SEP> 7,35 <SEP> N <SEP> 6,01 b) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-5-sul- fonamidobenzol 10,0 g N-(o-Tolyl)-a-äthyl-a-methyl-succinimid (erhal ten gemäss vorstehendem a) werden zu 10 ml Chlorsul- fonsäure gegeben und auf 100 C erhitzt. Nach Einhalten dieser Temperatur während 15 Minuten wird die dunkle Lösung tropfenweise in Eis/Wasser gegeben.
Der Nie derschlag wird in Chloroform aufgelöst, tropfenweise zu 50 ml konzentriertem Ammoniak gegeben und während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindamp- fei im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand in Es- sigsäureäthylester und Wasser aufgelöst und die Essig säureäthylesterschicht wird abgetrennt, auf 100 ml durch Eindampfen eingeengt, gekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden unter Absaugen filtriert, um 7,0 g weisse Kristalle vom Fp. 178 bis 184 C zu ergeben. Ausbeute: 48%.
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petrol- äther: weisse Kristalle Fp. 183 bis 185 .C.
Analyse: C14H18O4N2S
EMI0005.0010
Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,24 <SEP> H <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 9,04
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,00 <SEP> H <SEP> 5,61 <SEP> N <SEP> 8,84 <I>Beispiel 7</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-benzol -4-sulfonsäure-Natriumsalz 31,7 g α-Äthyl-α-methyl-succinsäure und 42,0 g 2-Me- thyl-anilin-4-sulfonsäure-Natriumsalz werden. zusammen bei 180 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 15 Minuten gehalten, um 63,5 g einer braunen festen Mas se zu ergeben. b) 1-N-(α
-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-4-sul- fonamidobenzol 63,5 g des vorstehenden Produkts a) werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, 30 ml SOC12 werden dann, zugegeben und die Mischung wird während 2 Stun den stehengelassen.
Die braune Lösung wird in Eis ge gossen und der Niederschlag wird abfiltriert, in Äther aufgelöst, Chloroform wird dazugegeben und unter Rüh ren werden tropfenweise 50 ml Ammoniak (konzentriert) zugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluss während 15 Minuten wird die Mischung bis auf etwa 50 ml einge dampft und der Niederschlag wird abfiltriert, um 31,8 g braune Kristalle vom Fp. 157 bis 1640C zu ergeben. Aus beute: 54%.
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/ Petroläther ergab weisse Kristalle vom Fp. 186 bis 188 C: Analyse: C14H18O4N2S
EMI0005.0033
Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,24 <SEP> H <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 9,04
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,12 <SEP> H <SEP> 5,68 <SEP> N <SEP> 8;95 <I>Beispiel 8</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-3-chlor-4-methyl- benzol 28,3 g 3-Chlor-4-methylanilin und 32,2 g α-Äthyl-α- -methyl-succinsäure werden zusammen bei 180 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 200 Minuten gehal ten. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgelöst und Petroläther wird zugegeben.
Die ausgefallenen Kri stalle werden filtriert, um 42,2g weisse Kristalle vom Fp. 89 bis 91 C zu ergeben. Ausbeute: 80%. Umkristalli sieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther.
Analyse: C14H16NO2Cl
EMI0005.0040
Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,21 <SEP> H <SEP> 6,06 <SEP> N <SEP> 5,27
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,39 <SEP> H <SEP> 5,83 <SEP> N <SEP> 5,23 <I>Beispiel 9</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-3-chlor- benzol 28,3 g 3-Chlor-2-methylanilin und 32,3 g α-Äthyl-α- -methyl-succinsäure werden zusammen bei 180 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 20 Minuten gehal- ten.
Das sich ergebende öl wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wässriger NaOH gewaschen, bis auf etwa 100 ml eingedampft und dann wird Petroläther zu- gegeben, gekühlt und der Niederschlag wird filtriert, um 28,2 g weisse Kristalle vom Fp. 93 bis 95 C zu ergeben:. Ausbeute: 53%. Umkristallisieren aus Petroläther.
Analyse: C14H16NO2Cl
EMI0005.0048
Berechnet: <SEP> C <SEP> 63,21 <SEP> H <SEP> 6,06 <SEP> N <SEP> 5,27
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,00 <SEP> H <SEP> 5,84 <SEP> N <SEP> 5,22 <I>Beispiel 10</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-[N-(N-n-butyl- carbamyl)]-sulfonamidobenzol 3,3 g n-Butylamin, aufgelöst in wenig Chloroform, werden. tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 9,8 g des Isocyanatderivats von 1-N-(α-Äthyl-α
-methyl- -succinimido)-4-sulfonamidobenzol (hergestellt durch Ein leiten von Phosgen in eine Lösung des Produkts gemäss Beispiel 3 in Trichlorbenzol bei 120 C) in wenig Chloro form gegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtempe- ratur während 2 Stunden gerührt und der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert, um 4,4 g eines weissen Produktes zu ergeben. Umkristallisieren aus Äthanol er gibt 3;0 g weisse Kristalle vom Fp. 130 bis 1.32 C.
Analyse: C18H25N3O5S
EMI0005.0066
Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,73 <SEP> H <SEP> 6,38 <SEP> N <SEP> 10,64
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,34 <SEP> 11 <SEP> 6;17 <SEP> N <SEP> 10,66 <I>Beispiel 11</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-N-(äthoxycarbo- nyl-methyl)-sulfonamidobenzol 32,8 g Glycinäthylester werden in 200 ml Essigsäure- äthylester aufgelöst, 50,0 g des Produktes des Beispiels 6b) in 200 ml Essigsäureäthylester werden zugegeben und die Mischung wird während 5 Minuten im Wasserbad erhitzt.
Die Lösung wird im Vakuum auf 200 ml einge engt, über Aktivkohle filtriert und dann zur Trockne ein- gedampft, um 50 g eines roten Öls zu ergeben. Das öl wird in 4.00 ml Äther aufgelöst, filtriert und das Filtrat 48 Stunden stehengelassen. Die so gebildeten Kristalle werden abfiltriert, um 20 g eines weissen Produkts vom Fp. 65 bis 75 C zu ergeben. 8,0 g dieses Produkts werden chromatographiert und 3,1 g eines Öls werden aus der Chloroformfraktion erhalten. Dieses öl wird mit Äther behandelt, stehengelassen und der so gebildete Nieder schlag wird abfiltriert, um 3,1g weisse Kristalle vom Fp. 78 bis 810C zu ergeben.
Analyse: C17H22O6N2S
EMI0005.0081
Berechnet: <SEP> C <SEP> 53,40 <SEP> H <SEP> 5,80 <SEP> N <SEP> 7,33
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> <B>53,15</B> <SEP> H <SEP> 5,89 <SEP> N <SEP> 7,19 <I>Beispiel 12</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-3-chlor-4-methyl-6- -srllfonamidoberzot 30,0g des Produkts gemäss Beispiel 10 werden zu 100 ml Chlorsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird auf 130 C unter Rühren erhitzt, während 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann auf Eis gegossen.
Das ausgefällte Produkt wird in Chloroform aufgelöst und tropfenweise zu 500 ml konzentriertem Ammoniak gegeben. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester wird über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um 25,2 g eines gelben Öls zu ergeben. Die ses Öl wird in Essigsäureäthylester aufgelöst und Petrol äther wird zugegeben. Der Niederschlag wird filtriert, die Essigsäureäthylester/Petrolätherlösung wird eingedampft und der Rückstand wird in Chloroform gelöst.
Petrol äther wird zugegeben und der Niederschlag wird nach dem Filtrieren aus Chloroform/Petroläther umkristalli siert, um das gewünschte Produkt (7,8 g) als weisse Kri stalle vom Fp. 142 bis 145 C zu ergeben.
Analyse: C14H17O4N2SCl
EMI0006.0003
Berechnet: <SEP> C <SEP> 48,88 <SEP> H <SEP> 4,98 <SEP> N <SEP> 8,14
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 48,69 <SEP> H <SEP> 5,01 <SEP> N <SEP> 8,08 Beispiel <I>13</I> N-(ss-Äthyl-methyl-hemisuccinyl)-p-chloranilin 25,4 g p-Chloranilin werden in 120 ml Äther gelöst. Diese Lösung wird zu 28,4 g α-Äthyl-α-methyl-succin- säureanhydrid in 150 ml Äther gegeben.
Nach leichtem Erhitzen wird das Produkt gekühlt und der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert, um 35 g eines rot gefärb- ten Produkts zu ergeben. Umkristallisation aus Essig- säureäthylester ergibt weisse Kristalle vom Fp. 168 bis 172 C.
Analyse: C13H16O3NCl
EMI0006.0017
Berechnet: <SEP> C <SEP> 57,88 <SEP> H <SEP> 5,98 <SEP> N <SEP> 5,19
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 57,85 <SEP> H <SEP> 6,03 <SEP> N <SEP> 5,18 <I>Beispiel 14</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-3-chlor-6- -sulfonamidobenzol 15,0 g 1-N-(α-Äthyl-α
-methyl-succinimido)-2-methyl- -3-chlorbenzol werden zu 50 ml Chlorsulfonsäure gege ben, auf 130 C erhitzt, während 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, gekühlt und unter Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird in Chloroform aufgelöst, die Chloroformlösung wird auf 100 ml eingedampft und zu 200 ml konzentriertem Ammoniak gegeben.
Nach dem Erhitzen während 20 Mi nuten unier Rückfluss wird die Lösung im Vakuum ein- gedampft und der Rückstand wird in Essigsäureäthyl- ester aufgelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 13,9 g eines braunen Öls zu ergeben. Dieses<B>Öl</B> wird in Essigsäureäthylester aufgelöst, durch Aktivkohle fil triert, etwa 5mal mit Petroläther ausgefällt und abfiltriert, um 4,5 g hellbraune Kristalle vom Fp. 145 bis 163 C zu ergeben. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ergab weisse Kristalle vom Fp. 180 bis 1810C.
Analyse: C14H17O4N2ClS
EMI0006.0040
Berechnet: <SEP> C <SEP> 48,74 <SEP> H <SEP> 4,97 <SEP> N <SEP> 8,12
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 48,72 <SEP> H <SEP> 4,99 <SEP> N <SEP> 8,14 <I>Beispiel 15</I> N-(α-Äthyl-α-methyl-hemisuccinyl)-anilin 9,3 g Anilin werden in 50 ml Äther gelöst und 14,2 g α-Methyl-α-äthyl-succinsäureanhydrid in 50 ml Äther werden zugegeben. Bei der Zugabe dieser Komponenten wird die Lösung warm und ein weisser Niederschlag fällt aus. Nach dem Filtrieren unter Absaugen werden 18,7 g weisse Kristalle vom Fp. 160 bis 163 C erhalten. Um- kristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther ergibt weisse Kristalle vom Fp. 169 bis 170 C.
Analyse: C13H17NO3
EMI0006.0045
Berechnet: <SEP> C <SEP> 66,36 <SEP> H <SEP> 7,28 <SEP> N <SEP> 5,95
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 66,39 <SEP> H <SEP> 7,28 <SEP> N <SEP> 5,85 Dieses Produkt kann nach dem Verfahren des Bei spiels 1b) in das p-Sulfonamidoderivat überführt werden. <I>Beispiel 16</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-4-chlorbenzol 25,5 g p-Chloranilin und 32,2 g α-Methyl-α-äthyl- -succinsäure werden zusammen bei 170 C erhitzt.
Das sich ergebende rote Öl wird in Essigsäureäthylester auf genommen, über Aktivkohle filtriert und konzentriert. Das Öl wird dann im Hochvakuum destilliert. Ein farb- loses Öl vom Kp. 145 C/0,2 mm wird erhalten, das bei der Zugabe von Petroläther, Kühlen und Filtrieren unter Absaugen 29,4 g weisse Kristalle vom Fp. 52 bis 55 C ergibt. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petrol äther werden, weisse Kristalle vom Fp. 55 bis 57 C erhal ten.
Analyse: C13H14NO2Cl
EMI0006.0057
Berechnet: <SEP> C <SEP> 62,10 <SEP> - <SEP> H <SEP> 5,60 <SEP> N <SEP> 5,56
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 62,22 <SEP> H <SEP> 5,59 <SEP> N <SEP> 5,62 Dieses Produkt kann nach dem Verfahren des Bei spiels 1b) in ein Sulfonamidderivat überführt werden.
<I>Beispiel 17</I> a) N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-phenylmethan 10,7 g Benzylamin und 16,0 g α-Methyl-α-äthyl-suc- cinsäure werden zusammen bei 170 C erhitzt. Nach 15 Minuten wird das Öl in Essigsäureäthylester aufgenom men, zuerst mit 2n NaOH und dann mit HCl und Was ser gewaschen, getrocknet und destilliert. 16,9 g eines hellgelben Öls werden erhalten, die nach dem Destillie- ren im Hochvakuum bei 0,08 mm 13,7 g eines farblosen Öls vom Kp. 122 C ergeben.
Analyse: C14H17NO2
EMI0006.0068
Berechnet: <SEP> C <SEP> 72,79 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 6,06
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 72,73 <SEP> H <SEP> 7,34 <SEP> N <SEP> 6,16 b) N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-(p-sulfonamido- phenyl)-methan 25 ml Chlorsulfonsäure werden unter Rühren zu 25 g der Verbindung gemäss Beispiel 20 a) gegeben. Die Mi schung wird bei 100 C erhitzt und nach 15 Minuten trop fenweise auf Eis gegossen.
Der Niederschlag wird in CHCl3 aufgenommen und die CHCl3-Lösung wird tropfen- weise zu 100 ml konzentriertem Ammoniak gegeben und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester/Wasser extrahiert, die Essigsäure- äthylesterlösung wird über Na_SO, getrocknet, über Ak tivkohle filtriert und konzentriert. 22g eines gelben klaren Öls werden erhalten.
Analyse: C,4H,RN2O.,S
EMI0006.0086
Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,24 <SEP> H <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 9,04
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,18 <SEP> H <SEP> 5,85 <SEP> N <SEP> 9,05 Beispiel 18 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-benzoyl-4-chlor- benzol 2,3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 1,6 g α-Me- thyl-α
-äthyl-succinsäure werden zusammen in einem offe nen Kolben bei 170 C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Öl in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit 2n- -NaOH und 2n-HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und konzentriert, so dass sich 1,8 g eines gelben Öls ergeben, aus denen beim Verrei ben mit Petroläther, starken Kühlen und Filtrieren un ter Absaugen 1,0 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 116 bis 118 C erhalten werden.
Nach Umkristallisieren aus Cy- clohexan werden weisse Kristalle vom Fp. 120 bis 122 C erhalten.
Analyse.- C20H18NO3Cl
EMI0007.0016
Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,53 <SEP> H <SEP> 5,10 <SEP> N <SEP> 3,95
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,37 <SEP> H <SEP> 5,14 <SEP> N <SEP> 3,96 Dieses Produkt kann wie in Beispiel la) durch Um.- Setzung mit Chlorsulfonsäure und anschliessender Zuga be von Ammoniak in ein Sulfonamidoderivat überführt werden.
<I>Beispiel 19</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-5-nitro- benzol 15,2 g 2-Amino-4-nitrotoluol und 16,0 g α-Methyl-α- -äthyl-succinsäure werden zusammen in einem Kolben bei 170 C erhitzt und bei dieser Temperatur während 20 Minuten gehalten, dann in Essigsäureäthylester aufge nommen und zeit HCl und NaHCO3 extrahiert, mit Was ser gewaschen und konzentriert. 21,5 g eines gelben Pro dukts (Fp. 105 bis 115 C) werden erhalten. Nach Um kristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther über Aktivkohle werden 18;5 g hellgelbe Kristalle (Fp. 141 bis. 143 C) erhalten.
Analyse: C14H16N2O4
EMI0007.0027
Berechnet: <SEP> C <SEP> 60;92 <SEP> H <SEP> 5,84 <SEP> N <SEP> 10,15
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 60,50 <SEP> H <SEP> 5,67 <SEP> N <SEP> 9,99 <I>Beispiel 20</I> a) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-5- -aminobenzol 27,6 g der Nitroverbindung gemäss Beispiel 23, 250 ml Essigsäureäthylester und 3 Spatelspitzen PtO2 werden hy driert.
Hydrierung: Theorie 7,5<B>1</B>112; Praxis 7,9 1; Zeit .4 Stun den.
Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand. wird konzentriert. 28,3 g eines braunen Öls werden er halten, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthyl- ester/Petroläther über Aktivkohle 17,4 g weisse Kristalle vom Fp. 95 bis 97 C ergeben.
Analyse: C14H18N2O2
EMI0007.0034
Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,35 <SEP> H <SEP> 7,38 <SEP> N <SEP> 11,39
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,28 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 11,38 b) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-5-di- acetyl-amidobenzol Zu den vereinigten Essigsäureäthylester/Petroläther- lösungen aus vorstehendem a) wird Cyclohexan gegeben und die Niederschläge werden unter Absaugen filtriert. 1,7 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 78 bis 87 C werden, er halten, die nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther 1,5 g weisse Kristalle vom Fp. 103 bis 105 C ergeben.
Analyse: C18H22N2O4
EMI0007.0041
Berechnet: <SEP> C <SEP> <B><I>65,51</I></B> <SEP> H <SEP> 6,72 <SEP> N <SEP> 8,49
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 65,51 <SEP> H <SEP> 6,90 <SEP> N <SEP> 8,43 c) 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-5- -acetamidobenzol 2,5 g der Aminoverbindung gemäss vorstehendem a) und 1,6 g Pyridin (2 Mol) werden während 2 Stunden in 30 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluss erhitzt.
Die klare Lösung wird im Vakuum konzentriert, der Rück stand in, Essigsäureäthylester aufgenommen, mit HCl und Wasser gewaschen und der Essigsäureäthylester wird ge- trocknet und konzentriert. 4,0 g eines gelben Öls werden erhalten, das in Essigsäureäthylester aufgenommen wird und mit Petroläther ausgefällt wird, wobei sich 0,2 g eines braunen Produkts (Fp. 185 bis 191 ) ergeben, das aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert wird. 0,2 g weisse Kristalle, Fp. 185 bis 197 C werden erhal ten.
Analyse: C16H20N2O3
EMI0007.0048
Berechnet: <SEP> C <SEP> 66,72 <SEP> H <SEP> 7,00 <SEP> N <SEP> 9,73
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 66,68 <SEP> H <SEP> 6;99 <SEP> N <SEP> 9,75 <I>Beispiel 21</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-3-sulfonamido-4- carboxybenzol .
6,5 g der Verbindung gemäss Beispiel 27, 4-(α-Methyl- -α-äthyl)-succinimido-6-sulfonamidobenzoesäure, u. 40 ml Essigsäureanhydrid werden während 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wird ab destilliert; der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, Petroläther wird zugegeben und der Rück stand, der ausfällt wird unter Absaugen filtriert. 6-(α-Me- thyl-α-äthyl)-succinimido-saccharin wird in Form von 5,5 g weissen Kristallen vom Fp. 185 bis 188 C erhalten.
<I>Beispiel 22</I> 1-N-(α-Äthyl-α-methyl-succinimido)-2-methyl-5-sulfon- amidobenzol 12,3 a α-Methyl-α-äthyl-succinimido-2-methyl-5-ami- nobenzol werden in 200 ml 2n HCl bei 0 C aufgelöst und eine Lösung von 3;5 g NaNO2 in 40 ml Wasser wird lang sam tropfenweise zugegeben. 80 ml Eisessig, der mit SO2 gesättigt ist und eine Lösung von 6,7 g CuCl2 in 40 ml Wasser werden gemischt und die vorstehende Diazo- niumlösung wird tropfenweise bei 20 C unter Rühren und gleichmässigem Durchleiten von SO2 zugegeben. Stickstoff entwickelt sich.
Das ausgefallene braune Produkt wird unter Absaugen filtriert, in 100 ml Chloroform aufge löst und 100 ml Ammoniak (konzentriert) werden trop fenweise bei 20 C zugefügt. Die Mischung wird wäh- rend 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird in Essigsäure- äthylester und Wasser aufgenommen und die Essig- säureä.thylesterschicht wird abgetrennt, getrocknet und destilliert um 0,6 g eines braunen Produkts vom Fp. 165 bis 178 C zu ergeben. Umkristallisieren aus E9sigsäure- äthylester/Petroläther ergibt weisse Kristalle vom Fp. 186 bis 188 C Mischschmelzpunkt mit denn. Produkt des Beispiels 8b): 186 bis 188 C.