Verfahren zur Herstellung von höheren Alkylestern von Aminosäuren und ihren Isocyanaten
Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Methode zur Herstellung gewisser Ester der a-Aminosäuren bzw.
ihrer Säure-Additionssalze und ihrer daraus hergestellten Isocyanate. Die erhaltenen Ester können durch die folgende allgemeine Formel I charakterisiert werden:
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Diese Erfindung führt auch zu den HCl-Additionssalzen und den daraus hergestellten Isocyanaten. In besagter Formel I stellt X ein Glied der folgenden Gruppe dar:
(a) Wasserstoff, (b) Kohlenwasserstoff-Radikale, die Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-Radikale sein können und die im Maximum 22, vorzugsweise 1-10, C Atome haben können, (c) -C11H2-NH2-Radikal, (d) -C,Hr,-COO-CH,R-Radikal,
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wobei n 1-10, m = 1-10 bedeutet und R1 ein geradkettiges oder ein verzweigtes Alkyl-Radikal mit mindestens 5, im allgemeinen aber 5-12 C-Atomen darstellt; CnH2n- und -CmH2rll- sind vorzugsweise Alkylen- oder Alkylidengruppen.
Die niederen Alkylester der besagten Aminosäuren sind leicht herzustellen. Die klassische und konventionelle Methode für die Veresterung der Aminosäuren besteht darin, dass die Hydrochloride mit einem Alkanol von 1-4 C-Atomen in Gegenwart von HC1 zur Reaktion gebracht werden. Die freien Ester werden erhalten durch Neutralisierung der Hydrochlorid-Mischung.
Dennoch können die Hydrochloride der höheren Alkylester von Aminosäuren nicht direkt in annehmbarer Ausbeute hergestellt werden durch Reagieren lassen eines CG 02-Alkanols mit dem Hydrochlorid der besagten Aminosäure, bei Gegenwart von HC1 als Katalysator.
M. Benner und W. Hueber (Helvetica Chimica Acta 36. 1109 (1953) beschreiben eine Methode zur Herstellung des Hexylesters von gewissen a-Aminosäuren, speziell des Leucins und Methionins. Nach den Angaben der Autoren wurden die Methylester der besagten Aminosäuren auf konventionelle Weise unter Verwendung von HC1 als Katalysator hergestellt. Die Autoren geben an, dass durch diese Reaktion die HCl-Salze der Methylester der besagten Aminosäuren erhalten wurden. Die Hydrochloride der Methylester wurden hernach neutralisiert, um die freien Methylester zu erhalten. Die besagten freien Methylester wurden dann einer Umesterung unterzogen, indem man n-Hexanol, in Gegenwart eines basischen Katalyten, wie Natriummethylat, einwirken liess.
Die Benützung eines solchen Katalyten hat eine Reihe von Nachteilen: (1) Weil die Veresterung zwischen dem Methylalkohol und der a-Aminosäure in Gegenwart eines sauren Agens, nach konventioneller Art ist es die HC1, vor sich geht und das Reaktionsprodukt eine Halogenwasserstoffverbindung ist, muss die HC1 erst neutralisiert werden, um den freien Ester zu liefern.
(2) Die Gegenwart eines basischen Katalyten bei der Umesterung bewirkt eine Racemisierung. (3) Die Gegenwart eines basischen Katalyten bei der Umesterung kann eine Cyclisierung verursachen mit den Glutaminsäure-, Asparaginsäure-, Lysin- und Ornithin-estern.
(4) Wenn der besagte Hexylester mit Phosgen gemäss einer andern Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, zwecks Herstellung der entsprechenden Isocyanaten zur Reaktion gebracht werden soll, ist es vorteilhaft, wenn die Ester-Komponente in der Form des HCl-Salzes vorliegt. Einige dieser Isocyanate sind in einem unserer US-Patente beschrieben worden.
Während unserer Versuche haben wir gefunden, dass die Hydrochloride der höheren (C0 - 22)-Alkylester der besagten Aminosäuren gut hergestellt werden können, und zwar in relativ guter Ausbeute durch Umesterung in Gegenwart von HC1 als Katalyt. Es reagieren (1) ein Alkanol R1-CH2-OH mit (2) einem Hydrochlorid eines niederen (C1 - 4)-Alkylesters einer Amino- säure, welche besagte Aminosäure die folgende allgemeine Formel A hat:
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worin Y ein Glied der folgenden Gruppe ist (a), (b) und (c) wie früher angegeben, (f) ¯CnH2n-COOH,
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darstellen und n und m die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben.
Da (2) in der Form als Racemat vorliegen kann, ist es immerhin vorzuziehen, dass (2) in der rechts oder dann in der links drehenden Form vorliegt. Beispiele für die Säuren der obigen Formel sind Lysin, Ornithin, Alanin, Glycin, Phenylglycin, Valin, Norvalin, Phenylalanin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, a Amino-n-buttersäure, 2,5 - Diamino - adipinsäure, 2,6 Diamino-pimelinsäure, 2,7-Diamino-suberinsäure, 2,9 Diamino-sebacinsäure. Diese Säuren können in der rechts oder links drehenden Form oder als Racemate oder deren Mischungen vorliegen.
Weil HCl als Katalyt verwendet wird, können die Hydrochloride der niedrigen Alkylester direkt mit dem Alkanol von mindestens 6 C-Atomen umgesetzt werden, ohne Gefahr der Racemisierung und/oder Cyclisierung, zudem sind die Reaktionsprodukte Hydrochloride, die direkt mit Phosgen zur Bildung der Isocyanate umgesetzt werden können. Ein zusätzlicher und bedeutender Vorteil des neuen Verfahrens ist der Umstand, dass das Verfahren kontinuierlich gestaltet werden kann.
Wir haben auch gefunden, dass die Hydrochloridsalze der Alkylester der besagten Aminosäuren in den besagten Alkanolen bei mässigen Temperaturen, im Bereich von 70-1500 C löslich sind, auch wenn die C Zahl im Alkanol mehr als 6 beträgt und grösser ist als die Zahl der C-Atome im Alkylradikal des Esterteiles der besagten Salze. Der Grad der Löslichkeit der Hydrochloride der besagten Ester in dem Alkanol ist variabel und hängt im allgemeinen ab (1) von der Zahl der C-Atome des Alkanols, das als Umesterungskomponente verwendet wurde und (2) von der Zahl der C-Atome im Esterteil der besagten Salze; je kleiner das Verhältnis von (1) zu (2) im allgemeinen ist, um so grösser ist die Löslichkeit.
In Übereinstimmung mit vorliegender Erfindung können die Hydrochloride der niederen Alkylester in Gegenwart von HC1 mit einem der besagten Alkanole verestert werden, auch wenn das Alkylradikal des Esterteils mindestens 6 und die Zahl der C-Atome im Alkanol grösser ist als die Zahl der C-Atome des besagten Alkylradikals. Wegen der grösseren Löslichkeit der Hydrochloride der besagten höheren Alkylester in den alkoholischen Reaktions mitteln, die eine grössere C-Atom-Zahl haben als solche im Alkylradikal des Esterteiles des Salzes sind, ist es manchmal vorzuziehen, die erfindungsgemässen Verbindungen, wo R Cz2 s2 sein soll, in einem zweistufigen Verfahren herzustellen.
Das Octylderivat wird zuerst durch Umesterung der Hydrochloride der C1 Ester hergestellt, worauf hernach die Reaktion mit einem C1 - -Alkanol erfolgen kann.
Wir haben weiter gefunden, dass gute Ausbeuten der Hydrochloride der Formel T bei verschiedenen Reaktionsbedingungen erhalten werden. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer untereinander und das Verhältnis des Katalyten zu den Reaktionsteilnehmern, die Temperatur und die Zeit, bei denen die Reaktion ablaufen soll, können in weiten Grenzen variiert werden.
Die angewendete Temperatur ist im allgemeinen etwa 80-1500 C. Das Molverhältnis des C; - -Alkanols zum Hydrochlorid des umzuesternden Esters ist mindestens etwa 4 zu 1. Das Verfahren arbeitet wirtschaftlich bei einem Verhältnis von 10-1 bis 20-1. Das Molverhältnis der trockenen HC1 zum Alkanol kann von 1-25 bis 2-1 oder mehr geändert werden, ist aber vorteilhafterweise etwa 1-10. Ein sehr vorteilhaftes Verhältnis ist folgendes: mindestens etwa 2 Mol HCl der Aminosäurekomponente, um eine zu lange Reaktionszeit zu vermeiden, und bis 4 Mol HC1 pro Mol der Aminosäure-komponente, um nicht zu viel HC1 zu verwenden, um dadurch der Alkanolzersetzung nicht Vorschub zu leisten. Die Reaktionstemperatur beträgt 1000 C bis 120 C.
Bei diesen Verhältnissen beträgt die Reaktionszeit mindestens etwa 20 Minuten, ist so nicht grösser als die Zeit, die notwendig ist, um die Reaktion vollständig werden zu lassen, was dann der Fall ist, wenn eine klare Lösung vorliegt. In einigen Fällen ist dieses Maximum nicht grösser als 30 Minuten. Gegen Ende der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zweckmässig rasch auf nicht oberhalb 700 C liegende Temperatur abgekühlt. Darauf wird eingedampft, worauf sich das Hydrochlorid des höheren Esters abgetrennt wird, z.B. durch Filtration. Oder das Hydrochlorid des höheren Esters kann durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausgeschieden werden. worauf wieder die Abtrennung erfolgen kann.
Zusammenfassend ist das erfindungsgemässe, gegebenenfalls kontinuierlich durchführbare Verfahren zur Herstellung von C - .22-Alkylester der genannten a Aminosäureu dadurch gekennzeichnet, dass ein anfänglich praktisch wasserfreies Gemisch des Alkylesters mit einem Alkanol der Formel Rl-CHFOH, worin R1 ein Alkylrest mit 5-21 Kohlenstoffatomen ist und Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 100-1200 C umgesetzt wird, wobei das Molverhältnis des Alkylesterhydrochlorids zum Alkanol 1:2 bis 1:30 und das Molverhältnis von Chlorwasserstoff zum Alkylesterhydrochlorid 2:1 bis 6:1 beträgt.
Die so erhaltenen höheren Alkylester der Aminosäuren können hierauf durch Phosgenierung in entsprechende Diisoycanate übergeführt werden.
Beispiel 1 L-Lysin-n-octylester-dEhydz ochloride und dessen Diisocyanat
In ein Reaktionsgefäss aus Glas wurden 200 cm3 n-Octanol und 25 g L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid, mit dem Schmelzpunkt 145 C, gegeben. Die Mischung wurde gerührt, wobei das besagte Dihydrochlorid aufgeschwemmt wurde. Diese Suspension wurde auf eine Temperatur zwischen 110 und 1150 C gebracht. Bei dieser Temperatur wurde trockene HC1 durchgeleitet, wobei sich das Hydrochlorid auflöste und so eine klare Lösung gebildet wurde. Mit dem Durchleiten von trockener HC1 wurde während 35 Minuten fortgefahren und die klare Lösung dabei auf der besagten Temperatur gehalten, um so eine vollständige Umesterung zu gewährleisten und wobei auch das entstandene Atha- nol entfernt wurde.
Das Erhitzen wurde dann unterbrochen, ein schwaches Vakuum angelegt und die Temperatur langsam gesenkt, stets unter Durchleiten von HC1, wobei dann die Mischung etwas trübe wurde.
Nach etwa 10-15 Minuten sind etwa 25 cm3 Wasser Octanol-Gemisch entfernt, und die Temperatur der Masse betrug 850 C. Die HCl-Einleitung wurde unterbrochen und während etwa 10 Minuten durch einen Stickstoffstrom ersetzt. Nach dieser Zeit war die Temperatur weiter auf 450 C gesunken, so dass 300 cm3 trockener Äther zugegeben werden konnten, worauf die Ausfällung des L-Lysin-n-octylester-dihydrochlorides in klebriger weicher Form eintrat. Die Mischung wurde dann mit Eis auf etwa 15-200 C gekühlt und während 5 Minuten stehengelassen; erst hierauf erfolgte Trennung der Mischung. Der Äther und der Überschuss an Octanol wurden von besagter Mischung dekantiert.
Der Rückstand wurde zweimal in je 300 cm3 Äther aufgewirbelt, um alles Octanol zu beseitigen.
Es wurden dann 250 cm3 Toluol zugesetzt und nun Phosgen durch die Mischung durchgeleitet bei einer Temperatur von 65-800 C, bis sich kein HC1 mehr bildete. Diese Operation nahm etwa 5 Stunden in Anspruch. Danach wurde mit Erhitzen und Phosgen Durchleiten aufgehört und mit Stickstoff gespült, um das restliche Phosgen zu vertreiben. Das Toluol wurde vom Festkörper abgetrennt. Die besagten festen Stoffe enthielten 2,1 g L-Lysin-dihydrochlorid. Eine Vakuumfraktionierung des Rückstandes nach dem Entfernen des Toluols ergab die folgenden Fraktionen: Fraktion 1: K. P. 500 C/0,100 mm
2,2 g n 2D5= 1,4296 Dies ist
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Fraktion 2: K.
P. 50-1200 C/0,150 mm
1,5 g n = 1,4426 enthält
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L-Lysin-äthylester-diisocyanat und L-Lysin-n octylester-diisocyanat Fraktion 3: K. P. 130-1470 C/0,090-0,150 mm
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22,34 g n D = 1,4565, wasserhell.
Dies ist reines L-Lysin-n-octylester-dÜsocyanat, gemäss Brechungsindex und Siedepunkt.
Nicht destillierter Rückstand = 2,8 g.
Die Ausbeute an Diisocyanat betrug 80 % der Theorie, bezogen auf das L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid.
Auf andere Weise hergestellt, betrug die Ausbeute 71,2%.
Beispiel 2 L-Lysin-decylester-dihydrnchlorid und dessen Diisocyanat
25 g L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid, mit dem Schmelzpunkt 1450 C, wurden in 200 cm3 Enjay Decyl-alkohol > ( Enjay Decyl-alkohol > war eine Mischung von primären Alkoholen mit 10 C-Atomen; diese Mischung wurde gewählt, weil sie billiger war als n-Decylalkohol) suspendiert. Die Suspension wurde auf die Temperatur von 110-1150 C erwärmt und auf dieser Temperatur gehalten, während trockenes HCI durchgeleitet wurde. Die Lösung wurde etwa nach 1 Stunde klar. Hierauf wurde schwach evakuiert, wobei mit HCl-Einleiten fortgefahren und 40 cm3 Alkohol Wasser-Mischung entfernt wurde.
Die Mischung liess man auf 250 C abkühlen, und der HCl-Strom wurde unterbunden. Daraufhin wurden 250 cm3 trockener Ather zugefügt, wodurch gummiartiges L-Lysin-decylester-dihydrochlorgid ausgefällt wurde. Es folgte eine Waschung mit Äther, wie im ersten Beispiel beschrieben.
Zu der gummiartigen Masse wurden 250 cm3 Toluol gegeben, worauf die Mischung bei 65-700 C während 5t/2 Stunden phosgeniert wurde, bis kein HC1 mehr entstand. Es zeigten sich darauf nur kleine Mengen eines festen Bestandteiles. Die Mischung wurde hierauf wie folgt fraktioniert: Fraktion 1: K. P. 1020 C/4,5 mm
1,4 g n 2D = 1,4409 I. R.: meistenteils
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und kleine Mengen von NCO.
Gefunden: Cl- 12,95 %.
Fraktion 2: K. P. 95-1050 C/0,60 mm
2,7 g n 2D = 1,4529
I. R.: meistenteils L-Lysin-äthylester-diisocyanat.
Gefunden: Cl- 1,07 %.
Fraktion 3: K. P. 120-1350 C/0,080 mm
2,6 g n 2D5 = 1,4565
I. R.: ähnlich wie Fraktion 4, jedoch mit kleiner
Menge L-Lysin-äthylester-diisocyanat als Verunrei nigung.
Fraktion 4: K. P. 135-1450 C/0,080 mm
2,9 g n 2D5 = 1,4591, wasserhell
Gefunden:
C = 63,78 H = 8,46 N = 8,97 Cl = 0,25
Berechnet für C18H30N204
C = 63,88 H = 8,97 N = 8,28 Fraktion 5: K. P. 144-1500 C/0,075 mm 25
19,75 g n D = 1,4593, wasserhell
Gefunden:
C = 64,17 H = 8,95 N = 8,64 Cl = Spuren
Berechnet für C18H30N204:
C = 63,88 H = 8,94 N = 8,28.
Die Fraktionen 4 und 5 ergeben zusammen eine Ausbeute von 66,4 % des Isocyanates, bezogen auf L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid.
Beispiel 3 L-Lysin-octylester-dihydrnchlorid
14 kg L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 1450 C, wurden in 11,8 Liter n Octanol in einem gläsernen Behälter suspendiert und
11,3 kg trockener HCl eingeführt mit einer solchen Ge schwindigkeit, dass das HCl sofort absorbiert wurde.
Das Gefäss wurde erwärmt und während 20-25 Minuten bei 105 C gehalten, wobei gerührt wurde; hierauf folgte Abkühlung auf 700 C. Das Eindampfen wurde im Vakuum vorgenommen, um das überschüssige Octanol zu entfernen, hierauf folgte die Filtration, um Spuren von L-Lysin-dihydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde in 19 Liter Aceton von 0-5 C gegeben.
Es schied sich ein Festkörper aus, der sogleich abfiltriert wurde. Nach Waschen mit 2 X 3,8 Liter Aceton wurde im Vakuum bei 250 C getrocknet. 17,6 kg des n-Octyl-esters des L-Lysin-dihydrochlorids, mit einer Reinheit von 80-85 % wurden erhalten. Eine kleine Menge Äthylester-dihydrochlorid (unter 5 %) und etwas Octanol war normalerweise im Produkt enthalten.
Beispiel 4 L-Lysin-stearylester-dihydrochlorid
In eine Suspension von 15 Teilen L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1450 C in 150 Teilen Octadecanol wurde bei 1250 C HCl eingeleitet. Das erwartete Stearylester-dihydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 100-2350C wurde neben dem L-Lysin-dihydrochlorid erhalten, welche zusammen eine Ausbeute von 100% ausmachten.
Die Analysen für C24H32N2O2Cl2 waren ziemlich gut.
Berechnet:
61,1% C 11,1% H 5,9% N 15,0% C1 Gefunden: 60-2/o C 10,8% H 5,1% N 15,1% Cl
Beispiel 5 L-Lysin-decylester-dihydrochlorid
Das Vorgehen des Beispiels 4 wurde befolgt; es wurden jedoch 25,0 g L-Lysin-äthylester-dihydrochlorid und 200 ml der gemischten Decylalkohole (die primären, verzweigten Glieder aus dem Oxo-Prozess) verwendet. Das halbweiche rohe L-Lysin-decylester-dihydrochlorid-Produkt wurde in Toluol dispergiert und phosgeniert. Eine 66%ige Ausbeute des Diisocyanates wurde erhalten, womit gezeigt ist, dass die Ausbeute der Umesterung in der Grössenordnung von 70-80% war.
Beispiele 6-9
Die Dihydrochloride des 2,5-Diamino-di-n-octyladipates, des 2,6-Diamino-di-n-hexyl-pimelates, des 2,7 Diamino-di-n-hexyl-suberates und des 2,9-Diamino-din-hexyl-sebazates wurden hergestellt durch Umesterung, in Gegenwart von HC1, der entsprechenden Di-hydrochlorid-di-niedrigen-alkylester. Solche Umesterungen wurden ausgeführt durch Dispergierung von 0,1 Mol der entsprechenden Di-niederalkyl-ester-dihydrochloride in ungefähr 10-20fachem Überschuss der Alkohole n Octanol oder n-Hexanol. Es wurden dazu 0,2-0,3 Mol trockener HC1 zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei einer Temperatur von 100-1200 C während 20-60 Minuten gehalten, worauf die Umesterung beendet war.
Die resultierenden Di-ocxyl- und Di-hexylester der besagten Dihydrochloride wurden durch Konzentrierung und Fällung mit Aceton und Diäthyläther aufgearbeitet.
Die vollständige Reinigung der Reaktionsprodukte war nicht nötig, denn es wurde gefunden, dass für die Reaktion mit Phosgen, um die Diisocyanate zu erhalten, es genügte, ein Produkt nach bloss einer Fällung zu verwenden.
Die 2, 6-Diamino-niederalkyl-diester-hydrochloride, die als Reaktionsteilnehmer verwendet wurden, wurden in der folgenden Art hergestellt:
Die 2,6 - Diamino - heptan - dioic - säure (hergestellt durch Fermentation einer Nährlösung mit einer Mutante des E. Coli, beschrieben im US-Patent Nummer 2 955 986) wird umgesetzt zum Dimethyl-2,6-diaminopimelat-hydrochlorid durch Erwärmen mit einem Über- schuss von methanolischer HC1. Das Produkt wird erhalten durch Ausfällung mit einer 1 0fachen Menge Diäthyläther.
Das 2,9-Diamino-di-niederalkylester-sebazat wurde auf folgende Art hergestellt:
Sebazinsäure wurde in die 2,9-Dibrom-sebazinsäure umgesetzt (siehe Chemical Abstracts 50, 11990 [1956]).
Diese Säure wurde dann in die 2,9-Diamino-sebazinsäure umgesetzt (Monatshefte, 86, 233-50 [1955]). Die 2,9-Diamino-sebazinsäure wurde nachher mit methanolischer HC1 verestert. Diese Reaktion wurde folgendermassen durchgeführt: 250 g der besagten 2,9-Diaminosebazinsäure wurden in 2500 cm3 absoluten Methanols eingerührt. Durch die Masse wurde trockenes HCl durchgeleitet, wodurch die Temperatur anstieg und eine Lösung entstand. Die HCl-Zugabe wurde während einer kleinen Weile fortgesetzt, worauf unter Umrühren die Reaktionsmasse langsam gekühlt wurde. Mit dem Rühren wurde fortgefahren, ungefähr während 15 Minuten, worauf man das gebildete 2, 9-Diamino-dimethyl- sebazat-hydrochlorid durch Zugabe von 1,5 Liter Di äthyläther, während 15 Minuten, fällen konnte.
Nach einer Stunde Umrührens wurde das Reaktionsprodukt durch Filtration isoliert; es wurde gewaschen mit drei Teilen Äther, die in zwei Teilen Methanol enthielten, und schliesslich mit Diäthyläther. Die Substanz, das 2,9-Diamino-dimethyl-sebazat-hydrochlond wurde im Vakuum, bei 650 C, zu konstantem Gewicht, getrocknet.
Die 2,7-Diamino-suberinsäure wurde in das entsprechende Dibromderivat umgesetzt, welches seinerseits in die entsprechenden Diaminoderivate umgesetzt wurde, durch Verwendung der vorhin für die Herstellung der Diamino-sebazinsäure angegebenen Methode.
Dieses Produkt wurde unter Verwendung der oben angeführten Methode in das 2,7-Diamino-diäthyl-suberat übergeführt, wobei am Platze des Methanols Äthanol benützt wurde.
Der bevorzugte Umesterungsprozess wird unten angegeben, so wie er für die Umesterung der Ethylester des Ornithins, Lysins und der Diamino-pimelinsäure, in die entsprechenden Ester von Cc bis C13 benutzt wurde.
Der Prozess ist auch anwendbar in einem Durchflussreaktor.
Man verteile 0,1 Mol des niederen Ester-dihydrochlorides in 1,0-2,0 Mol des höheren Alkohols und füge 0,2-0,3 Mol trockenes HC1 hinzu. Erwärme während 20-30 Minuten oder bis die Lösung klar geworden ist auf 100 + 200 C und kühle dann rasch auf 700 C ab. Konzentriere die Reaktionsmischung, filtriere, um das höhere Ester-dihydrochlorid zu gewinnen und trockne oder fälle das Ester-dihydrochlorid mit einem Nichtlösungsmittel, trenne ab und trockne.
Die kritischen Variablen sind die Reaktionszeit und die Temperatur. Bei einer Reaktionszeit von weniger als 20 Minuten ist die Reaktion unvollständig, bei mehr als 30 Minuten tritt übermässige Hydrolyse ein. Das gleiche gilt für Temperaturen unter 1000 C und über 1200 C. Die andere Variable, die HCl-Konzentration könnte möglicherweise so geregelt werden, dass ausserhalb des bevorzugten Zeit-Temperatur-Bereiches gearbeitet werden könnte, doch bewirkt eine Menge von weniger als 0,2 Mol HCl übermässig lange Reaktionszeiten, und eine Menge von mehr als 0,4 Mol ist geradezu verheerend und bewirkt Zersetzung des Alkohols.
Ein Vergleich, bezüglich der Reinigungskraft des L-Lysin-octadecylester-dihydrochlorids und des Dodecylbenzol-sulfonates wurde gemacht. Es wurden Reinigungs-Lösungen mit 0,3 % Gehalt in Wasser mit 135 ppm Härte gemacht. Standard-Schmutzgewebe wurde damit in einem Terg-O-Tometer bei 600 C gewaschen.
Die Resultate zeigten keine nennenswerte Unterschiede bezüglich des Entfernens des Schmutzes.
Bei den besagten Umesterungsreaktionen sind die Reaktionsteilnehmer und die HCl als Katalyt zu Beginn der Reaktion trocken. Die Reaktionsmasse wird auch während der Reaktion in diesem Zustand gehalten durch Entfernen des sich bildenden Wassers.
Das Dihydrochlorid der Diamino-adipinsäure, die hier als Reaktionsteilnehmer dient, wird hergestellt, indem man zuerst (1) se,a'-Diamino-adipinsäure in (2) Methanol suspendiert. Daraufhin wird (3) trockene HC1 durchgeleitet, bis das Molverhältnis von (1) zu (2) zu (3) 1: 20: 3 war. Nach Beendigung der exothermischen Reaktion wurde die Masse noch 4 Stunden auf 650 C gehalten, worauf das gebildete Dihydrochlorid in durch Äther fein verteilter Form gefällt wurde.
Eine andere spezifische Methode, die für die Herstellung der Hydrochloride der höheren Alkylester der Diamin-zweibasischen Säuren, wie die der Adipinsäure, der Pimelinsäure, der Suberinsäure und der Sebazinsäure, dienlich ist, ist die folgende: zu 0,1 Mol der Diamino-zweibasischen-Säure, in 300 ml absoluten Äthanols gelöst, werden 0,4-0,5 Mol trockenes HC1 gegeben. Wenn die Reaktion vollständig ist, wurde ein Überschuss von Diäthyläther zugegeben, um das Di äthylester-dihydrochlorid zu fällen. Dieses wurde getrocknet und 0,1 Mol davon in einem höheren Alkanol, wie das n-Octanol oder n-Hexanol, dispergiert und bei 85-1000 C umgeestert, unter Verwendung von HC1 als Katalyt. Die Produkte werden getrennt durch Ausfällung mit Äther mit nachfolgender Trocknung im Vakuum.
Alle Hydrochloride der niederen Alkylester der Aminosäuren, wie sie in Formel A definiert sind, können nach bekannter Art und Weise hergestellt werden, in Gegenwart von HC1, mit dem Hydrochlorid der Aminosäure und einem niederen Akanol als andern Reaktionsteilnehmer.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit Phosgen zur Reaktion gebracht werden, wobei die entsprechenden Diisocyanat-Verbindungen der besagten Ester erhalten werden. Dabei geht man zweckmässig so vor, dass sie bei solchen Bedingungen zur Reaktion gebracht werden, dass hohe Ausbeuten an Diisocyanaten erhalten werden, ohne wesentliche Mengen an nichtflüchtigen Nebenprodukten. Dies erreicht man durch zweckmässige Wahl der Reaktionstemperatur, so dass rasch mindestens 90 Ges.%' des Esters zum Dicarbamoyl-chlorid-Derivat phosgeniert wird und daher nur sehr wenig, wenn überhaupt welches, jedenfalls nicht mehr als 20 Ges.% des besagten Reaktionsproduktes in das entsprechende Diisocyanat umgesetzt wird noch bevor praktisch der gesamte Ester mit Phosgen reagiert hat.
Dass im ersten Reaktionsstadium durch Reaktion mit Phosgen das Dicarbamoylchlorid des Esters gebildet wird, wird bewiesen durch die festgestellte Entwicklung von HC1. Wenn die Temperatur tief genug ist, hört die Entwicklung der HCl praktisch auf, nachdem die erste Stufe der Umsetzung beendet wird.
Dann wird die Temperatur der Masse gesteigert, während Phosgen zutritt, womit die Entwicklung von HCl wiederum beginnt oder stark zunimmt und die Masse bei besagter höherer Temperatur gehalten wird, bis die HCl-Entwicklung schliesslich aufgehört hat, und so anzeigt, dass die Überführung des zuerst gebildeten Dicarbamoylchlorides in das Diisocyanat beendet ist.
Beispiel 10 L-Lysis-diisocyanat-oclyl-ester
Eine Dispersion von 25 g L-Lysin-äthylester-dl- hydrochlorid in 200 ml n-Octanol wird auf 100-1150 C erwärmt, während trockenes HCl eingeleitet wird; nach 35 Minuten war die Masse zu einer klaren Lösung geworden.
Daraufhin wurde Vakuum angelegt, um das Octanol wegzubringen, die Temperatur wurde dabei auf 450 C gesenkt. Es wurden nun bei dieser Temperatur 350 ml kaltem Äther extrahiert, wobei die grösste Menge des wurde dann auf 150 C abgekühlt, wobei sich das gebildete Reaktionsprodukt als fester Stoff ausschied. Das Reaktionsprodukt wurde unter mehreren Malen mit kaltem Äther extrahiert, wobei die grösste Menge des Octanols entfernt wurde und die Masse jetzt ein weichklebriges Aussehen hatte. Das Octyl-ester-dihydrochlorid wurde in 250 ml Toluol aufgenommen. Phosgen wurde durchgeleitet und die Temperatur im Verlaufe einer Stunde auf nicht über 800 C, vorzugsweise auf 750 C, gesteigert. Die Reaktion setzte bei ungefähr 450 C ein, was durch die Entwicklung von HC1 bewiesen ist.
Während mit dem Phosgen-Einleiten fortgefahren wurde, wurde die Masse auf einer solchen Temperatur gehalten, dass während 1 t/2 Stunden dauernd HCl gebildet wurde. Die Masse verdickte sich während dieser Zeit bedeutend, als Folge der Umsetzung des Esters in sein Dicarbamoyl-chlorid-Derivat.
Am Ende dieser Zeit hatte sich die HCl-Entwicklung deutlich verlangsamt, so die Beendigung der anfänglichen Reaktion anzeigend. Dann wurde, während dauernd Phosgen eingeleitet wurde, die Temperatur der Masse im Verlaufe von etwa 21/2 Stunden auf ungefähr 950 C gesteigert, wobei die HC1-Bildung wiederum stark einsetzte, um dann schliesslich ganz aufzuhören.
Dadurch wird angezeigt, dass die zweite Reaktion das heisst die Umsetzung des Dicarbamoyl-chlorid-Derivates stattgefunden hat und beendigt worden ist. Hierauf wurde die Masse mit Stickstoff belüftet, filtriert, um den Festkörper vom Filtrat zu trennen, welches auch aufgehoben wurde. Die Festbestandteile wogen 2,1 g; sie bestanden zur Hauptstche aus einem Lysin Dihydrochlorid-Nebenprodukt. Das Toluol wurde abgetrieben.
Die Masse wurde bei 0,1 mm fraktioniert; es ergaben sich zwei Vorlauffraktionen, Octylchlorcarbonat (Kp unter 500 C) und L-Lysin-diisocyanat äthylester (Kp etwa 1100 C) plus die erwünschte Fraktion, der L-Lysin-diisocyanat-octylester, 22,4 g Ausbeute (80 Ws der Theorie, bezogen auf das erhaltene Lysin-dihydrochlorid), mit einem Kp von 130-147 C bei 0,09-0,15 mm Druck und einer nD/250 C von 1,4565.
Beispiel 11 L-Lysin-diisocyaiiat-octadecyl-ester
In 250 ml trockenem Xylol wurden 15 g L-Lysin stearylester-dilwdrochloud des Beispiels 4 suspendiert.
Phosgen wurde eingeleitet, während die Temperatur langsam, während 1'/2 Stunden auf 55-600 C gesteigert wurde. Die Entwicklung von HCl, die die Bildung des Dicarbamoylchlorides anzeigte, wurde zuerst bei einer Temperatur von 480 C beobachtet. Diese Entwicklung ging weiter, aber am Ende der 11/2 Stunden hatte sie praktisch aufgehört, die vollständige Bildung des Dicarbamoyl-chlorides anzeigend. Während aber weiter Phosgen eingeleitet wurde, stieg die Temperatur der Masse langsam in lot/2 Stunden auf 72-750 C an und wurde während einer weiteren Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Während die Masse auf die besagte Temperatur erhöht wurde, setzte die HCl-Entwicklung wieder, und zwar in einer wesentlichen Menge, ein.
Diese Entwicklung ging weiter bis sie am Ende der besagten 21/2 Stunden dauernden Periode aufhörte, wodurch der vollständige Umsatz des Dicarbamoylchlorid-Derivates in das entsprechende Diisocyanat angezeigt wurde. Die Masse wurde dann mit Entfärbungskohle behandelt und das Xylol im Vakuum entfernt, wobei der gewünschte Stoff als kristalline Masse erhalten wurde. Diese Masse wurde hierauf durch Molekulardestillation gereinigt, die quantitative Aufarbeitung des L-Lysin-diisocyanat-octadecyl-esters war damit beendet. Das gereinigte Produkt hatte eine nD/250 C von 1,462 und einen Schmelzpunkt von 28-28,5 C.
Die Analyse einer Probe ergab für die Formel C2.6H46N2O4 folgende Analysenwerte:
Berechnet: 69,29 % C 10,29% H 6,22% N
Gefunden: 69,16% C 10,02% H 6,20% N
Beispiel 12 L-Lysin-Diisocyanat-decyl-ester
In eine Suspension von 25 g L-Lysin-äthylesterdihydrochlorid in 200 ml Decyl-alkohol (primäre Alkohole mit verzweigten Ketten, aus dem GXO-Prozess stammend), wurde bei 110-1150 C trockenes HCl eingeleitet, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, in weniger als 1 Stunde. Diese Masse wurde dann unter Vakuum gesetzt, und zwar so lange, bis ungefähr 40 ml des Lösungsmittels und Äthylalkohol abgetrieben war, worauf die Masse auf 250 C abgekühlt wurde.
Vier Portionen von je 250 ml Diäthyläther wurden unter starkem Rühren zugesetzt, wobei sich bei jeder Zugabe das ausgeschiedene langkettige Ester-dihydrochlorid absetzte und man den Äther entfernen konnte.
Das halbfeste Decyl4ysinat-salz wurde in 250 ml trokkenem Toluol dispergiert. Sodann wurde Phosgen eingeleitet und die Temperatur langsam während 11/2 Stunden auf 60-650 C gesteigert, welche Temperatur während einer weiteren Stunde hingehalten wurde. Als dann die Temperatur der Masse ungefähr 500 C erreicht hatte, begann die HCl-Entwicklung. Diese Entwicklung ging weiter, sie wurde sogar intensiver und hörte schliesslich ganz auf, noch vor Ablauf der besagten 21/o Stunden. Auf diese Weise wurde angezeigt, dass der Ester vollständig in das Dicarbamoyl-chlorid Derivat umgesetzt war. Während dieser Reaktion hatte die Masse an Viskosität zugenommen; sie war am Ende der 21/2 Stunden ausgesprochen viskos.
Dann, während weiter Phosgen eingeleitet wurde, wurde die Temperatur der Masse im Verlaufe von 11/2 Stunden auf etwa 850 C gebracht; sie wurde auch während einer weiteren Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Als die Temperatur langsam auf 700 C anstieg, wurde die Masse dünnflüssiger. Bei der weiteren Steigerung der Temperatur auf 850 C setzte die HCl-Entwicklung wieder deutlich ein; sie ging weiter und hörte schliesslich ganz auf, was dann die Umsetzung des Dicarbamoyl-chlorid-Derivates in das entsprechende Diisocyanat anzeigte. Hierauf wurde das Reaktionsgut mit Stickstoffgas während 1 Stunde belüftet. Es folgte dann die Hochvakuumdestillation des Produktes.
Die Fraktion bestand zur Hauptsache aus L-Lysin-diisocyanat-decyl-ester; sie wog 22,65 g, hatte einen Kp von 144-1500 C bei 0,075 mm und zeigte eine nD/250 C von 1,4503 bei 26,50 C.
Ungefähr 2,6 g L-Lysin-diisocyanat-äthyl-ester wurden als Nebenprodukt der vorangegangenen Reaktion mit den folgenden Daten erhalten: nD/250 C = 1,4565 bis 26,50 C.
Beispiel 13 L-Ornirhin-diisoc)nnat-octyl-ester
In eine Suspension von 75 g Ornithin-monohydrochlorid in 1000 ml n-Propanol wurde trockenes HCl eingeleitet, worauf sich die Temperatur auf 880 C erhöhte. Hierauf wurde die Temperatur der Masse auf 920 C gesteigert; sie wurde dann während 2i/2 Stunden auf dieser Höhe gehalten. Die Masse wurde dann filtriert, um das Unlösliche abtrennen zu können. Das Filtrat wurde bei 250 C mit einer kleinen Menge des vorher hergestellten L-Ornithin-propylester-dihydrochlorids geimpft; sie wurde dann während 72 Stunden der Kristallisation überlassen. Am Ende dieser Zeit hatte sich der grösste Teil des gebildeten L-Ornithinpropylester-dihydrochlorid-Reaktionsproduktes ausgeschieden. Die Masse wurde hierauf abfiltriert.
Das Filtrat wurde mit 2500 ml Äther behandelt, wonach sich das L-Ornithin-propylester-dichlorid nach 72 Stunden ausgeschieden hatte, welcher Stoff wiederum durch Filtration abgetrennt wurde. Dieses Präzipitat wurde mit dem oben erwähnten vereinigt, und beide wurden zuerst mit 500 ml Ather-Propanol 1:1 und dann mit 800 ml Äther gewaschen und bis zu konstantem Gewicht im Vakuumofen getrocknet. Es entstanden so 103,2 g (94% der Theorie) L-Ornithin-propylester-dihydrochlo- rid mit einem Schmelzpunkt von 138-1400 C.
Hierauf wurden 74,1 g des besagten L-Ornithinpropylester-dihydrochlorids in 741 ml n-Octanol suspendiert. Trockenes HC1 wurde eingeleitet, während man die Temperatur auf 1100 C brachte; es stellte sich sofort eine klare Lösung ein. Die Lösung wurde während 30 Minuten bei 118-1200 C gehalten, wobei etwas n-Propanol bei der Kolonnentemperatur von 1000 C abdestillierte und dauernd HCl eingeleitet wurde. Hierauf wurde Vakuum angelegt, um das n-Propanol zu entfernen; anschliessend wurde das Gemisch auf 900 C abgekühlt. Das Gemisch wurde dann in 2 Liter Aceton gegeben und sich selbst überlassen, zwecks langsamer Bildung der Kristalle. Nach 24 Stunden wurde vom festen Produkt dekantiert. Der Rückstand wurde dann mit 500 ml Aceton aufgenommen und wiederum dekantiert.
Der feste Stoff wurde nochmals mit Athyl- äther aufgenommen, worauf die Flüssigkeit dekantiert wurde. Das resultierende nasse Festprodukt wurde bei 45-500 C im Hochvakuum getrocknet. Es ergaben sich 89,2 g (89,5 % der Theorie) eines zur Hauptsache aus L-Ornithin-octylester-dihydrochlorid bestehenden Produktes.
82,9 g des festen Produktes wurden mit Xylol aufgenommen. In die Suspension wurde Phosgen eingeleitet und dann mit trockenem Stickstoff gespült, während die Temperatur im Verlaufe von 20 Minuten auf 600 C gebracht wurde, welche Temperatur dann noch während 1t/2 Stunden beibehalten wurde. Als die Temperatur der Masse 500 C erreicht hatte, wurde HC1- Entwicklung beobachtet. Die HCl-Entwicklung nahm dann noch an Intensität zu, um dann wieder am Ende der besagten 1 t/2stündigen Periode aufzuhören, wodurch wiederum die vollständige Überführung des Esters in das Dicarbamoyl-chlorid-Derivat angezeigt wurde.
Daraufhin wurde die Temperatur der Masse während 2 Stunden auf 75-800 C gesteigert, welche Temperatur während 11 Stunden beibehalten wurde. Während der besagten 2stündigen Periode nahm die HCl-Entwicklung zu und noch bevor 13 Stunden vorbei waren, hatte sie ganz aufgehört. Dies zeigte wiederum an, dass das Carbamoyl-chlorid-Derivat vollständig in das Diisocyanat überführt war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrieben. Daran schloss sich die Hochvakuumdestillation des L-Ornithin-cEiisocyanat-octyl- esters. Es ergab eine wasserhell und weisse Flüssigkeit, Kp 1030 C bis 0,2 mm, nD/250 C = 1,4541.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Umesterung eines Hydrochlorides eines Alkylesters der Formel
EMI7.1
worin R Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen und X Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-22 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -C,,H,,-NHn, -CnH211-COOR oder
EMI7.2
bedeutet, worin n und m ganze Zahlen von 1-10 sind, dadurch gekennzeichnet, dass ein anfänglich praktisch wasserfreies Gemisch des Alkylesters mit einem Alkanol der Formel R1-CH-OH, worin R1 ein Alkylrest mit 5-21 Kohlenstoffatomen ist und Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 100-1200C umgesetzt wird, wobei das Molverhältnis des Alkylesterhydrochlorids zum Alkanol 1: 2 bis 1: 30 und das Molverhältnis von Chlorwasserstoff zum Alkylesterhydrochlorid 2:1 bis 6:1 beträgt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch nach der Umsetzung bei der genannten Temperatur und nach klarwerden, rasch auf etwa 700 C abgekühlt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis des Alkylesterhydrochlorids zum Alkanol 1:20 bis 1:10 beträgt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R die Äthylgruppe ist.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass X NH2-(CH2)4- ist.
5. Verfahren nach Patentanspruch I zur Umesíe- rung einer Verbindung der Formel
EMI7.3
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Alkylesterhydrochlorid 0,2 bis 0,4 Mol Chlorwasserstoff eingesetzt werden.
7. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 4 und 6.
8. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 5 und 6.
9. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI7.4
durch Umesterung einer Verbindung der Formel
EMI7.5
10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R die Äthylgruppe ist.
11. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 9 zur Herstellung eines Dihydrochlorids eines Alkylesters von Lysin, insbesondere des Äthylesters von Lysin-dihydrochlorid, wobei die Estergruppe mindestens 6 C-Atome aufweist.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Alkylester-Hydrochloride zur Herstellung von entsprechenden Diisocyanaten, wobei eine hohe Ausbeute an dem Produkt und eine geringe Bildung an nichtflüchtigen Nebenprodukten erreicht wird, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydrochlorid eines Esters der Formel
EMI7.6
worin R1 einen Alkylrest mit 5-21 C-Atomen, x null oder 1 und n eine Zahl von 2-10 bedeutet, bei derart hoher Temperatur mit Phosgen umgesetzt wird, dass zunächst eine praktisch vollständige Umsetzung in das entsprechende Dicarbamoylderivat erfolgt, ohne dass eine wesentliche Umsetzung in das Diisocyanat eintritt und hierauf bei noch weiter erhöhter Temperatur die Bildung des entsprechenden Diisocyanats erfolgt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.