Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Aryloxyimidazoline und bezieht sich insbesondere auf neue, am Phenoxyrest substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazoline sowie auf deren physiologisch akzeptierbare Salze.
Die neuen Verbindungen haben die Formel
EMI1.1
worin Z einen der folgenden Reste bedeutet
EMI1.2
EMI1.3
In diesen Resten Z bedeuten: X Chlor oder Brom, X' Chlor, Brom oder Methyl, X1 und X jeweils Chlor oder Brom, A eine Acetamino- oder Aminogruppe, R Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe, R' Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe.
In bekannter Weise bezieht sich der Begriff physio logisch akzeptierbare Salze auf Salze der vorliegenden
2-Phenoxymethyl-2-imidazoline, die bei Dosierungen, wel che gute pharmakologische Wirksamkeit zeigen, praktisch nicht toxisch sind. Derartige physiologisch akzeptierbare
Salze sind beispielsweise nicht toxische Additionssalze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit or ganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Äpfel säure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, oder aber mit organischen Sulfonsäuren wie Methansulfon säure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die substituierten 2 -(Phenoxymethyl)-2-imidazoline sind kristallin Feststoffe oder Öle mit unterschiedlicher Löslichkeit in organischen
Lösungsmitteln wie i,2-Dichlorbenzol, 1,2-Dimethoxy methan, Methylenchlorid und Alkoholen, und sind nur wenig in Wasser löslich. Die physiologisch akzeptierba ren Salze der substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazo line, beispielsweise das 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl-2- -imidazolinhydrochlorid, 2-[(4- Amino-3,5-dichlorphenoxy)methyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid und 2-[(3,4-Di chlorphenoxy)methyl] -2-imidazolinhydrochlorid, sind in Wasser löslich und in organischen Lösungsmitteln wie Azeton. Benzol und Alkoholen wenig löslich.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel NrC-CH2-O-Z oder ein Alkyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetimid hydrochlond worin halogen für Chlor und/oder Brom steht, mit Äthylendiamin-monotosylat umsetzt und die Tosylgruppe anschliessend hydrolytisch abspaltet.
Die neuen Verbindungen wurden an Versuchstieren getestet, um ihr Verhalten und ihre Einwirkung auf das zentrale und periphere Nervensystem zu studieren. Verbindungen, welche den obigen Formeln I bis VI entsprechen, worin A die Aminogruppe ist, wenn Z einer der Formeln IV, V oder VI entspricht, wurden besonders als analgetika wirksam gefunden. Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls als Diuretica nützlich. Verbindungen der Formel V oder VI können insbesondere als Antidepressionsmittel verwendet werden. Für derartige Verwendungen ist die bevorzugte Form der Verbindungen, in denen Z der Formel V entspricht, ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, vorzugsweise das Hydrochlorid.
Andere Salze, insbesondere das Tosylat (p-Toluolsulfonat), können ebenfalls in der Herstellung und Reinigung der Verbindungen verwendet und schliesslich in das bevorzugte Hydrochlorid umgewandelt werden. Die Ver bindung in der R Wasserstoff und X und X' beide Chlor sind, wird insbesondere als Antidepressionsmittel und als Analgeticum vorgezogen. Die Verbindungen, in denen Z der Formel IV oder VI entspricht, wenn A die Acetamidogruppe ist, haben sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen. in denen A die Aminogruppe darstellt, als nützlich erwiesen. Bei solchen Verwendungsarten ist im allgemeinen die bevorzugte Form der substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazoline eines deren physiologisch akzeptierbaren Salze, und im allgemeinen wendet man die Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride an.
Andere Salze, insbesondere das Tosylat (p-Toluolsulfonat), können bei der Herstellung und Reinigung der Verbindungen verwendet und leicht in das bevorzugte Hydrochlorid umgewandelt werden.
Die Verbindungen, in denen Z der Formel III entspricht, werden durch Reaktion von Äthylendiaminmonotosylat mit einem Äthyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetamid-hydrochlorid hergestellt, worin sich Halogen auf Chlor oder Brom bezieht. Die Verbindungen, in denen Z den Formeln IV oder VI entspricht, wenn A die Aminogruppe darstellt, stellt man durch Hydrolyse einer Verbindung, in der A die Acetamidogruppe bedeutet, in saurem Medium her. In allen anderen Fällen stellt man die erfindungsgemässen Verbindungen durch Reaktion eines substituierten Phenoxyacetonitrils mit Äthylendiaminmonotosylat her unter Bildung eines am Benzolkern substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolintosylats, u.
man hydrolysiert dann das Tosylat in wässrigem Alkali unter Freisetzung des entsprechenden 2-(Phenoxymethyl)- -2-imidazolins in Form der freien Base. Die Umsetzung tritt unter Ammoniakentwicklung ein, wenn man das substituierte Phenoxyacetonitril und das Äthylendiaminmonotosylat in Berührung bringt und mischt, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind die Xylole, Alkylbenzole und Halogenbenzole, vorzugsweise das 1,2-Dichlorbenzol. Die Umsetzung wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre ausgeführt, wobei man ein Inertgas durch das Reaktionsgemisch leitet, wobei das entwickelte Ammoniak entfernt wird.
Die Reaktion läuft leicht bei Temperaturen zwi schen 1400 und 1800C ab, und man führt daher die Um setzung vorzugsweise unter Rückfluss bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches aus. In den meisten Fäl- len fällt das substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolin als Tosylat aus dem Reaktionsgemisch aus, und man kann das Salz nach üblichen Verfahren wie Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren abtrennen. Wenn sich kein Niederschlag bildet, kann man das Salz durch Eindampfen abtrennen. Die erhaltenen 2-(Phenoxymethyl)-2 -imidazolintosylate können nach üblichen Methoden, wie Umkristallisieren und Waschen, gereinigt werden. Die Tosylate können dann durch alkalische Hydrolyse in die freie Base umgewandelt werden.
Die freie Base, das substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolin, wird dann am besten durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, abgetrennt, worauf man das Lösungsmittel abdampft. Das Produkt kann man auf übliche Weise reinigen, beispielsweise durch Umkristallisieren, oder man kann es in ein physiologisch akzeptierbares Salz überführen.
Verbindungen, in denen der Rest Z obiger Formel III entspricht, stellt man auf die gleiche Weise her, ausser dass man ein Alkyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetamid-hydrochlorid an Stelle des substituierten Phenoxyacetonitrils anwendet und eine niedrigere Reaktionstemperatur einhält. Beispielsweise mischt man Äthyl-2,6-di- halogen-3-methylphenoxyacetamid-hydrochlorid, Äthylen- diaminmonotosylat u. ein inertes organisches Lösungsmittel u. erhitzt auf eine Temperatur von 75 bis 900C. Man erhält das Produkt als Tosylat und kann es abtrennen, reinigen und in die freie Base überführen, wie oben beschrieben wurde.
Verbindungen. in denen der Rest Z der Formel IV oder VI entspricht, worin der Rest A die Aminogruppe ist, stellt man durch Hydrolyse einer Verbindung her, in der der Rest Z der Formel IV oder VI entspricht und der Rest A die Acetaminogruppe ist, wobei man eine wässrige Säure im Überschuss anwendet. Die Hydrolyse ist in wenigen Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 1000C beendet. Vorzugsweise verwendet man Salzsäure als saures Hydrolysiermittel. Das Produkt fällt aus der sauren Reaktionsmischung als Hydrochlorid aus und kann nach üblichen Methoden, wie Filtrieren, Waschen und Umkristallisieren, abgetrennt und gereinigt werden. Das
Produkt kann man dann weiter reinigen oder es in die freie Base umwandeln.
Verbindungen, in denen der Rest Z der Formel V ent spricht und R1 die Methylgruppe ist, stellt man durch N-Methylierung mit Methylsulfat der neuen Verbindun-- gen her, in denen Rl Wasserstoff ist. Die Reaktion fin det statt, wenn man die Reaktionsteilnehmer mischt, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel.
Die genauen Mengenverhältnisse der anzuwendenden Re aktionsteilnehmer sind nicht kritisch, wobei stets ein Pro dukt anfällt, wenn man die Ausgangsstoffe in irgend einem Mengenverhältnis miteinander mischt. Da jedoch die Reaktion äquimolare Mengen der Ausgangsstoffe um setzt, führt man diese vorzugsweise in äquimolaren Men genverhältnissen aus. Die Umsetzung geht bei Tempera turen zwischen 25 und 750C vor sich. Bei Reaktionsbe ginn wird Wärme entwickelt, welche im allgemeinen aus reicht, um das Reaktionsgemisch auf Reaktionstempera tur zu bringen. Man hält das Reaktionsgemisch beispiels weise zwei bis drei Stunden im oben erwähnten Tempera turbereich. Gegen Ende der Umsetzung macht man das
Gemisch durch Zugabe von Natriumhydroxid stark ba sisch. Das Produkt wird dann mit einem chlorierten Koh lenwasserstoff extrahiert.
Das entstandene 1 -Methyl-2- -[(3,4-dihalogenphenoxy)methyl]-2-imidazolin kann man nach üblichen Methoden, wie Verdampfung des Lösungs mittels, gewinnen. Das Produkt lässt sich weiter reinigen, z.B. durch Umkristallisieren, oder man kann es in ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz überführen.
Die physiologisch akzeptierbaren Salze der substituierten 2-(Phenoxymethyl) -2-imidazoline können durch Auflösen in der gerade erforderlichen Menge eines Alkohols und Zugabe einer alkoholischen Lösung einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure oder Bernsteinsäure unter Ausfällung des entsprechenden Salzes hergestellt werden. Das Salz kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden oder wieder in die freie Base überführt werden.
Die freie Base kann man durch Hydrolyse des Salzes in wässrigem Alkali erhalten. Dazu mischt man das Salz mit einer etwa 4n-Natronlauge, wonach man die freie Base durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff abtrennen kann. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das freie substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolin, das man zum Beispiel durch Umkristallisieren reinigen kann.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen vermischt man ein entsprechend substituiertes Phenoxyacetonitril bzw. Phenoxyacetimidhydrochlorid, Äthylendiaminmonotosylat und ein inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichlorbenzol. Die genauen Mengenverhältnisse sind nicht kritisch; manche neuen Verbindungen bilden sich stets, wenn man die Ausgangsstoffe in irgendwelchen Mengen miteinander mischt. Da jedoch bei der Umsetzung die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengenverhältnissen verbraucht werden, wendet man vorzugsweise diese Mengenverhältnisse an. Danach leitet man Stickstoff durch das Gemisch und erhitzt dieses auf eine Temperatur im angegebenen Temperaturbereich, und zwar 1 bis 10 Stunden lang.
Zweckmässig leitet man das Abgas aus dem Reaktionsgefäss durch eine Falle, welche Salzsäure enthält, die das bei der Reaktion freigesetzte Ammoniak bindet. Schliesslich kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert. Der Filterkuchen, der im wesentlichen aus 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolintosylat besteht, kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden, oder er kann durch alkalische Hydrolyse in die freie Base umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel I
Man mischte 58,2 g (0,20 Mol) 2,6-Dibromphenoxyacetonitril mit 47 g (0,20 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 200 ml 1,2-Dichlorbenzol. Die Mischung wurde eine Stunde lang auf 1500C erhitzt, währenddem man Stickstoff hindurchleitete. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche aufgefangen, welche verdünnte Salzsäure enthielt, und durch die man die Abgase leitete.
Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, wobei man das 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl]-2 -imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 506,2 als Filterkuchen erhielt. Dieser Filterkuchen wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt. Die Anschlämmung wurde durch Zugabe von etwa 8 g NaOH in Wasser alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum (i.V.) eingedampft, wobei als Rückstand 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 334,0 anfiel. Diese Substanz wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zugabe einer 5n-isopropanolischen Salzsäure angesäuert, bis die Ausfällung vollständig war. Das Gemisch wurde filtriert, und als Filterkuchen fiel 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl]-2-imidazolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2310C an.
Auf die gleiche Art wurden die folgenden physiologisch akzeptierbaren Salze unter Ersatz der Salzsäure durch die entsprechende Säure hergestellt: 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydro- bromid, 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsulfat, 2-[(2,6-Dibromphenoxy) -methyl] -2-imidazolinsuccinat, 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolinmaleat und 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl-2-imidazolinmalat
Beispiel 2
80,8 g (0,40 Mol) 2,6-Dichlorphenoxyacetonitril wurden mit 94 g (0,4 Mol) Äthylendiamidmonotosylat und 200 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Durch die Mischung wurde Stickstoff geleitet, während sie zwei Stunden lang auf 140 bis 1450C erhitzt wurde. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches und Filtrieren fiel 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl] -2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 417,3 als Filterkuchen an. Der Filterkuchen aus -Dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolintosylat wurde in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von etwa 16 g Natriumhydroxid in wässriger Lösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt und i.V. eingedampft, wobei als Rückstand 2-[(2,6-Dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 245,1 als Rückstand anfiel. Dieser wurde in 100 ml Isopropanol gelöst und die alkoholische Lösung durch Zugabe von 5n-isopropanolischer Salzsäure angesäuert bis die Ausfällung vollständig war.
Das abfiltrierte 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl] - 2 - imidazolinhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 221 bis 2220C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Nach der gleichen Arbeitsweise, unter Verwendung der entsprechenden Säure, wurden die folgenden physiologisch akzeptierbaren Salze des 2-[(2,6-Dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolins hergestellt: 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydro- bromid, 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsulfat, 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsuccinat, 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinmaleat und 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinmalat.
Beispiel 3
17,8 g (0,06 Mol) Äthyl-2,6-dichlor-3-methylphenoxyacetimidhydrochlorid wurden mit 14,1 g (0,06 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Die Mischung wurde etwa vier Stunden lang auf 820C erhitzt, wobei man Stickstoff durchleitete.
Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Danach wurde das Reaktionsgemisch i.V. eingedampft, wobei man 2-[(2,6 -Dichlor - 3 - methylphenoxy) - methyl]-2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 431,3 als Rückstand erhielt. Das 2-[(2,6-Dichlor-3 -methylphenoxy)-methyU-2- -imidazolintosylat wurde in Wasser gelöst, welches mit Salzsäure auf einen pH von 4 angesäuert worden war.
Die Lösung wurde dann durch Zugabe von Natronlauge auf einen pH von etwa 13 gebracht. Danach wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt i.V. unter Bildung von 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenoxy)- -methyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 259,1 als Rückstand eingedampft. Dieses 2-[(2,6-Dichlor -3-methylphenoxy)-methyl]-2-imidazolin wurde in etwa
100 ml Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von etwa 6n-isopropanolischer Salzsäure angesäuert. bis die Ausfällung vollständig war. Nach Filtrieren erhielt man das Hydrochlorid als Filterrückstand mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 2300C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestä tigt.
Auf die gleiche Weise wurde 2-[(2,6-Dibrom-3-me thyaphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid mit einem N4olekulargewicht von 384,5 hergestellt.
Beispiel 4 5Aw5 g (0,3 Mol) 2-Chlor-6-methylphenoxyacetonitril wurden mit 70,5 g (0,3 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 130 bis 1450C erwärmt unter Durchleiten von Stickstoff. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren der Reak tionsmischung erhielt man 2- [(2-Chlor-6-methylphenoxy)- -methyl]-2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 396,8 als Filterkuchen.
Das 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy)-methyl]-2-imidazolintosylat wurde mit Wasser gemischt und die Mischung durch Zugabe von etwa 12 g NaOH in Wasser alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt und i.V. einbedampft, wobei man 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy)-me- thyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 224,6 als Rückstand erhielt. Das 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy) -methyl]-2-imidazolin wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zugabe von 5n-isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Ausfällung angesäuert.
Nach Abfiltrieren erhielt man das 2- [(2-Chlor-6-methylphenoxy)-methyl]-2-imidazolin- hydrochlorid als Filterrückstand mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219oC. Das Produkt besass ein gemessenes Chlorid äquivalent von 261 (berechnetes Chloridäquivalent: 261).
Beispiel 5
74 g (0,3 Mol) 2-Brom-6-chlorphenoxyacetonitnl wurden mit 70.5 g (0.3 Mol) Äthylendiaminmonotosylat u.
200 ml 12-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde 60 min lang auf 1 800C erhitzt, während man Stickstoff hindurchleitete. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtern der Reaktionsmischung erhielt man 2- [(2-Brom-6-chlorphenoxy) - methyl]-2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 461,8 als Filterkuchen.
Das 2-r(2-Brom-6-chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinto- sylat wurde mit Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt. Die Anschlämmung wurde durch Zugabe von etwa 12 g NaOH in Wasser alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt und i.V. unter Bildung von 2 -[(2 - Brom -6 - chlorphenoxy) - methyl]-2- imidazolin mit einem Molekulargewicht von 289,6 als Rückstand eingedampft. Dieses 2-[(2-Brom-6-chlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolin wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst und die alkoholische Lösung durch Zugabe von 5n-isopropanolischer Salzsäure bis zur Beendigung der Fällung angesäuert Das nach Filtration erhaltene 2-[(2-Brom-6-chlor phenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlond besass einen Schmelzpunkt von 214 bis 2150C.
Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Auf die gleiche Weise wurde 2-[(4-Acetamido-2,6-dibromphenoxy) - methyl] - 2 - imidazolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 2360C hergestellt durch Vermischen äquimolekularer Mengen an 4-Acetamido -2,6-dibromacetonitril und Äthylendiaminmonotosylat, Abtrennung des Tosylats, Herstellung der freien Base durch Behandlung mit Natronlauge und Überführung dieser in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure.
2-[(4-Acetamido-2,6-dichlorphenoxy)-methyl]-2-imid- azolinhydrochlorid wird auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 6
34,2 g (0,08 Mol) 2-[(4-Acetamido-2,6-dibromphen- oxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid wurden in 100 ml wässriger 5n-HCI gelöst. Die Lösung wurde etwa 21/2 Std. auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich eine Fällung bildete. Nach Abkühlen wurde filtriert. und der Filterkuchen wurde mit wässriger 5n-HCI gewaschen. Nach Trocknen des Filterrückstandes erhielt man 2-[(4-Amino -2,6- dibromphenoxy) - methyl] - 2-imidazolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2350C bis 2360C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Auf die gleiche Weise erhält man 2-[(4-Amino-2,6 -dichlorphenoxy)-methyl]-2 - imidazolinhydrochlorid mit einem Molekulargewicht von 296,5.
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin Z einer der Formeln II, III, IV, V und VI entspricht und worin der Rest A die Aminogruppe ist, wenn Z durch die Formel IV oder VI ausgedrückt wird, sind als Analgetica nützlich. Die zu untersuchende Verbindung wurde Mäusen in verschiedenen Dosierungen verabreicht. Den Mäusen wurde danach eine interperitoneale Injektion einer wässrigen, 0,1%igen Salzsäure bei einer Dosierung von 0,01 ml/g gemacht. Die Mäuse wurden dann in durchsichtige Kunststoffbehälter gebracht und beobachtet. Bei unbehandelten Mäusen wurde eine charakteristische Krümmung beobachtet. Danach wurde die Dosierung jedes substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolinhydro- chlorids bestimmt, welche das Krümmen von 50% der Mäuse verhinderte (ED 50).
Die ED-50-Werte der untersuchten Verbindungen und die Art der Verabreichung sind in folgender Tabelle angegeben.
TABELLE I Verbindung ED 50 Art der Ver in mg/kg abreichung 2-1(2,6-dibromphenoxy)-methyl]- 0.54 subcutane -2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]- 1.1 subcutane -2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[4-Amino-2,6-dibromphenoxy)- 3,0 subcutane -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[(2,6-Dichlor-3 -methylphenoxy) - 0,9 subcutane -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[(2-Brom- 6-chlorphenoxy) -me- 2,0 oral thyl]-2-imidazolinhydrochlorid
Bei ähnlichen Versuchen wurden bestimmte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen Mäusen bei Dosierungen von 1, 2, 5 oder 25 mg/kg verabreicht.
Für Vergleichszwecke wurden andere substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolinverbindungen anderen Gruppen von Mäusen mit einer Dosierung von 10 mg/kg verabreicht. Die Mäuse wurden dann, wie oben beschrieben, mit Salzsäure erregt. Die Dosierung jeder Verbindung u.
der Prozentanteil von Mäusen jeder Gruppe, bei denen keine Schmerzempfindung auftrat, sind in Tabelle II aufgeführt.
TABELLE II
Dosie- Prozentanteil schmerzun Verbindung rung, empfindlicher mg/kg Mäuse 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]- 1 100 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)methyl]- 2,5 100 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Brom-6-chlorphenoxy)-me- 25 100 thyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)- 25 100 -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,6.Dichlor-3-methylphenoxy)- 25 100 -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy)-me- 1 100 thyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,4-Dichlorphenoxy)-methylj- 10 0 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Bromphenoxy)-methylj-2- 10 0 -imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Chlorphenoxy)-methyl]-2- 10 0 -imidazolinhydrochlorid
Das als Ausgangsmaterial verwendete
Äthyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetimid-hydrochlorid kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise geht man so vor: 0,07 Mol 2,6-Dichlor-3-methylphenoxyacetonitril, 4,4 ml Äthanol und 250 ml Diäthyläther wurden gemischt. Im Verlaufe einer Stunde wurde das Gemisch bei 0 bis 50C mit HCI gesättigt. Die Mischung wurde eingedampft und filtriert und das Äthyl-2,6-dichlor-3-methylphenoxyacetimid-hydrochlorid abfiltriert. Die als Ausgangsprodukte verwendeten substituierten Phenoxyacetonitrile können nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Zum Beispiel wurden 101 g (0,4 Mol) 2,6 -Dibromphenol mit 55 g (0,4 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 ml Dimethylsulfoxid gemischt. Die Mischung wurde bei 700C gerührt, während man 32 g (0,42 Mol) Chloracetonitril tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten zugab.
Nach drei Stunden bei 750C wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert und das 2,6-Dichlorphenoxyacetonitril bei einem Destillationsdruck von 2 bis 3 torr zwischen 135 und 1380C aufgefangen. Das Produkt wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, und das erhaltene 2,6-Dichlorphenoxyacetonitril hatte einen Schmelzpunkt von 63 bis 63,50C.
Beispiel 7
17,5 g (0,083 Mol) 4-Acetamido-3-chlorphenoxyaceto- nitril werden mit 20 g (0,086 Mol) Äthylendiamin-p-to luolsulfonat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die
Mischung wird unter Durchleiten von Stickstoff etwa eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktions ammoniak wird in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Die Reaktionsmischung wird abge kühlt, und nach Dekantierung des Lösungsmittels erhält man 2 - [(4 - Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-2-imid- azolin-p-toluolsulfonat als Rückstand. Das 2-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl] -2-imidazolin-p-toluolsulfonat wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von etwa 20 ml Sn-Natronlauge alkalisch gemacht.
Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt, welcher 2-[(4-Acetamido-3 - -chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin als freie Base enthält, wird durch Einleiten von überschüssigem gasförmigen Chlorwasserstoff angesäuert, bis die Ausfällung voll ständig ist. Die Mischung wird filtriert, und man erhält das 2-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazo- linhydrochlorid als Rückstand auf dem Filter.
Das 2- [(4- Acetamido -3- chlorphenoxy)-methyl]-2 -imidazolinhydrochlorid wird in 100 ml wässriger Sn-HCI gelöst. Die Mischung wird dann auf einem Dampfbad etwa 2· Stunden lang erhitzt, wobei sich eine Fällung bildet. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, der Filterrückstand mit wässriger Sn-HCI gewaschen und getrocknet. Das gebildete 2-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-me- thyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid besass einen Schmelzpunkt von 2850C. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.
Auf ähnliche Art stellt man 2-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-dihydrobromid her.
Beispiel 8
22 g (0,1 Mol) 4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxyacetonitril werden mit 23,5 g (0,1 Mol) Äthylendiamintosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Die Mischung wird unter Durchleiten von Stickstoff etwa zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsammoniak wird in einer nachgeschalteten Waschflasche in verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3,5-dichlorphen- oxy)-methyl]-2-imidazolintosylat als Filterrückstand. Dieser wird mit Wasser vermischt und die Mischung durch Zugabe von etwa 3,2 g NaOH in wässriger Lösung alkalisch gestellt, dann mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht i.V. eingedampft, wobei 2-[(4 -Acetamido-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin als Rückstand verbleibt.
Dieser wird in etwa 100 ml Isopropanol gelöst, und man gibt überschüssige alkoholische Salzsäure zu, bis die Ausfällung vollständig ist. Nach Abfiltrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid auf dem Filter.
Dieses 2- [(4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxy) -methyl]- -2-imidazolinhydrochlorid wird in etwa 100 ml wässriger Sn-HCI gelöst, die Mischung etwa 21; Stunden auf einem Wasserbad erwärmt, dann abgekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit wässriger Salzsäure gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy)- -methyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid besitzt einen Smp.
von 232 bis 2340C.
Auf die gleiche Weise wie eben beschrieben und unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel, jedoch mit Ersatz des 4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxyacetonitrils durch ein geeignetes anderes Phenoxyacetonitril, können die folgenden Halogenphenoxymethylimidazolinsalze erhalten werden: 2-[(4-Amino-3,5-dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolindihydrochlorid und 2-[(4 -Amino-3,5-di-trifluormethylphenoxy)-methyl]-2-imidazo- lindihydrochlorid.
Beispiel 9
21,9 g (0,1 Mol) 4-Acetamido-3-tn.fluormethylphen- oxyacetonitril werden mit 23,5 g (0,1 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und etwa 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wird unter Durchleiten von Stickstoff etwa zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsammoniak wird in einer Waschflasche in verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3-tri fluormethylphenoxy)-methyl] - 2-imidazolin-p-toluolsulfonat auf dem Filter. Der Filterkuchen wird in Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von etwa 20 ml wässriger 5n-Na0H alkalisch gemacht, dann mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt i.V. eingedampft, wobei 2-[(4- -Acetamido-3 -trifluormethylphenoxy)-methyl] -2-imidazolin als Rückstand verbleibt. Der Rückstand wird in etwa 100 ml Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Fällung versetzt.
Beim Filtrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3-trifluor methysphenoxy) - methyl] - 2- imidazolinhydrochlorid auf dem Filter.
Das 2- [(4-Acetamido-3-trifluormethylphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid wird in etwa 100 ml wässriger Sn-HCl gelöst, die Mischung auf einem Dampfbad etwa 2l/2 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und mit wässriger Natronlauge bis zu einem pH von etwa 13 versetzt. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt i.V. zur Trockne eingedampft.
Das gebildete 2-[(4-Amino-3-trifluormethylphenoxy)-me thyl]-2-imidazolin besitzt einen Schmelzpunkt von 73 bis 75±C.
Auf die gleiche Art erhält man 2-[(4-Amino-3-brom phenoxy)-methyl]-2-imidazolin.
Die antidepressive Eigenschaft der neuen Verbindungen wurde durch Umkehrung von durch Reserpin verursachter Blutdrucksenkung in Mäusen bewiesen. Bei den Untersuchungen wurden Halogenphenoxymethylimidazolinverbindungen verschiedenen Gruppen von Mäusen mit verschiedenen Dosierungen durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung der Halogenphenoxymethylimidazolinverbindung wurde jeder Maus eine intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg an Reserpin gemacht. Die intraperitoneale Verabreichung von 5 mglkg Reserpin hat zur Folge, dass die Mäuse zuerst die Augenlider schliessen, die Haare aufstellen und schliesslich eine allgemeine Depression erleiden, bei der die Bewegungen aufhören und die Reaktion auf Geräusche und Berührung abnimmt.
Nach der Verabreichung des Reserpins wurden die Versuchstiere in bezug auf die erwähnten Depressionszeichen beobachtet. Ein Aufhören der Reserpindepression ist gegeben, wenn die Mäuse wieder erhöhte spontane Bewegungsfähigkeit und erhöhte Reaktion auf Stimulantien zeigen. Es wurde diejenige Dosierung an bestimmten Halogenphenoxymethylimidazolinverbindungen bestimmt, die eine Umkehrung der Reserpindepression bei 50% der Mäuse bewirkt (ED 50). 2-[(4-Amino-3-chlorphenoxy) methvl]-24midazolin-dihydrochlorid besass einen ED-50- Wert von 0,9 mg/kg; 2-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid einen solchen von 2.5 mgfkg und 2-[(4-Amino-3-trifluormethylphenoxy)- -methvl]-2-imidazolin einen ED-SO-Wert von 18 mg/kg.
Bei anderen Versuchen wurde gefunden, dass 2-[(4 -Amino- 3,5-d ichlorphenoxy)-methyl] - - imidazolin-dihydrochlorid durch Metrazol (Pentylentetrazol) verursachte Krämpfe bei Mäusen mit einem ED-50-Wert von 2,75 mg/kg bei intraperitonealer Injektion zum Stillstand brachte.
Beispiel 10
20,2 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorphenoxyacetonitril wurden mit 23,5 g (0,1 Mol) Äthylendiaminmonotosylat u. 75 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde drei Stunden lang am Rückfluss gekocht, wobei man Stickstoff durchleitete. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhielt man 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-tosylat als Rückstand. Dieses 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolintosylat wurde mit Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt und die Anschlämmung durch Zugabe von etwa 0,1 Mol NaOH in wässriger Lösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und i.V. eingedampft, wobei 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl] -2-imidazolin als Rückstand blieb.
Dieses 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin wurde in 100 ml Isopropanol gelöst, die alkoholische Lösung durch Zugabe von Sn-isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Fällung versetzt, die Mischung filtriert und das abfiltrierte 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hy- drochlorid auf dem Filter gesammelt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 2440 bis 2450C und ein Äquivalentgewicht von 280 (berechnet: 281,5). Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Auf die gleiche Art wie beschrieben, unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel und unter Ersatz der Salzsäure durch andere, pharmazeutisch akzeptable Salze bildende Säuren werden die folgenden 2-[(3.4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsalZe erhalten: 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydro- bromid, 2- [(3,4-Dichlorphenoxy) -methyl] -2-imidazolin-sulfat, 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-succinat, 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-maleat und 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-malat.
Beispiel 11
0,1 Mol 3,4-Dibromphenoxyacetonitril wurde mit 0,1 Mol Äthylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde etwa drei Stunden lang auf etwa 1800C unter Durchleiten von Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhielt man 2-[(3,4 -Dibromphenoxy)-methyl] -2-imidazolin-tosylat als Filterrückstand. Dieser wurde mit Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt und die Anschlämmung durch Zugabe von etwa 0,1 Mol NaOH in wässriger Lösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und i.V. eingedampft; man erhielt 2-[(3,4-Dibromphenoxy) -methyl]-2-imidazolin als Rückstand.
Dieses 2-[(3,4-Di- bromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst, die alkoholische Lösung durch Zugabe von Sn-isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Fällung angesäuert, die Mischung filtriert und das 2-[(3,4-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin- -hydrochlorid auf dem Filter gesammelt. Diese Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 262 bis 2630C.
Auf die gleiche Weise erhält man 2-[(3,4-Brom-4 -chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid.
Beispiel 12
24,5 g (0,1 Mol) 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolin wurden in 50 ml Wasser aufgeschlämmt, und darauf wurden 9,6 ml (0,1 Mol) Dimethylsulfat unter Rühren zugegeben. Die Temperatur der Mischung stieg von 250 auf 550C, und diese Temperatur wurde eine Stunde lang beibehalten. Mit Natronlauge wurde danach das pH auf etwa 13 eingestellt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte i.V. eingedampft. Der Rückstand wurde dann in der Mindestmenge Isopropanol gelöst und die Lösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt, bis die Fällung vollständig war. Das gebildete 1 - Methyl - 2 - [(3,4-dichlorphenoxy)-methyU-2- -imidazolin-hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert und besass dann einen Schmelzpunkt von 238 bis 2400C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR Analyse bestätigt.
Auf ähnliche Weise erhält man 1-Methyl-2-[(3,4-di bromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid durch Vermischen äquimolarer Mengen an 2-[(3,4-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin und Dimethylsulfat sowie Behandlung des Reaktionsproduktes mit Salzsäure.
Beispiel 13
Die neuen 2-[(3,4-Dihalogenphenoxy)-methyl]-2-imid- azolinverbindungen können als Antidepressionsmittel wegen ihres Antagonismus zu der von Barbituraten verursachten Sedation kleiner Nagetiere verwendet werden.
Diese Eigenschaft wurde durch ihre Wirksamkeit bei der Verringerung der Schlafdauer von Mäusen nach Abgabe von Hexobarbital bestimmt. Für Vergleichszwecke wurden auch andere Aryloxyimidazoline untersucht. Bei diesen Untersuchungen wurden getrennte Gruppen von Mäusen 1,5 oder 25 mg/kg einer der Verbindungen eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von Hexobarbital (100 mg/kg) versehen. Getrennten Gruppen unbehandelter Mäuse wurden ähnliche Injektionen mit Hexobarbital (100 mg/kg) zu Vergleichszwecken gemacht. Das injizierte Hexobarbital verursachte das Einschlafen der Mäuse. Alle Tiere wurden dann auf ihren Rücken gelegt, und es wurde die Zeit gemessen, nach der sich jede Maus umdrehte und aufrichtete.
Das Verhältnis der mittleren Schlafdauer der behandelten Mäuse und der unbehandelten Mäuse ist in der folgenden Tabelle als Hexobarbital-Schlafdauerverhältnis bezeichnet:
TABELLE III
Dosie- Hexobarbital Verbindung rung, Schlafdauer mg/kg verhältnis 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy) -methyl]- 25 0,37 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3 ,4-Dibromphenoxy)-methyl] 25 0,72 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3-Methyl-4-chlorphenoxy)-me- 25 1,33 thyl] -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3-Chlorphenoxy)-methyl]-2- 1 1,29 -imidazolinhydrochlorid 2-[(4-Chlorphenoxy)-methyl]-2- 5 1.20 -imidazolinhydrochlorid
Beispiel 14 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin besitzt ebenfalls eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem, wie man daraus ersieht,
dass es die Wirkung von d-Amphetamin in Mäusen erhöht. Bei diesen Versuchen wurden Gruppen von Mäusen 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid mit einer Dosierung von 25 mg/kg Tier durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Etwa 45 Minuten nach der Injektion der Untersuchungsverbindung erhielten die Mäuse 20 mg/kg Tier d-Amphetaminsulfat durch intraperitoneale Injektion. Unmittelbar nach dieser Injektion wurden die Mäuse in einen engen Käfig gebracht, wo sie miteinander in Berührung waren. Andere Gruppen von Mäusen erhielten in ähnlicher Weise bekannte Aryloxyimidazolinverbindungen mit Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg und wurden dann ebenfalls mit Amphetamin behandelt. Das Amphetamin verursacht nach einiger Zeit den Tod der Tiere.
Das Verhältnis der Mäuse, welche nach drei Stunden noch am Leben sind, zu der Gesamtzahl der mit einer Aryloxy imidazolinverbindung behandelten Mäuse ist in Tabelle IV als prozentualer Amphetaminantagonismus angegeben:
TABELLE IV
Dosie- Amphetamin Verbindung rung, antagonismus.
mg/kg 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl] 25 0* -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,4-Dichlorphenoxy)-methyl]- 10 50 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3-Methyl-4-chlorphenoxy)-me- 25 75 thyl]-2-imidazolinhydrochlorid * Die mit 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydro- chlorid behandelten Mäuse überlebten kürzer als die Ver gleichstiere, woraus hervorgeht, dass 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)- -methylj-2-imidazolinhydrochlorid die Wirkung von Amphet amin erhöht.
In ähnlicher Weise erhielt eine Gruppe von 10 Mäusen (A) gleichzeitig 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolin-hydrochlorid in einer Dosierung von 25 mg/ kg und d-Amphetaminsulfat mit 5 mg/kg durch intraperitoneale Injektion. Eine ähnliche Gruppe von Mäusen (B) erhielt lediglich d-Amphetaminsulfat (5 mg/kg). Diese Dosis ist im allgemeinen von minimaler Toxicität. Zwei weiteren Gruppen von je zehn Mäusen (C) und (D) wurden 31 und 40 mg/kg 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2 -imidazolin-hydrochlorid verabreicht. Die vier Gruppen Mäuse wurden, wie oben angegeben, beobachtet. Die Mortalität in jeder Gruppe ist in folgender Tabelle V angegeben.
TABELLE V Versuchs- Verabreichte Verbindung Dosis, Mortalität, gruppe mg/kg % A 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-me- 25 100 thyl]-2-imidazolinhydro chlorid und d-Amphetamin sulfat 5 B d-Amphetaminsulfat 5 10
C 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)- 31 0 -methyl]-2-imidazolinhydro- chlorid D 40 0
Bei weiteren Versuchen wurde die zur Umkehrung des Antagonismus der antikonvulsiven Wirkung von Diphenylhydantoin durch Reserpin wirksame Dosis an bestimmten 2-[(3,4-Dihalogenphenoxy)-methyl]-2-imidazo- linverbindungen bei intraperitonealer Injektion bei 50% der untersuchten Mäuse (ED 50) berechnet. Der ED-50 Wert zur Umkehrung der Auswirkungen von Reserpin durch 2[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyU-24midazolin-hy- drochlorid wurde zu 0,49 mg/kg bestimmt.
Der ED-50 Wert für 2-[(3,4-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin -hydrochlorid betrug 23 mg/kg, und für 1-Methyl-2-[(3,4 -dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid 8,2 mg/kg.
Bei weiteren Versuchen wurden die ED-50-Werte des 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2 - imidazolin-hydrochlorids bestimmt, die bei Intraperitonealinjektion von 0,01 ml/g einer 0,1 %gen wässrigen Salzsäure schmerzstillend wirkten, zu 11,7 g/kg bei subcutaner Injektion und zu 31,5 mg/kg bei oraler Verabreichung bestimmt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,4-Dichlor phenoxyacetonitrll kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wurden 81,5 g (0,5 Mol) 3,4-Dichlorphenol mit 40 g Chloracetonitril, 98 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylsulfoxid gemischt. Die Mischung wurde drei Stunden auf 750C erwärmt, wonach sie abgekühlt und durch Zugabe von etwa zwei Liter Wasser verdünnt wurde. Bei der Zugabe des Wassers bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde verworfen. Nach Umkristalli Dosierung des Filterkuchens aus Cyclohexan erhielt man 3,4-Dichlorphenoxyacetonitril mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 620C.