DE1770104A1 - 2-[(Halogenphenoxy)-methyl]-2-imidazoline - Google Patents

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke ^HMY Dipl.-Ing. F. A.Weιckmann, Dipl.-Chem. B, Huber

I MÜNCHEN 27, DEN -

Case 12 398/400/416 mohlstrasse 22, rufnummer 483921/22

THE DOW CHEMICAI COMPANY, Midland, Michigan / V.St.v.A.

2-^rHalogenphenoxy)-methyl7-2«imidazoline

Die Erfindung betrifft Aryloxyimidazoline, insbesondere 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolirie, die in der Phenoxygruppe substituiert sind, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon, welche der allgemeinen Formel I

H₂C

H₂C

C-CH₂-O-Z

entsprechen, in der Z einen Rest darstellt, welcher einer der folgenden Formeln entsprichtι

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— 2 —

II III IV

VI

In der vorliegenden Beschreibung.bedeuten X Chlor oder Brom, X' Chlor, Brom oder Methyl, X.. und Xp jeweils unabhängig voneinander Ch^or oder Brom, A eine Acetamido- oder Aminogruppe, R eine Trifluormethy!gruppe, ein Chlor- oder Bromatom und R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe.

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Unter der Bezeichnung "physiologisch verträgliches Salz" werden hier Salze der 2-(subst.-Phenoxymethyl)^«-imidazoline verstanden, die in den Dosierungsmengen, welche einer guten pharmakologischen Wirksamkeit entsprechen, im wesentlichen nicht toxisch sind. Zu diesen pnysiologisch verträglichen Salzen gelieren die nicht toxischen Säureadditionssalze mit anorganischen Sauren wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Citronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren wie Methansulf onsäure oder £-Toluolsulfonsäure. Die 2-(subst.-Phenoxymethyl)-2-imidazoline sind kristallin? u·!.stoffe und Öle cit unterschiedlichem Löslichkeitsgrad in organischen Lösungsmitteln wie 1,2-Dichlorbenzol, 1,2-Dimethoxyäthan, Methylenchlorid und Alkoholen und nur geringer Löslichkeit in Wasser. Die physiologisch verträglichen Salze der 2-(subst.-Phenoxyine th,yl)-2-imidazoline wie 2-/~(2,6-Dibromphenoxy)~methyl7-2-imidazolinhydrochlorid, 2-^~(4-Amino-3,^tj-dichlorphenoxy)-methyl7-2-imidazolindihydrochlorid und 2-^"~(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl7-2-imidazolinhydrochlorid sind wasserlöslich und in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Benzol und Alkoholen schwach löslich.

Die neuen Verbindungen erwiesen sich als nützlich für die Verabreichung an Labortiere zur Untersuchung ihres Verhaltens

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und zur Untersuchung der Arzneimittelwirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem. Die Verbindungen entsprechend den obigen Formeln I bis VI, worin A eine Aminogruppe darstellt, während Z den Formeln IV, V oder VI entspricht, erwiesen sich s£* besonders als Analgetika geeignet. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die unter die Formel IV fallen., eignen sich außerdem als Diuretika. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die unter die Formeln V oder VI fallen, sind besonders als Antidepressiva geeignet. Für derartige Verwendungszwecke ist die bevorzugte Form der Verbindungen, in denen Z der Formel V entspricht, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei die Hydrochloride bevorzugt werden. Andere Salze, insbesondere das Tosylat (p-Toluolsulfonat), können ebenfalls zur Herstellung und Reinigung dieser Verbindungen verwendet werden und lassen sich in die bevorzugten Hydrochloridsalze überführen. Die Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom und X und X¹ beide Chloratome darstellen, wird als Antidepressivum und als Analgetikum besonders bevorzugt. Die Verbindungen, worin Z der Formel IV oder VI entspricht, während A eine Acetamidogruppe ist, sind besonders als Zwischenprodukte für die Herstellung derjenigen Verbindungen brauchbar, in denen A eine Aminogruppe darstellt. Für derartige Zwecke ist die bevorzugte Form der 2-(subst.-Phenoxymethyl)-2-imidazolin-Verbindungen im allgemeinen die eines physiologisch ver-

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träglichen Salzes davon, und die Verbindungen werden im allgemeinen in Form ihrer Hydrochloridsalze verwendet. Andere Salze, insbesondere das Tosylat (p-Toluolsulfonat), können ebenfalls zur Herstellung und Reinigung der 2-(sub3t.-Phenoxymethyl)-2-imidazoline verwendet werden und lassen sich in die bevorzugten Hydrochloridsalze überführen»

Die Verbindungen, in denen Z der Formel III entspricht, werden durch Umsetzung von Äthylendiaminmonotosylat mit einem Äthyl-2,6-dihalogen-5-methylphenoxyacetimidhydrochlorid hergestellt, worin Halogen sich auf Chlor oder Brom bezieht. Die Verbindungen, in denen Z den Formeln IV oder VI entspricht und worin A eine Aminogruppe darstellt, werden durch Hydrolyse einer Verbindung, in der A eine Acetamidogruppe darstellt, in saurem Medium hergestellt. In ;allen anderen Fällen werden die Verbindungen der Erfindung durch Umsetzung eines substituierten Phenoxyacetonitrils gemäß den Formeln I bis VI

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η.¹ it ':'. thylendiaminnionotosylat ureter aildung eines 2-(subst.-lhenoxymethyl)-2-imida-'.olintosylat und anschließende Hydrolyse des Tosylats in einer wässrigen Base zur Freisetzung des 2-(subst .-Phenoxyrr.ethyl)-2-imidazolins in Form der freien Base hergestellt. Die Reaktion verläuft unter Freisetzung von Ammoniak, wenn das subst.-Phenoxyacetonitril und das Äthylenr diaininmonotO3ylat miteinander in Berührung gebracht und gemischt werden, vorzugsweise in einem inerten organischen Losung^siittel als Rciktionsniedium. Beispiele für geeignete inerte organische L'Jsur.^Emit tel, die als ReaKtionsmedien verwendet werden können, sind die Xylole, Alkylbenzole und Halogenbenzole, vorzugsweise 1,2-Dichlorbenzol. Die Umsetzung wird verzugsweise unter einur inerten Atmosphäre durchgeführt, wobei ein Inertgas durch die Reaktionsnischung geleitet wird, um· bei der Reaktion gebildetes Ammoniak zu entfernen. Die Reaktion verlaufe ra3-3k bei Temperaturen zwischen 140 und 18O⁰C unu wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsni-SChUiI₀ unter Rückfluß durchgeführt. In den meisten Fällen scheidet sich das 2-(subst.-Phenoxymethyl)-2-imidazolin-Produkt aus der Reaktionsraischung in Form seines Tosylatsalzes ab,und das Salz laut sich wiederum nach üblichen Methoden wie Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren abtrennen. Falla sich kein Niederschlag bildet, kann das Salz durch Eindampfen

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abgetrennt werden. Das 2-(subst.-Fhenoxymethyl)-2-iinidazolintosylat läßt sich nach üblichen Methoden wie Umkristallisieren und Waschen reinigen. Das 2-(subst.-Phenoxymethyl)-2-imidazolintosylat läßt sich durch Hydrolyse in einer wässrigen Base in die freie Base überführen. Das 2-(subst.-Phenoxymethyl)-2-iTudazolin in Form der freien Base wird dann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, gefolgt von Eindampfen des Lösungsmittels abgetrennt. Das Frodukt kann nach üblichen Methoden wie Umkristallisieren gereinigt werden oder kann in ein physiologisch verträgliches Salz umgewandelt werden.

Die Verbindungen, in denen Z der Formel III entspricht, werden im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend bescnrieben hergestellt mit dem Unterschied, daß anstelle des subst.-Phenoxyaoetonitrils ein Alkyl-2,b-dihalogen-3-methylphenoxyacetamidhydrochlorid verwendet wird und eine niedrigere Reaktionstemperatur zur Anwendung kommt. Bei einer günstigen Ausführungsforin werden Äthyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetamidhydrochlorid, iithylendiaminmonotosylat und ein inertes organisches Lösungsmittel miteinander gemischt und auf eine Tenperatur von 75 bis 9O⁰C erhitzt. Das Produkt wird in Form des Tosylatsalzes erhalten und kann wie oben beschrieben abgetrennt und gereinigt oder in die freie Base überführt werden.

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Die Verbindungen, in denen Z der Formel-IV oder VI entspricht und A eine Aminogruppe darstellt, werden durch Hydrolyse einer Verbindung hergestellt, in der Z der Formel IV oder VI entspricht, während A eine Acetamidogruppe darstellt, und zwar in überschüssigem, wässrig-saurem Medium. Die hydrolyse verläuft in wenigen stunden bei einer Temperatur von 90 bis 100⁰G. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird als saures Medium Salzsäure verwendet. Das Produkt
fällt aus der sauren Reaktionsmischung in Form des Hydrochloridsalzes aus und kann nach üblichen Methoden wie Filtrieren, 7/aschen und Umkristallisieren abgetrennt und gereinigt werden. Das Produkt kann dann weiter gereinigt oder in die freie Base überführt werden.

Die neuen Verbindungen, in denen Z der Formel V entspricht und R eine Methylgruppe darstellt, werden durch N-Jlethylierung der neuen Verbindungen,in denen R ein Wasserst off atom darstellt, mit Methylsulfat hergestellt. Die Reaktion erfolgt, wenn die Reaktionspartner miteinander in Berührung gebracht und gemischt v/erden, vorzugsweise in Gegenwart von 7/asser als Lösungsmittel. Die genauen Anteilsmengen der zu verwendenden Reagentien sind nicht kritisch, und etwas vom gewünschten Produkt wird auf alle Fälle gebildet, wenn die

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iieagentien in irgendwo lohen 7erhaltniün>3u :ιΛ c^inandμ- ge^ir^üt werden. Die Reaktion vorüruuoiit, .jeduori äquiiao Lure :.engen ;-u· Heaktiona teilnehmer, luicl /jrz'L/üwe isen v/erden -vl^.:. u ·.■... ^;jr In äi-iuimolaren Meißen Vyrv/enuet. .Die Realctic. >". vorlüuft :jei leinpe ra türen von etwa 25 biri 75 0. In den An fun.-.^d Gadian aer Reaktion vvird 7/ur:ne frel^edeüzt, und die en::-wickel te ,. Iv.ue i'>;i 'iu ¹^ im Mllgeaieinen aus, U^ die Reakrionsmischunr aui' dno Te-uceratur L.i Reaktion^ temperaturbereicn zu bri-.cjeü. l'io lie'iktionc;-mischung vvird bei einer Teaiperat,ur im Reak tion_c; tieiüper-iGurLereioh bit; zu 2 bis 5 Stunden lan_tj; ^eho-iz-u. Am VAi-Xe der ßea.·'.-tionsperiode wird die mischung durcii. Zugabe von iinüriumnydroxy i stark basiscn geüteilt. Dann v/lrd daa rrodukt mit einem oiilorier uuii ivOhiauwaüüers"to:i;'f-Losun~ drittel extrahiert. )a;i 1 -..;e tlvjI-2-/T'j>, -[-aiiialogunp^enoxy) -uinthjXj-a-ludau.zolin-Pr:.dukt läßt aicj-i nnoi\ ^b Liehen Methoden wie A^aaiüpi'en dea liüi.wn_f;jr.it telr. aburennen. üaa i'rüdukt kann nach ublionon Keth'jden '.-yie (J&ki-i. a taiiisution weiter ^ev-i iiA_t t, oder In ein pharmazeutisch vertra ILcnea oalz überfunrt v/erden.

Die yhy.'iiolo^iijch vor tr;-^ licnen baize der ,'-(tubat.-ii.o thy 1) -L'-inuda^olin-^erbi ndun.-en In.isen al Oi₁ i'U'on Auflohen de.i 2-{ yub.s t.-FnenüXj.'r.ö i.nyl)-l'-.L;ii(fi.5oliiiö L- eu.er mi.ii Liu'ilen Men^ö Alkohol und Zusatz eLn^r alkohol!i-'jiien jia.-mii.i-: -lufjr Säure wie Oniorwa^uerü tniTsiture, ;. i.'.j-flw

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, Maleinsäure oder j era a teinsäure, bio die AusfL-L-iUii.v des entsprechenden Salzes vollständig ist, herstellen. Daj oalz läßt sich durch Uiucriatalliüieren weiter reinigen od'jr k:imi in aus U-( sue υ :.-Phenoxyrnetuyl) -2-imiuazciin in Form der freien U a se überführt v/erden.

Die freie Suso kann durch Hydrolyse dec Salzes in jviiöüi'Ljiier Base hergestellt werden, bbü Salz wird mit einer •,väsarieen Lösung von Natriumhydroxyd (etwa 4 norraal) gemischt und 'ianach kann die freie Base durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserotoff-Lcidungsciittel abgetrennt werden. Das Lo^un^siriit eel kann nach üblichen iviethoden v;i.e hindainpfen oder Abdestillieren entfernt werden, und das 2-( subot .-Pher.oxy- :ue thyl J-2-imidazolin läiit sich naci. aolchen Verfahren wie Mz.-icrii.: tallioutict: reinigen.

Bei der Herstellung der eri'indungsgemäßen Verbindungen werden ein geeignet substituiertes rnenoxyacetonitrilphenoxyace timid-hydrochlorid, «.tnylendiaminmcnotosylat und ein inertes organisches Lö3ung3inittel, vorzugsweise 1 ^--dichlorbenzol, miteinander gern lacht. Die genauen Mengen der zu verwendenden Hea-

gewünachtem gentien sind nicht kritisch, da eine gewisse Menge anArodukt immer erhalten wird, wenn die Keagentien in irgeadwelühen Anteilen mit ei na χι«! or /;e:niaoht werden. Da die Reaktion die Reagen-

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tien jedoch in äquimolaren !'.engen verbraucht, wird die Verwendung der Reagentien in en ν 3p re eilenden I»I eilten bevorzugt < > öticxstoff wird durch die ..mischung geleitet und letztere wird 1 bis 1C 3tunden lang auf eine Temperatur im Reaktionstemperaturbereich erhitzt. Bei einer günstigen Au^i'ii.-jrungsform wird aa3 ii oak ti ons ge faß in eine Falle entlüftet, welche wässrige Salzsäure enthält, die mit dem bei der Reaktion gebildeten Ammoniak reagiert. Die Heakxiun^r.iischun^ wird dann abgekühlt und filtrier⁴.. Der Filterkuchen des 2-(sub.3t.-inenoxymeth,,'!)"· 2-in;idazolintosylats lädt sich weiter durch ^kristallisieren reti.i^cii oder kann durch Hydrolyse in einer wässrigen Base in aie freie $ase umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiel·- erläutern aie Erfindung. BeisDiel ί

^b,2 g (C,2C :,;ol) ^,6-Dibromphe2iOxyacetonitril wurden mit 47 ö (0,20 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 2CC ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Lurch diese Mischung wurde Stickstoffgas geleitet, während sie 1 Stunde auf eine Temperatur von 150⁰C erhitzt wurde. Der bei der Reaktion gebildete Anjnoniak wurde gesammelt, inaem die Abgase durch einen Gaswäscher geführt wurden, welcher verdünnte wässrige Salzsäure enthielt.

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Die Reaktionsmischun^, wurde gekühlt und filtriert, wobei 2-£~{2,6-Dibromphenoxy)-methyl/^-imidazolintösylat, welches ein Molekulargewicht von 506,2 aufweist, als Filterkuchen erhalten wurde. Der Filterkuchen des 2-^"(2J6-Dibromphenoxy)-methyl7-2-imidazolintosylats wurde mit einer Mischung von I/,ethylenchlorid und Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung gemischt. Die Aufschlämmung wurde durch Zugabe von etwa 8 g liatriumhydroxyd in V/asser alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei 2-/""(2,6-Dibromphenoxy)-methyl7-2fimidazolin vom Molekulargewicht 334,0 als Rückstand verblieb. Das 2-£~(2,6-Dibromphenoxy) -methyl7-2-imidazolin wurde in etwa 1C0 ml Isopropylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zugabe von 5K Salzsäure in Isopropylalkohol bis zur vollständigen Ausfällung angesäuert. Die Mischung wurde dann filtriert und das Produkt 2-/~(2,6-Dibromphenoxy)-methy17-2-imidazolinhydrochlorid als Filterkuchen gesammelt. F. = 230 bis 231⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel und ürsatz der Salzsäure durch eine zur Bildung eines physiologisch verträglichen Salzes befähigte Säure wurden die folgenden 2-/~(2,6-Dibromphenoxy)-methyl7-2-imidazolinsalze hergestellt:

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2-_</~(2,6-I)ibromphenoxy)-metliyl7-2-imidazolinhydrobroiaid,

2-£~ (el, ο-Ii.L b γ υ τ- phenoxy i -me triyj/^-imiaa^olinsulfat, 2-/_ (2 , 6 neUv.'Ä./)-iiifithj/l7-2-i:nidazolinöuocinut, 2-/~(2,6-Mbrom -JUe th,yl7-2-iiiiiduzolinmaleat, 2-/~(2,o-Mfcromphenoxy) me hlJ

3 βί s p i e

«Ο,« r: c. , b-jjic:i;orptienoxyaüetonitril (θ,-i-Ü jaol) wurden mit ⁽)'t ο (Ο,ύΟ :viol) λ' a- lendiamimaonotosylat und 200 ml 1,2-JJichlorbenzol f;ejnioo:rr. .: tick^ toifgas wurae auroh die Mischung -_:.;e Leitet-,, w^:ihr^;s.n(i ui^.je l: ."-stunden auf wine Temperatur von HO bi.3 145⁰O erhit.2t \"mrut· , ber bei der Reaktion gvbLldete Ainmoni-•iK 7/'.ιι·ϊθ £i:yainriiei t, iruleir. die abgase duroci eine Jabwasche j.:ei;. ^ryt wurden, .veLohe /erlünnte wässrige oalüauure enthielt. UJe keaktionamisohung wurae gekühlt und L'llcrier t, v/ob ei a La .'■'i L tei'KUfiiien d-io ?-/J (J, b~i)iciilorphenoxy) -uie tn„. ]J-d- i midazolintoyylat vom „iOleiviii-iiiy;· //i out 41/,^ eriialten ..urue. JJer Filterkucj-;υη uü3 s--£~{ -.:, o-l)Lo:iiorphenüxy )-ir.ü thyl7-2-iniiaaiolJni',osy-La ta wurde iu -,Vasuer .-reiost. Die Lösung vvuruö uurch Zugabe von ety/a 16 ^ ilatriuintxydroxyd Ln wässriger Lösung basisch gestallte Dann wurde die tvilijohunf al it, Methylenciiiorid extrahiert, die organ Lach« Soniont au.·, ti trennt und im Vakuum ein;, eaainpit, wobeL aiu H^riokyt;and dan '?-£_'"(2, b-Diciilorphönoxy) —in ; t

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imidazolin vom Molekulargewicht 24:>,1 verblieb. Diese Verbindung wurde in 100 ml Itsopropylalkohol gelöst. Die alkoholische LösJMg ,vufae durch Zugabe von 5K Salzsäure in Isopropylalkohol bia zur Vervolla tür.dig-ιηκ der Ausfällung an.--esiiuert. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt 2-^~(2,6-Dichlorphenoxy)-r;.e ^;..iyl7-2-imidaü;ulirui_</arochloriu aid 3i'i It ersuchen gesammelt. F. - 2λ\ bis L'22^ÜJ. Die ...tru/.lur aes . rcduktes wurde durcii das kernma£"ne Ά*ohh Resonanzapektrum bes tu ti«; C

liacii prakt Liiüh dem ^leiohon 7eri"ahren wie oben besoi:rie ben unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösung..'.uitcel uiiu Ersatz aer Salzsäure durch eine zur Bildung eines phya lo,i;jch verträrlict.en Salzes geeignete Säure v/urden die folgenden ά-[_ (2,6-L·ichlorphenoxy)-meth_ι/'l7-2-iίr.idazolinaalze hergea teilt:

2-£~(2, b-Dioulcrphenoxy) -methy 1^-2-iir.idazolinnydro b rein id, 2-^"(2,6-DiCwtorph^nojcy)-me t!^ !/-^-iraidazolinsulfat, 2- ^"*(2,D-Dichlorphehüxy)-me thylZ-^-imidazolineuccinat, 2-/*"( 2 ,6-Uichlorphenoxy)-... J^~

piieno:cy)-me

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Beispiel 3

¹Tj- G (0,06 λοΙ) iithyl-^jb
aeetinid-nydrociilorid wurden mit 14,1 _fc [C₁Ob ;<;ol) ^thylenaiaminmonctosylat und 1CO ml 1 ,^-Dichlorbenzol gemischt. Stick- ^⁴, off gas wurde durch die «äiscnui^ geleitet, während diese etwa η otunien uui' etwa ο2°υ erhitnt v/urde. Der bei der Reaktion jelJldeteA;."Juoniak wurde gesammelt, iiidem die Abgase durch einen -iiswäscher geleitet wurden, welcher verdünnte wässrige ivalzs ;re enthielt. Die ReaktioncinisGhun?: wurde im Vakuum einfct?au!npf t, wobei Z~i_~{? ,6-iJic^t:lor-i-iüet,hylpnenoxy)-rnethyl7-2-i:iiida::cliiitosyiat vor; I..olekulur_£:---:;vicht 431» 5 ;ι1ε Rückstand erjialten wurde. Der RMckstana wurde in .Yasser gelöst und mit cal~3äure auf Όή 4 eingesäuert. Durch Zusatz von wässrigem :;atriu.T;hydroxyd bis auf einen pH-Wert von etwa 13 wurde die LJBun,: basisch gestellt. L'aiai wurde aie Lösun-, Jiit Methylenchlorid extrahiert und der üxtrakt im Vakuum eingedampft, wobei -ils Rückstand 2-^~(2,b-Dichior-3-metnylphei;cxy)-methyl7-2-imidazclin vom .uClekularge'vicht 259,1 verblieb. Dieses wurde in. etwa 1CO ml Diine tnoxyätnan gelöst. Die LSaung wurde durch Zuaata v.;:j etwa 61. Salzsäure in Isopropylalkohol bis zur vollständigen Ausfällung angesäuert. Die I'.ischung wurde filtriert und als Irodukt ein Filterkuchen aus 2-^~(2,6-Lichlor-3-niethylphenoxy)-methyl7-2-imidazolin-hydrochlorid vom F. = 229 bis 23C⁰G

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Die Reaktionsmischun^ wurde gekühlt und filtriert, wobei 2-/~"(2,6-Dibromphenoxy)-methyl7-2-imidazolintösylat, welches ein Molekulargewicht von 506_f2 aufweist, als Filterkuchen erhalten wurde. Der Filterkuchen des 2-_</~(2,6-Dibromphenoxy)-raethyl7-2-imidazolintosylats wurde mit einer Mischung von Uethylenchlorid und Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung gemiscnt. Die Aufschlämmung wurde durch Zugabe von etwa 8 g Ijatriumhydroxyd in Wasser alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei 2-/~(2,6-Dibromphenoxy)-methyl7-2fiinidazolin vom Molekulargewicht 334,0 als Rückstand verblieb. Das 2-^~(2,6-Dibromphenoxy)-methyl7-2-imidazolin wurde in etwa 1C0 ml Isopropylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zugabe von ^ljll Salzsäure in Isopropylalkohol bis zur vollständigen Ausfällung angesäuert. Die Mischung wurde dann filtriert und aas Produkt 2-^"(2,6-Dibromphenoxy)-methyl7-2-imidazolinhydrochlorid als Filterkuchen gesammelt. F. = 230 bis 231⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungamitte1 und hrsatz der Salzsäure durch eine zur Bildung eines physiologisch vertraglichen Salzes befähigte Säure wurden die folgenden 2- ^~(2,6-Dibromphenoxy)-methvl7-2-imidazolinsalze hergestellt:

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2-/~(2,6-Dibrornphenoxy)-methyl7-2-imidazoliniiydrobromid, 2-/~ y 2, 6-Di b ro.-r phenoxy ) -me fcnyl7-2-imiiUu;oiin8ulfat, 2-/_ (2,6-piida.-x., ) -υ,?- th,yl7-2-i:nidazolinüUCcinH t, 2-/~( 2, 6-i)ibrom-) -rue fch;/"\J-2- Lmidasolinmaleat, 2-/~(2, u-Mbromphenoxy) me ciiyl7-2-imidazoIiiiinal-ifc.

3 eis ρ i e _ι L __ 2

öO,m ;; i. ,b-i;ioj:.iorphenoxyacetonitril ^!0,40 j.iol) wurden mit 0't- g (Ο,αΟ :Vio.l) .i^rii, leadiaminmonotosylHb uni 200 ml 1,2-itiohlorbenaol ί-;ϋΐίί1οο.·.^r . ;'■ ticko to.ff gas wurue uuroh. die Mischung geleitet, TUir^iLd u-i--.;e L ."stunden auf uine TemporaLur von 140 t,L3 145⁰C erhit, :,:i, ,"artie, L»er bei der Reale tion _e-\ bilde te Anuiioni-MK -.VU¹ de efiiiai-'iriie.L t, inderr. die ^bgase durou eiue auswasche ^ei;.^ret wurden, we Lohe verdünnte wässrige daizy-iure enthielt. D'e keaktioriöiuiachurig -vurae gekühlt una L'iitrLer t-, wobei als /i 1 terktiniißn d-ΐΰ -'~./_~ (2 > ö-iiichlor onenoxy) -me r,ü_tf. l7-^-iiiiidazolintoyylat vom ..₁c)leKiil^r^-:-7/iünt 417»^ erhalten ..urue. Der Filterkucr.un u«a >-£~(, , o-I)Lo;ij.orphenoxy)-ir.e thyl7-2-iiai.aa3ülin!".osy-Lu tu wurde in V/asaer .^ei.öat. Die Lösung wuimö uv_troii -'ugabe von etwa 1b ■-, ilatriumnydrüxyd in wässriger Lösung baiisch geßbelit» U;inti wur'ki di.e ivtischunr .üit Methylenchlorid exfcrahivrt, die organ iy-ne iJoiiiont ai«.·.;^ trennt und im Vakuum ein>,eaaiii|ii t, wobei nLa liMckytand dau ^~{_ "(2,o-Dichlorphynoxy)-iu:= th^l7-'i~

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imidazolin vom Molekulargewicht 243,1 verblieb. Diese Verbindung wurde in 100 ml Iüopropylalkohol gelöst. Lie alkci.olißohe Lösung würde unruh Zugabe von 5Έ Salzsäure in Isoprojcylalkohol bia zur Vervolla tilr-dig-aiK der Ausfällung am osiuert. Die ivliscuun wurde filtrifsrt und das Produkt 2-£~(2,6 Dichlorphenoxy)-ri.e t..iyl7-2-imidaaolinxi/drochlorid ala i'iltsrimotieii gesammelt. F. = 221 bit; L'22 J. Die otru.-ctür aea .r:..-uuktes wurde durcii das kernmagne ^iocue iiesonanzspektrum beüCütißc,

llacii prakt iiiüii dem gleichen Verfahren wie oben cesoi.rie ben unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Iösun;i..rait-CeI und Ersatz aer salzsäure durch eine zur Bildung eines ci^yiio,i;jüh vertrürl ic.en Salze3 geeignete Säure v/urden die folgendem ^-^""^,b-bichlorphenoxy)-methy 17-2-irr.idazolinsalze r.ergea i-ellbj

2-^/~( 2,6-DiOiilcrphenoxy)-methy 17-2-imidazolinnydro brcmid, 2-^/"(2,6-DiC₁,torpi--noxy)-irife t!^ lJ-^-imidazüünsulfat, 2- ^"(2,0-LiOhIOrPtIUnUXy)-UIe thyl7-2-imidazolinöuccihat, 2-^~( 2 ,6-Liohlorphenoxy) -..,e ,hyl7-2-imida'io linmaleat, 2-^~( 2 , e-Liciilcrpiienoxy) -me thy l7~^;- ~ ^{l m Lti a}-° 1 i

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Beispiel 3

17,- ö (0|06 i\ öl) Atliyl-2,6-clicnlor-i-iiietiiylphenoxyacetinid-nydroohl&rid wurden mit 14,1 ^ 'X,06 liol) j.thylenait und 1CO ml 1,2-Idchlorbenzol gemischt. Stick-

c⁴, off gas wurde durch die «lischui^- geleitet, während diese etwa η Jtunien auf etwa 82⁰^ erhitzt wurde. Der bei der Reaktion je ti IaateAmmoniak wurde gesammelt, indem die Abgase durch einen ü-iöwäscher geleitet wurden, welcher verdünnte wässrige i'alze ure enthielt. Die Reaktionsmischuiin wurde im Vakuum einfcriuuTipft, wobei 2-£~{ ?, o-i/ic^lor-^-methylphenoxy)-methyl7-2-i:iiidar.cl:i,tosylat vo;. :.,olelculur_e-f.vicht 431,5 als Rückstand erjialten wurde. Der Rückstana wurde in «Yasser gelöst und mit öair-oilurt? auf prf 4 eingesäuert. Durch Zusatz von wässrigem liatriumhydroxyd bis auf einen pH-Wert von etwa 13 wurde die Losung basisch gestellt. Dann wurde die Lösun-, mit !,itthylenchlorid extrahiert und der üxtrakt im Vakuum eingedampft, wobei -ils Rückstand 2-^~(2,b-Dic}iior-3-metnylphei:cxy)-methyl7-i-imid'izclin λ^γοε ;.xClekularge'vicht 259>1 verblieb. Dieses wurde in ef.v'i 1CO zl Dimethoxyätnan gelöst. Die Lüsung wurde durch Zuaata vo:; etwa 6". Salzsäure in Isopropylalkohol bis zur vollstündi.jeri. Ausfüllung angesäuert. Die Mischung wurde filtriert und eis Irodukt ein Filterkuchen aus 2-^~(2,6-Lichlor-3-methylpiienoxy)-methyl7-2-imidazolin-hydrocnIorid vom F. = 229 bis 23C C

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gesammelt. Die struktur des Produktes wurde durch das kernniagnetii-ciie Resonansspektrum bestätigt.

^ach praktisch derr. gleichen Verfahren wurde 2-/~(2,6-Dibrom-3-methylphenoxy)-methyl7-2-imidazolin-hydrociilorid vom Molekulargewicht 3b4,5 hergestellt.

Ee i spiel 4

54,5 g (0,30 Mol) 2-Chlor-6-methylphenoxyacetonitril wurden mit 70,5 β (0,30 Mol) Äthylendiaminmonctoijylat und 1CO ml 1 ^-Dichlorbenzol gemischt. Sticketoffgan v.-urde durch die Mischung geleitet, während sie ? Stunden auf eine Temperatur von 130 bis 145°C erhitzt wurde. Bei der Reaktion entstand Ammoniak, der gesammelt wurde, indem die Abgase durch einen Gaswäscher geleitet wurden, der verdünnte wässrige Salzsäure enthielt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und filtriert, wobei als Filterkuchen 2-/~(2-Chlor-6-nethylphenoxy)-

methyl7-imidazolintosylat vom Molekulargewicht 396,6 erhalten wurde. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gemischt und die Mischung wurde durch Zugabe von etwa 12 g li^triumhydroxyd in Wasser basisch gestellt. Die Mischung v.urde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand 2-/~(2-Chlor-6-methylphenoxy)-

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me t-,h_i/i7-:;⁾-irni.i-izolin vom Molekulargewicht 224,6 verblieb. Dienes mirde in e twi UK'¹ ml Ii*opropylalkohol gelöst. Lie alic-ih-ill^;; ;be i":.,;;r.i^r wurue nurch limiata von 5 E 3alasäure in Iso ■■ Γ'-'pyl;-i La-ohol n\.y, '/.ην ν·.'·^! La t.Unrii^iu Aiu; fällung »n/xsluiert. M ., i .--!'jh-ui. 7urd« r'iitrJeri; und aL-; ?ilterkuolien aas 2- ''"(2-ChL • - ,:■ tu,' !.μ he η'.1X₄. !-_ii:oti;y_L7-2-iiriia -i'iolln-hydreehj orLd vom F, =- '! ^: hii; 1 ·'■! .; j.ennmiitfcl :;. u-is Onloriauqul v-tlMnt.-.-'τ; .vi aht -Ina F"ro

^r u^f'<le :nl!; ?h\ bestimmt, ν-.Jr^¹Ii uj:: en mi t einem berechn' ("θα ■' I jr-idii iulv . Lentge'victit, von 261 i'ür die ^Lüiche Struktur.

'!Ι κ-(0,50 AI Jl) .-.--.tjrom-o-cfi.lori.heii-jxyucßtonl rri L ?».irüoti iuLt YC',!? ■■ (0,30 :'.iül) ;ithylendiainiiimonotüsylat und 200 xl 1 ,2-1)LcIjLoruen:',ol gemiiiciht. ötiokütorfgaü wurde durch die iv;iuüinin._:: ^eIeL tut, w^:inr->ud die;je e r,wa bü .iinuten auf eine Temperatur von etwa HiO⁰G erhitzt wurde. Dor bei der Reaktion en tu t,-indene Ammoniak wurde gesammelt, indem die Abgase durch einen .l'inwä^oiier ^Leitet wurden, welcher verdünnte wässrige .ja izei'ure enthielt. Die Reale ti unamiüchung wurde gekühlt und filtriert, wobul als Filterkuchen das 2-/~(2-Brom-o-onlorphen-'■ >xy)-mutnyl/-2-imidu^ulintüjyl^;it vom Molekulargewicht 461,8 arh-ilt,en wurde, Der Fi iterkuch^n vvurde mit einer niLi-jchLUu; von

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.iethylenchloriti und i.'asaer unter bildung einer Auf schlämmen*·; ven.iücht. Die j ο A'ii'oCi: L^rr.iirun.;; .v irde ciurch Zugabe von etwa 12 _e i. ι♦.,rLurühydrox.yd ii: '.'-'.suer rasiiitih gestellt, uie organicc;;e .": in Lo₁L :i 'vurat! -lu^e "r^n:. t u.u. i::, /ut:uur:i eingedaff.^i't, ν.· ο ce?!. ?;!?. KL-c-ri^i cand uuj !--χ" .■--·■ r^>r- -''.--chi ,rpnenoxy)-mt t hy l7-?-imici a;* . „ i · /JiU ..'.olekuLargG'jfL^ht; ^/;>ri9,6 erhalr,ü.n wurde. Dieses wurde in etwa 1'-'"¹ :;.i. laoprnp.ylaliiohυ! _f;el^;)3t. nie !ilkoholische Lösunr v.'i-rde durch Zusatz /on i/.,' Saizsiiure in Itiopropylalkchol bi.., zui· '/öl Lb rändigen Au:: !'^Ιΐιιη=· augesauer t,. Jie .V:isoi.ui._t: -.vurae ΓLitriers und ais . il i jrkuohen das 2-^~(^-brou-b-ckicrpheriO¥j ; π:^ί tn,„ Lj-^-imidaau Li n--:_L ,Ir-)c;nlor ία vo.u P. » 214 bi.-; 215 'J ,.^fjcui.'.i:i>ii ti. Die Jtrulcr,ur den IroduKtew v/urde durch das kerüiüagne- liij.ine tieaünanzap'-'ic trum beatäti/t.

liach praktiijoh de^i: gleichen Ven'ahrexi und unter Verwendung, ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel wurde das 2-,/"(4-ACe tamido-2 , o-uiDrompiienoxy)-u^y;e th^ l7-2-imidazolin-h_v. dioohlorid vom Jb'. = ?'xj> bis 236 C hergestellt, indem äqui^olare j'jn^üii von 4-Acetaii.idG-2,6-dibroinphenoxyacetonit,ril und .;ti:_k;-ieridiaininmonotüsylat miteinander gemLseht wurden, das roi-^xutialz abgetrennt, die freie Base durch Behandeln mit Natriumnydroxyd in Freiheit .t-set^t und day hydrooniorid durch Behandlung mit alkoholischer Salzaäure iisrgejtelit wurde.

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Das 2-^ (Ί-ricetamido—2,6-ai CiilorpheiiuXj )— metiijl7~2— inid v.zolin-I^drochlorid wird li. ^leicuer Λ«1 ^^ hergestellt.

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24,2 ti (C,Cb ,,.öl) 2-_</"(4-Acet-i-ai:.ido-2,6-aibromphenoxy)-ir.ethyl7-2-iinidazolin-hydroch'Iorid wurden in KC ml 51* wässriger 3 al ζ i5 L. ure gelöst. Mc Lüsun-j wurde etwa 2 1/2 Jtunden auf dem .L-^.pfcad erhitzt und wllirend dieser üeit bildete sich ein Kiedei-GC'!_iijr. Dia ^iscjiUii^ wurds aaiiu ^eKiIhIt Una filtriert und aer !-'ilte^kucnen Kit wässriger 5-. Salzsäure gewaschen. Der •ϊ⁴ iltorkuoiien wurde getrocknet und das 1 rodukt 2-^~^4-Aminoc ,b-uibronphenoxy)-methyl7-2-imida;:3liii-hyärcchlorid zeigte eine:L F. von 235 bis Γ?6 2, Die Struktur diese;-: Produktes wurde duraii das kernmagnet is ehe RescnannsT. ektrum bestätigt.

I\ach praktisch dem cicio.ien Verfahren wird 2-^~(4-An:ino-2, c-dicnIorphsncxy)-ir.etii,/l7-2-i;:.iaazoliix-i;_tJdrochlorid VO^ !,."olekulargewicht 296,5 hergestellt.

Die neuen Verbindungen entsprechend der Formel I₁ in denen Z einer der Formel II, III, IV, 7 oder VI entspricht und in denen A ein Aminorest ist, wenn Z den FenneIn IV oder VI entspricht, sind brauchbare Analgetika. An Gruppen von

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i.;-iusen wurde eine üer Versuchsverbindun^en in verschiedenen Dosierungsmengen verabreicht. Die Mäuse wurden anschließend durch intraperitoneale Injektion von 0,1;'iger wässriger Salzsäure in einer Dosierung von C₁01 ml/g gereizt. Dann wurden die Läuse in durchsichtige Kunststoffkäfige gebracht und beobachtet. Bei den unbehandelten Mausen folgt auf die intraperitoneale Einspritzung dieser Salzsäuredosis eine charakteristische Schmerzreaktion der Mäuse, d.h. ein Niederdrücken des Abdomens auf den Boden des Käfigs, begleitet von einer Rotation des Rückgrats und des Beckens. Die Dosierung jedes 2-(subst.-?iieriOxymetn,_; ⁱl)-2-in]idazülin-hyürüchlorids, welches diese Schmerzreaktion bzw. dieses Krümmen bei 50?ί der Ii-iuse wirksam verhinderte {1ΪΏ 50) , wurde berechnet. Die ED 51 der untersucnten Verbindungen'und die Verabreichun^sweise sind in der folgenden tabelle gezeigt

Verbindung ED 50 in Verabreiohungs-

mg/kg art

2-_</~(2,6-Dibronpnenoxy)- subkutane Injektion

methyl/-2-if.;idazc xin-hydro-

c^lorid 0,54

2-/~£2,6-Dichi'!-phenoxy)-me- subkutane Injektion

thyl/-2-iinidazol Jn-ii,\ drochlorid 1,1

2-_</~(/J-Amino-2,6-üilro;;iphenoxy)- subkutane Injektion

:rie+hyl7-2-imidazclin-hvdrochlo-

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2-/~( 2 , 6-üichIor--j~me t'.iyj.-pnenoxy) -me t.ijlJ-2- imidaz j linhydrociiiorid

_//(p,y ihethj l7-cl-iiiiida2alin-ii,/dro ohlorld

0,9

L-,0

.juLkntane Injektion oral

Txi ^:Juil Lohϊ [■ /eiiju 7»'urutm bei.-jV'Lelsx.ui'te 7erbindan?:en der LVrt'Iuauii^· an .".iiitiae in Dosierungen von I₁ 2,5 und l-'-j mg/kg vom or 3 LcLh. ^u Ver^.l'-i Lc'^52wtioken wurde η an ^etreiuite Miiuae_oruppfjii und ere -'-(auos t.-r'nenoxyme thyl)-^-i tiildazul Ln-Verb indungen in einer DOoLerun_£ vcu K) ΐηκ/k^ verMbröianb. LLo L-iilUoe ,.',irdeti duriu wiy üben bescxirieüsn .uit oFii^Jü-ire t-ji'oiat, I)Le ^;)o.j-i'-.!ruii·.;.J₆TOUe .joüer 7eroLnaun.* und :ler . roiieutsaCz an .Mäusen Ln jeder Gruppe, der ge^ön nie .-.iohinerarsaicu Lon i.eaoiuitat war, d.i n-i U. 'Jubelle ^r E i-resöL^t.

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;,jj iiier aia Ausgangssuu;?tanz verwe-utic Ätii;yi-2,b-äii.'uo; e;i-5-ff.9th,yIplienoxyacetijiiid-L;. drochloricl l::;ßt sisii nach be ■::'..Jiter. Methoden herste] .^iIi. i3eispieinweise wurden 0,C7 ...öl ,., S-.,i^hlcr-:'-iii€t}i,; Xj henox.vacetoiiitril, 4,4 riiü .--.thanol und £.'^C :.:1 Diriti-jlather miteinander .-.e:niächt. x)ie Mischung wurde

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etwH 1 atunae "cei C bis 5^¹J 'lit ^aizs-v^re .eaütti^t. Dam: wurde d"i<-. . isciiUng durch VerdaT,]:ien eingeenrt und x'dltriert und aas

ti... i-<>,6-qA Jijlor-'^-metiijIpiijiioxiacetJcid-h^drocrxlorid al^ -c ixlerkucaen gesammelt. Lic als Ausgaii£oiLaterialien verwendeten substituierten Pi.enoxyaceuonitrile -werden ebenfalls nach UbIl- chen L.ethcäen he:'f_estexlt. Beispielsweise v.urden 101 g (C,40 :..oi) ;·. , b-Dibromphencl mit ^- j, (C,4C „öl) wa£seri'reiem Kaliumc-jri:i;:it und _t'OC :ul DiiiietL·;, li-uif oxyd [,eniioCüt. liie I.iisohung ;.:.;:\i·.: cei 7ü°J ^erunrt, wlhrond $2 ^ Chlcracetonitril (C,42

c_ ; iuiicrr.alb v:n 15 .".liüuten zu^etrupft wurden. Die Mischung urac - jtunden uui" einer Temperatur von 75^CfJ _t ^::eiialten und jiijaCi, al_ri:· <.üt und- i'iltri^rt. L/ats 7iltrat wurde destilliert üju u'is ^ rc JiUvt 2 ,b-richloruhenoxyaGetoiiitrii als bei 135 bis 13S⁰C unter eine.-:. Druck von c bia 3 £·'" ^ueoksiloer siedende Fra .tion ^e3^::.n;elt. Bas irociukt i:,6-Lio:.lorphei:oxyacetonitril wurde auc Cycjoncxu:! ui.ikri. talli^iert uuu tes^ciß dann eine:: F, = ö; lis 6;,5 C·

10983D/1798 BAD

177010A

- 24 -

Beispiel 7

17,5 g 4-Acetamido-3-chlorphenoxyacetonitril (0,083 i.;ol) wurden mit 20 g (0,086 Mol) Atnylendiamin-p-toluolBulfonat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Jüurch diese Mischung wurde Stickstoff g Gleitet, während sie etwa 1 Stunde auf Siedetemperatur unter Rückfluß erhitzt wird. Der bei der Reaktion gebildete Ammoniak wird gesammelt, indem.die Abgase durch einen Gaswäscher geleitet werden und das Ammoniak mit verdünnter wässriger Salzsäure neutralisiert wird. Die ReaktionsmioChumwird gekühlt und das Lösungsmittel abdeKantiei't, wobei als Rückstand das 2-_ii/~(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-i!:ethyl7-2-imidazolin-p-toluolsulfonat erhalten wird, dieses wird in v/asser gelost und die Lösung durch Zusatz von etwa 20 ml wässrigem iJN Natriumhydroxyd basisen gestellt. Die i/iischurig wird mit Uethylenchlorid extrahiert und das 2-/~(4-iicetaciido-3-chlorphenoxy)-methyl7-2-imidazolin in Form einer Lösung der freien Base in iiiethyl-enchlorid abgetrennt. Der Iviethylenchloridextr'ikt wird durch Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstofi'gas bis zur vollständigen Ausfällung angesäuert. Die I4ischun_t wird filtriert und als Filterkuchen das 2-^~(4-.ncetamido-3-chlorphenoxy)-methyl7-2-imidazolin-h₍;/drochlorid gesammelt.

Dieses Produkt wird in 100 ml wässriger 5N Salzsäure gelöst. Die Mischung wird etwa 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad

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erhitzt und λ-Λγ^,-Ι diener Zeit bildet si oh ein fli^ Lie ^iociiuru.;: wird gekühlt und filtriert. IJbT Filterkuchen wird ::iit ÄiiüSri; ur yA üaizaüuro gewaschen und ; e oroc.-zne u Das so emu! «fius ri~_i^""(A-Amino-i-n'ilürphenoxy)-ineth./l7""^~iⁱⁿi^iiazo^iⁿ~ aihj'drj'Ciiilorid besitzt einen P. = 285 C. Die struktur des Produktes wurde uuroh Infrarotspektroskopie bestätigt.

In _;.·ιηκ tisch der gleichen -./eise wie oben beschrieben und Uiitor Verwendung c-ainlicner inerter organischer Lösungsmittel ν;ira das Ί-/_- [ Ί-Αΐκΐηο- ;i-oLlorpnenox,y) -;ue lh,, !/-^-imi dinyarobromid hergesteilt»

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22 g (0,10 iiOl) 4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxyacetonitril werden mit 23,5 ι, (0,1C :.lol) Ätiij-lendiamin-p-toluolsulfonat und 100 ml 1,2-Dichlorbensol gemischt. Durch diese I.iischung wird otickstoiT geleitet, während sie etwa 2 Stunden lang auf oiedetemperatur unter Rückfluß erhitzt wird. Der bei der Reaktion gebildete Ammoniak wird gesammelt, indem die Abgase durch einen Gaswäscher geleitet werden, welcher verdünnte wässrige Salzsaure enthält. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und filtriert, wobei ein Pi Lterkuchen von 2-/~(4-Acetamido-3,5-dicrilorphenoxy)-me thyl7-2-imidazolin-p-toluülsulf onat erhalten wirct. Der i'ilter-

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26 -

kuchen wird mit V/aas er gemischt urd die M.i L-;cLun_fc, durch Zusatz 7on etwa 3>2 L ^utriumhydroxyd in wäßriger !,"sung basisch _r;eßtellt. Die Mischung v/ird dann mit : ethylenchlorici exträniert und die organische Schicht im Vakuum eingedampft, v/o bei 2-/_~'''-/₁cetamido-3»5-dicnlorphenoxy)-methyl7-2-imidazolin als Rück"-stand erhalten wird. Dieses wird in etwa 100 ml Isoprcpylal-KThol gelöst und mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure versetzt, bis die Ausfällung vollständig ist. Dio i..ischun_fv .vira dann filtriert und als Filterkuchen aas 2-_</"( 4-Acetamido~'j ,5-dichlorphenoxy)-ineth_ivl7-2-imidazolin-ii_v/drochlorid ,_esatr.rr.elt. Dieses wird in e n-.va 100 ml wässriger ^i. Salzsäure f.e].^⁵^· Die Mischung wird etwa 2 1/2 stunden auf einem Dampfbad erhitzt. i>ann wird die L'iachung gekühlt unl filtriert und aer Filterkuchen mit wässriger Salzsäure gev/aschen und getrocknet. I.lari erhält so das -?.-£"( ·\-Ακ.ίηο-5 , 5-dichlorphenoxy)-methyl7-2- . imidazolin-dih.-'drochlorid vom P. = 232 bis 234⁰C.

In praxtiycK gleicher Weise wie oben beschrieben und unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel, aber unter Ersatz des 4-Acetajnido-3,5-dichlorphenoxyacetonitrils durch ein geeignetes anderes substituiertes Phenoxyacetonitril, wurden die folgenden Halogenphenoxymethylimidazolinsalze hergestellt.

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2-^~(4-Amino-3,5-dibrcmp;ienoxy)-methyl7-2-im.idazolin-

diri.. drochloria und 2-^~(4-Amino-3,5-di--trif luormethylphenoyy )-

;:.e Uj₁, l7-i:nidazolin-ain_tydrochlorid.

Beispiel 9

21,9 6 (0,1 iviol) 4-Acetamido-3-trifluor:i;etnyiphenoxyacetonitril werden -nit 2.3»3 g (0,1 MoI) 'λthylondiamin-p-toluolaulfon'-it und etwa 100 ml 1,^-Dichlorbenzol gemischt. Durch, c.ie •"•i sc;:.in_f': wird GtickatofJfgaü geleitet, 'vür.rend sie etwa 2 Stundei' luri.-. auf oi ede temperatur unter Rückfluß erhitzt wird. Der bei α or Reaktion eiitstenende Ammoniak wird gesammelt, indem die Abgase durch einen Gaswäscher geleitet werden, welcher verdünnte wässrige Salzsäure enthält. Die Reaktionsmischun^. wird £:e'r'^:."-lt und filtriert, wobei als Fi Iterkucnen 2-/~(4-Acetamido-3-trifluorii.ethylpiienoxy)-::iethyl7-,?-imidazolin-p-toluolsulfonat ern?:ltei: wird. Der r'ilt-rkuciien v.ird in V.üssti· gelöst und die I.^sunt" üurch Zugabe von etv;a 20 ial 5ΙΊ wässrige Natronlauge LasiiC/. ^este-ilt. Die ^ischuag. wird mit Meth;. lenchlorid extrahiert und aer Extrakt im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand aas .?-^~(_;+-rtCetainido-3-trifluorir.etLylphenoxy)-i;iethyl7-.2-iniidazolin verbleibt. Der Rückstand wird in etwa 100 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Salzsäure in Isopropanol versetzt, bis die Ausfällung vervollständigt ist. Die Mischung wird

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filtriert und als Filterkuchen das Jrrodukt 2-/~(4-Acetamido-3-triflucrmethylphenoxy)-methyl7-2-imidazolin-hydrochlorid gewonnen.

Dieses irrodukt wird in etwa 100 ml 5N wässriger Salzsäure gelöst. Die liischung wird etwa 2 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird sie gekühlt und mit wässriger Katronlauge bis auf einen pH-vVert von etwa 13 versetzt. Diese Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der kethylenchloridextrakt wird im Vakuum eingedampft, wobei das Produkt als Rückstanu verbleibt. Das so gewonnene 2-_</~(^-Amino-3-trifluorirjethylphenoxy)-methyl7-2-imidazolin weist einen P. = 73 bis 75 C auf.

Wach praktisch dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben und unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel wird 2-/~(4-Amino-3-bromphenoxy)-methyl7-2-iiaidazolin hergestellt.

Die antidepresüive Wirksamkeit aer neuen Verbindungen wurde durch die Umkehrung der durch Reserpin induzierten Depression bei der Maus gezeigt. Hierbei wurden bestimmte Halogenphenoxymethylimidazolin-Verbindungen an getrennte Gruppen von Mäusen in verschiedenen Dosierungen durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Jiine Stunde nach der Verabreichung der

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ogenpnonoxyiue tkylimLdazolin-Verbindung v/urdo jeder Reserpin in einer Dosierung von 5 mg/k^ durcn intraperitoneale Injektion verabreicht. Die Verabreichung von 5 mg/kg Heserpin intraperiocneai an j^äuse ergibt fortschreicende Symptome, beginnend mir, ein'iJi; Herabrallen uer Augenlider (Ptosis) unu. rLloerektion und gipfelt in einer allgemeinen Depression mit verringerter spontaner motorischer nktivitdt und verringertem Arujpreciien na'' 'Jehör- ü.ior ^ΓΓαε· creize.

Liach der '/erabreiohung des Reserpins wurden die Verijuchstiere auf die oben erwilhnten Ansei2hen von Depression beobaeiitet. Eine Umkenruu_K der Hecjerpin-Depression zeigte sich, wenn die ..;mse eine erhöhte spontane motorische Aktivität und ein v<ir.it.ii'kted Ancprejuen auf Reize aeigcen. Die Dosierung der verv/endeten Hai D^^npiienozymethylimidazolin-Verb indungen, weloiie bei bCi" der l.knnQ eine Umkehrung der Heaerpin-Depression bewirkte (ED bC) v/urde berechnet. Hierbei wurde gefunden, daß das 2-,/~(-4-Ainino-5-C!;iiorphenoxy)-methyl7-2-imidazolin-dihydrochlorid eint' Si) ;5ü vju 0,^J nig/k.-· aufweist. Das 2-^-(4-AxTiino- ^,^-diohlori)h3noxy)-merh,/l7-2-imLdazolin-dih^droc.alorid ergab eine KD ¹JC vun 2_tb -' ''-l:· ^Le ED 50 für 2-/~(4-Amino-3-trifluormet:iylptienoxy)-methj,l7-2-imidazolin wurde mit 18 mg/kg festgestellt.

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Bei anderen Versuchen wurde festgestellt, daß 2-/_ (4-.tmino-3,5-dichlorphenoxy )-rjethyl7-2-imidazolin-ui:iydroehlcrid die durch Metrazol (Pentylenteurazol) bei Mäusen induzierten Krämpfe mit einer BD 50 von 2,75 mg/kg bei intraperitoneale?¹ iOiiusprit/.ung blockiere.

Beispiel 10

20,2 g (0,10 wol) 3,4-Dichlorphenoxyacetonitril wurden mit 25,5 g (0,1ü LIoI) Äthylendiaminmonotosylat und 75 ml 1,i-■^ictLlorbenzol gemidcnt. uurch die üiiscnung wurde Stickstoff gas geleitet, wiihreni aie 3 Stunden auf Siedetemperatur unter RücicfluÜ eriiitzt wurde. Ler tei der Reaktion .jebilaete A:..mc:,iak wurde gesammelt, indem die Abgase durcn einen Gaswäscher geleicst wurden, welcher verdünnte wüsirU-e Sal^uäure enthielt. Die Reaktionsmisühung ^;.vurde gekühlt und filtriert, wobei als Filterkuchen das 2-/~(3,4-Mchlorpnenoxy)-methyl7-2-imiüazülintosylat erhalten >vurde. Der Filterkuchen wurde mit einer Mischung von Methylenchlorid und './asser unter Sildung einer Aufschlämmung gemischt ,und ctieae AufHchiäminung wurde durch Zugabe von etwa 0,10 Mol iiatriumhydroxyd in wässriger Lösung basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei :ils Rucks band 2-^~(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl7-2-imidazolin verblieb. Dieses wurde in 100 ml Isopropylalkohol

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|AD ORJGlNAL

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gelost. Die alkoiioli sohe Losung wurde durcii Zusatz von 5K .'■al3:;^::'jirf> in laopropylalkohol bis zur vollständigen Ausfällung ■-tngesvjcrt. Die IwiscLung wurde filtriert und -.Is Produkt wurde 1 υ for-i: eines Filterkuchens das 2-,/~(;>,4--^ic.iiorpLenoxy)-metnylJ-^-iniidazolin-hydrochlorid vorn F. = 24.Λ bis 245 G ge- »■i.-nmelt. Das i-rodukt ergai ein Neutral^ewiolit von 2bO, vert-ie-en mit elsAiW. für die angegebene Struktur berechneten ; j;;:v-ilentgewicht von 281,5. Die Struktur des Produktes wurde durs:. das kernvat-netiüche Heüonanzspektrum beatiätigt.

Kach praktisch dein ^leionen Verfahren wie oben beschrieben und unter Verwendung -ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel und Ersatz der Salzsäure durch eine zur .Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes befänigte Öiiure wurden die folgenden Salze des 2-^~(3,J-Dichlorphenoxy_-}_-nieih7l7-2-imidazoliiiS iiergestellt:

2-_</~(3j4-Dichlorphenoxy)-methyl7-2-in:idazciinhydrobromid_f 2-₍/~(3,4-l)ichlorphenoxy)-iiethyl7-2-imidazolinsulfat, 2-^"*(3»4-Dior.lorphenoxyi-methy^-^-imiaazolinsuccinat, 2-/""(3»4-Dichlor- ^henoxy)-me thy 17-2-imidazoliiimaleat, 2-/""(3 »4-i-'i chlor phenoxy )-me th,vl7-2-iaiidazolinn:alat..

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B e i s pie 1 V\_

0,1 ii.ol 3»4-L>ibromphenoxyacetonitril wurden mit 0,1 MoI ithylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Lurch die i.iiiächung 'wurde Stickstoffgas geleitet, während sie etwa 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 180⁰^ erhitzt wurde. Der bei der Reaktion gebildete Ammoniak wurde gesammelt, indem die Abgase durch einen Gaswäscher geleitet wurden, welcher verdünnte wässrige Salzsäure enthielt. Die Reaktionsrr.ischung wurde gekühlt und filtriert, wobei als Filterkuchen uas 2-_//~(3,4-Dibromphenox_ly )-methyl7-2-imidazolintocylat erhalten wurde. Der Filterkuchen wurde mit einer "wiiachutit; von Kethylnnchlorid und·Wasser aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde durch Zusatz von etwa 0,10 Mol Natriumhydroxyd in wässriger Lösung basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand 2-£~(3,4-Dibrcinphenoxy)-meth,yl7-2-imidazolin verblieb. Dieses wurde in etwa 100 ml Isopropylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zusatz von 5N Salzsäure in Isopropylalkohol bis zur vollständigen Ausfällung angesäuert. Die Mischung wurde filtriert und als Produkt ein Filterkuchen von 2-^/~(3f4-Dibromphenoxy)-methyl7-2-imidazolin-hydrochlorid vom F. = 262 bis 263⁰C gesammelt.

BAD 109839/1798 - _.

ikich prurt bison de;;. ;i.^iohen Verfar.ren '.vie ^ben beschrieben und un^v,er Terwondunr ühnli oiler inerter organischer L.'oun_; ^Ti;:n Lt fcel ·. 'rue '-'-,/" ' i-ar j:!;-4-CuIorpuenoxy)-:!ie thyl7-2-i:;Ad-taol in-i:_t dr-o-iloria hergestellt.

ή e 1 'ύ ρ L e j. ]2_

24,5 κ (ϋ,ΐθ ·:ο1) L'-/"(3_f4-Dichlürphenoxy)-:!!ethyl7-2-

imid'-izolhiwut'deti in _>O :iii Jasser aufgeaclilUmmt uir.i uiesa? Auf-Got.x-immune -,vnrien .mf-if Riuiren 9,6 ml (θ, 10 ι.ίυΐ) -"iattiiyltiiii-L'·:.: t. uU:-'eae ti'-C. ύ\α Temperatur der I/Iiachuii^ stieg von 25 auf ^5⁰J und α ie α ιζα,πχιν-: -/urde dumi bei ρ 53 0 1 stunde Ihii^ gehal^r>(;n. L,:inaoL .vurde tier pj-'.'/ert der i'.iiscliun.; durch Zusatz von ■//üj^ri^eiii x.acriumiiydrozyd aui" etwa 13 gebracht. Die liischuni, wurde mit \.,e t'vlenchlorid extrahiert und die !,xtraktiG wurden i::i 7:irfLUim eiti^-üdampft. Der Ri'ultscand .vurue ia einer jiilnimalen :. t'iu'-e i j ;::rop;/luilcohol ^,el'iot uii.l mit einer j.ocjun^; von SaIz- ;;-airo ii. 1 :j'jι t'Jp,. J-uLüchol Vfiruetzt, bic die Aueis-Lluiu, voll-

.:.■:-' I-./JL.7- '—-ImIda *,oiin-hyuroohiurld vmrae hub .ithanol unkri-.j'. iilli^rt unu t^f...;■-.· rmn ijinen F. = 2'53 t.i.j j i-C C. :)ie J*:r.u tür las L'i'uduK to.! v/ur-ie ..-.!"jn Kern:iia;j'l·. ti.jühe ReüDnaiizanal... ae r ■ ; t^::.U,- c.

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l.aeh ρ r α let u.cl: der. jle ic.-.en Yerfar.ren wiru i-^etnyl-j- ^~( 5,4-dibro ..phenoxy )-nie tnylZ-^-imiaazolin-h,, rtrochlor ic .-.^ rt.o;.· teilt, indem äjuimolare. Mengen ^-,/"(3 »4-Diuromp;ienoxy jmetri.) L7-2-i:nidazuliri ur.i Jime thylsuli'at miteinander remise:.t und dais liealr: lonsuroJukt mit der oalzif.-Lure behandelt -.viva.

Beispiel V3

Die neuen ■:-/ (3»4-Uihalo.;jenphfenoxy )-methyl7-2-.t.T;ii-Hrc-.t ii;-7eruLnauxi^Gn iit;d craaenbare antidepresuive i.·/. trol v/ie ourci: ihren Antagonismus zur barbituratinauzierten Jieciut'ion L--3L kleiuen vjajetieren gezai^t -Aird. bieje ί,irksamk&it tr^vot üLoi. =ϋΐΰ dor Verr ■ r._;erun_?; eier uurcii iiexobarb i tal hervoi-^erul'euen v: üi^laf zeit bei der '..-."ii'.s. Zu Verfle ichszwecken v/urden au er. andere Aryloxyimidazoline untersucht. Bei diesen iJe st immun en erhielten getrennte Gruppen von Mäusen eine bestimmte Dcsi?;-rung einer der Verbindungen, und zwar 1 , 5 oder 2? mg/it£ eine stunde vor der intra;;.e:*itci.ealen Verabreichan^ να: .Iexobarbital in <iLr...ir υοε i.f?rur:_ von k;.'; ug/kg. Getrennte Gruppen von unbehandciten lV^i.usen '.vurden in rlcicner .'/eise mit hexobarbitai bei einer Dosierung von IOC m.;/kg inj izi-r't, um als Vergleich zu dienen. Die Hexobarbital-'inapritzuutien riefen bei den Li-iu^en Schlaf hervor. ALIj 'Jiere Aurdon a:.·.-:> ..uif ihre Rückseite ^e-In₁^t und die Ztii', i,. .^; .·! h:: jede P.:au:j umdrehte und 3elbdt .vir.a^

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uufri ?h^rfite, -.vurce als Schlafzeit aufgezeichnet. Das VerhiQt- :.^;·; ν -r. .-..ItTi-rer ^o::i af ze L⁴; oei :;en behandelten I,^r.üusen zu >ier if:i u;. behend it-,ΐΐ '.-.'. ^:λ\χ se -.vird in der 113 erstehend en Tafcsxle •-L.· -exe: -irt: tal-Ochlal'rre:. ^- / iri.>^;ltiiit3 ^Uüee

Tabell·: III

Dosierung Hexobarbital-

Yeriifltr.is φ

_ , ^yy

i::. i .;·: .·;ο^. I π-ii;. ürccüloria

i. -,_" i. :^:, i -i; i bronpiienoxy) -Jue thyl/-?- ii lihdlid

)-...üthyl7-

<i'-^ (i-Jhlorpi:enoxy )-:neth,vl7-2-iinidazolindloid

2 -/_~ (-: -Giilorpnenoxy) -nie thy !/-Sinidazoliii-;: ,arcciilorid ~

2b

C	137
C	,72
1
1	,29
1	,20

i e 1

t-/"(3»4-i-ichlorphenoxy)-methyl7-2-imidasolin besitzt aucL eine ,VirksainKeit auf uas zentrale ^ervensystein, was daraus i-ervorgeht, da^ es tine Erhöhung der »lirkungen von d-Ampheta:nin oei der !..aus Dewirkt. 3ei diesen Versuchen wurde an Gruppen

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17'701OA

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von Mäusen 2-£"{3,4-^i nhlorphenoxy) -metu;. lJ-2-Ί midazolinhydrochlorid mit einer Dosierung von 25 mg/kg intraperitoneal injiziert, itwa 45 Minuten nach der Verabreichung; der Versuchsverbindung wurden den Mäusen 20 mg/kg d-Ampüetaminfculfat durch intraperitoneale Einspritzung verabreicht. Sofort nach der Verabreichung des Amphetamine wurden die Mäuse zusammengebracht, indem sie in einen Käfig eingeschlossen wurden, der klein renug war, um die Liäuae in enger Nachbarschaft zueinander zu halten. !Ähnliche Gruppen von Mäusen erhielten auf gleiche Weise bekannte Ar;yloxyimidazolin-Verbindungen in Dosierungen von 10 oder 25 m_h/kg verabreicht, wurden in gleicher Weise mit Amphetamin behandelt und zum Vergleich zusammengebracht, üine getrennte Gruppe von Mäusen, die nicht mit einer Aryloxyimidazolin-Verbiiidung vorbehandelt worden war, wurde in gleicher Weise mit Amphetamin behandelt und zusammengebracht und diente als Vergleich. Die Verabreichung von 20 mg/kg Amphetamin an nicht mit einer Verbindung, welche eine Zentralnervensystem-Wirksamkeit aufweist, vorbehandelte Mäuse ergibt gewöhnlich eine Übererregung, Zuckungen und Kämpfe bei den zusammengesperrten Mäusen, gefolgt vom Tod der Mäuße innerhalb von etwa 3 Stunden. Das Verhältnis der Zahl von Mäusen, die 3 Stunden überlebten, zur Gesamtzahl der Mäuse, die mit einer Aryloxyimidazolin-Verbindung behandelt wurden, wird als prozentualer Amphetamin-Antagonismus in Tabelle IV ausgedrückt.

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Tabelle IV

Verbindung Dosierung Λύ'ΐρ net am in

nig· ^kTi-T Anta^ oni a::.Uo,

:<-/ (τ ,--iHoniorphetivii/l-ruethy 1,7-2- ' ₊

imTcia?.-:i:.n-hyciroohiorid ?5 0

2-/~(2 ,4-i-'ichlorpJaenoxy) -iu

L.TfiIda:2o.l Lu-n.ydrociilorid 1C

-/"~( ;i-_J(i·.; tny i-4-chlorpiierioxy)-üie

- \.':i'v.\u:'o ^Ln-ir/drochior Li Lp 75

Die I.iiiuG-3, denen ?-£_ (3,4-Di
ι?.-, i ιη''γ·1 "Ln-ii,,"drocnlorid verabreicht worden war, überlebten viel

ο tofpnenoxy )-me LhylZ-^-iiMiidazolin-nydrGci.iorid die wirkung von Aii.pne t'riiuin ^tei^rt.

i3ei ähnlichen Versuchen wurde eiiier Gruppe von 10 Käuaen ¹ ■··.) i}.-. - i'üizeit Lg 2-^~( ;ϊ, 4-Dict;lorphenüx:;) -::ie thyl7-2-iniiäa:iclin-„/drocniorid in eit^r i.¹^.-"-ieruiiii v:n 25 κ=;,'kg und i-Auphetaininii'ilfir i;. einer boüierunt von 5 n%/kg durar. intraperitoiieale :·.i.a.ipri t:;un_(; verabreicht, üiüe?¹ ulinlichen Truppe von Mäusen (B) vurde d-Amphot:tminsulfafc alioin in einer Dosierung von 5 mg/kg v>_;r ibr^xaht. In dl^oer Doüierung is G Amphßtaiüin >;ewühnlich bei

Uexi li-tuijen von minimaler Toxisität. An aw-ji andere ν\>n IC'· '.i/iU-Bii ((J) uiii (D) wurden ,..e-/eil:.- 31 b?/,v. 40 may

BAD ORiGiNAU 10ü839/17 a 8

voivibreinht. Die vLt:r ^runpsn von ..iv.uaen wurden in kleinen Kai'if-Gii, wie oben beo-ii r ie ben, *:j&umir:enresperrt. Der Prozentsatz an a Ou es füll cn cd _t oder-'ir^ppe ν. η Mausen ■. : ra uls prozentuale Mortalität in l'ubeile 7 _t:ezei.-t.

Tu ceile V

Verauni:, y- verabreicute '/erbinauiuj Dosierung ·.. r·:. :·.-:r·.'.\^rile

_r^r icpe "i/^t ..'.οι τ ·■·.,.;·.·.;·;

-:..etiij-JL/- ο

t;-Imid a-' lixi-nyarociilorid ana '

i-Ampne tarainoiili'at Ό

ja a-Aiupne taminsuli'at 5 1C

C 2-£"{ 3 ,^-Dicnicrphexioxy )-;.ietxiy lj- 31 O 2-imiüazoliii-hydrochIorid

D " " " " 40 C

Bei anderen Versuchen wurde die intraperitoneale Dosis von repräsentativen 2-/~(3»4-Dinalo_e;eKpnenoxy)--r.ethyl7-2-imidazulin-Verbindungen berechnec, die eine Umkehrung des Ai:ca_öOnismuB der απtikrampfWirkungen von Diphenyln^dantcin durch rieaerpin in ^rj0;-o der untersuchten i/i aus e (ED 5^) bewirkte. Di') RD 50 Tür die Umkehrung der ./irkun_f von Keaerpin durch 2-/_~{ 5,4-Diohiorpheuoxy) -me •_uI.yi7-2-i.^tnitiazolin-hydrochioria wurde mit 0,49 mg/k^ boatimmt. Die KD 50 für 2-/_ (;i,4-Dibroi:i-

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■zn

•^'i'iiio.y; :..~th,^T, l7-2-Jn iaa2olj ii-ii.vurcohlorid wurde mit 23 mg, ¹Hl be;:⁴": ..t. Die /SD -jC fur 1 - .e^ny 1-2-,^*" ( 3 _f ^-O-i O; lorrhenoxy )-

,2 ΐη^

li'i ai.acreii Versuche/i wurden die ijC;;i-iVir:csainkeit-D03.i e- r.Ai._t:zi: (ED iC) vcn 2-£"*'(3»^/i-i'¹iQ"lorplii:r_J.oxy)-r:.c"C}iyl7-2-iB.i<ii3.zo li:.--.,drjci:xcrid cez'i^j-iol. c;c-.= 3chui.;;ec _t-*e^en die charakterii-tioCue:: !vr.;.:.".uii£,en, die durch iii~raLeritoi.eals ^ir.S[ ritzuii_t: .·_-» ,Cl n.i/j: wässriger C,1-it,:er SalZoiiare mit 11,7 mg/kg tei jubkutan—er Sinspritzung und 31 %b -'g/kg bei oraler Verabrei-Cüu;.., „ervorgerufen wer·den, i-rist

Das als Aui.^-an^sir.ateriai vei^v.venüete 3»4-UCiI acexonitril wird nach bekannten kethodeii hergestellt. Bei einei Beispielsversuch wurden 61,5 £ (C,5C KoI) 3»4-I>ichlorphenyol mit 40 g Ghloracetonitril, 98 g wasserfreien Kaliumcarbonat und 1Cu ml Birnetnylsulfoxyd gemischt. Die lüischung wurde 3 Stunden bei 75 C gehalten, danach abgekühlt und mit etwa 2 1 .Vasser verdünnt. Bei der Zugabe des 7/assers bildete sich ein KiedertCi.lu_f;·, die ..lischung wurde filtriert und das /iltrat verworfen. Der i'ilterkuciieii wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und aas erhaltene 3,4--üichlorphenoxyacetonitril besaü einen F. = o1 bis 62 Jc

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Claims (1)

1. Γ Λ T K Ii T A U S P H ¹J C H E

   1,. 2-( subst .-Phenoxymetnyl) -2-imidazolin-Verbindun^en der Formel I

   H₂C

   KH

   C -

   CH₂ - 0 - Z

   und ihre physiologisch vertraglichen Salze, in der Z ein Rest

   entspreciiena einer der Formeln
   X

   II

   CH,

   III

   IV

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   BADORIGINAt

   VI

   bedeutet, in denen X, A₁ Uj₁U λ, unabhän^i^, voneinander jeweils

   I ei

   ■-Λα Ci lor- oder 3romato.it, λ¹ ein Chlor- oaer Bro:u&io;n oder eine me tnyigruppe und A eine ^ce t.ai.:Ldo- oder Aminogruppe darstellen und H eine Trifluorme thylgruppe, ein Chlor- oder Bronifttom und i{' «in <7aöJerutüi:"f-, Oiilor- oder Bro;n-atom oäer eine Trine Lüyli,ruppe bedeuten.

   '~l_ ( ',o-i Llrompiienoxy)-;ne luyl7-2-imidazolin-nydroohlorid.

   y)-iiie t;hyl7-2-iraida2uliii-hydro chlor id.

   ·-""/""( Jju-iJicnlorptienoxy; -:ue tivlZ-t-imid

   BAD 109839/1798

   - 42 -

   ^;:. il-/_~ (.2,6-Ul^-AlOv- j-n.e tnyl phenoxy)-me thyl7-2-imidazo Ii r.-

   iiydrociiloria.

   Y. <■-</""( 2-'Jhlor-6-:;i'; okj Ipiieu^xy ) -aiethy^^-imidazolin

   iiydroc.-.lorid.

   8. 2-/_ (2-xJro::i-b-cnlorpaencxy )-ir.o thyl7-2-imiäazolin- ^ hydroahlorid.

   9. 2-/~(2-hrüi!i-o-cnlorpiienoxy)-.iie thylJ-S-ici

   1C. 2-/~ (4-A;)iino-3-Ci.lor phenoxy) -me thyl7-2-imiaaaiin-dihydrochiorid.

   11 . 2-₍/"(4-iu^r:iinc-J-c₁.lorpiienc;z_i/-)-::.-. thyl7-2-iniaazolin.

   12. 2-^"(4-Acetair.iuo-;;-ciilorplienoz;/)-tiietriyl7-k'-iraiaazolin.

   13. 2-/"(4-AmInO-^,5-ύichlorphenoxy)-^e thyl7-2-iraidazolindinydrochlorid.

   14. 2-_</~(4-Arainü-3-t,rii'lucrmt; chylphenoxy)-me th,yl7-2-imidazo 1 in. 1 5. 2-/~(3,4-L)ich.iorphenoxy)-:.<j thy 17-2-imiduzolin. *

   ,09839/1798 BAD OR,G,_NAL

   - A3 -

   17 . '■-£'{ ':■ j 'i-i'i c^Iorpheii jXj ⁿ -i.ietia/lj-ri-imidazolin-p-toluol-

   Ib. 1 -./iethyl-2-/~( 3,4-dichlorphenoxy) -r^ tnylj-t-iaii

   BAD

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