DE2702119A1 - Substituierte phenylamidine und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte phenylamidine und diese enthaltende arzneimittel

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Description

Substituierte Phenylamldine und diese enthaltende
Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylamidine der nachfolgenden Formel I und ihre Additionssalze. Sie betrifft auch die therapeutische Anwendung dieser neuen Verbindungen.
Unter dem Ausdruck "Amidine" seien hier Verbindungen verstanden, die eine cyclische oder nicht-cyclische funktioneile Amidinogruppe aufweisen. Insbesondere umfasst diese Definition Verbindungen, die eine der Gruppen C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH , 2- £2-Imidazolinyl, 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl), 2-Pyrimidinyl, 2-Tetrazolyl enthalten.
Die gegebenenfalls cyclischen funktionellen Aminogruppen werden im folgenden willkürlich durch die stickstoffhaltige Gruppe a) zum besseren Verständnis des Textes dargestellt, obwohl sich diese Gruppe a) im allgemeinen im Gleichgewicht mit der Gruppe b) befindet:
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■\. R ^ X
N-R2 ^Ti-R2
Unter dem Ausdruck "Additionssalze" seien nicht nur die Säureadditionssalze, sondern auch quaternäre Ammoniumsalze verstanden, insbesondere solche, die man durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylhalogenid wie ICH,, IC2H5, ClCH,, BrCH, erhält.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen umfassen die i) substituierten Phenylamidine der allgemeinen Formel
(D
A die Gruppe -CH2-, -CHOH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NH-, -OCH2-, -SCH2-, -NH-, -NHCOCH2-, -CH2NHCH2- darstellt;
X1 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom (vorzugsweise Cl und F), eine C1-C^-Alkylgruppe (vorzugsweise CH,), eine C1-C^-Alkoxygruppe (vorzugsweise OCH, und OC2H5) bedeutet;
X2 ein Halogenatom (vorzugsweise Cl und F), eine ^-C^- gruppe (vorzugsweise CH,), eine C1-C^-Alkoxygruppe (vorzugsweise OCH, und OC2H5) darstellt;
Z die 2-Pyrimidinylgruppe und die Gruppe
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/N"R1
N-R2
worin R1 die Bedeutung von H hat, R2 H, OH, CH2CO2C2Hc bedeutet und R1 und Rp miteinander eine der Gruppen -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -N=N-bilden können, bedeutet; und
ii) ihre Additionssalze.
Erfindungsgemäss bevorzugt sind solche Verbindungen, worin die Gruppe Z folgende funktionelle Gruppen darstellt:
NHOH
N—I
N N
'N N
ι ι
H H
»nd
Einige Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind, ohne Jedoch eine Einschränkung darzustellen, zur Erläuterung in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle I
- Z
Belspiel
Code-Nr.
Additionssalz
F.
CD GO CO O
4 5 6
8
9
10
11
CRL 1752 CRL 40056
CRL 40089
CRL 40102 CRL 40236 CRL 40243
CRl 40255
CRl 40256 CRl 40264
CRl 40306 CRl 40344
3-Cl 2-Cl
3-Cl
3-Cl 2-Cl ' 2-Cl
2-Cl
2-CH 3-OCH3
2-Cl 2-Cl
4-Cl 6-Cl
4-Cl
4-Cl 6-Cl 6-Cl
6-Cl
6-CH 5-OCH
6-Cl 6-Cl
CHOH
CHOH
CH2
NHCOCH
CH2NH
NH OCH2
NH CH2NHCH2
N-N
H -CC=NH)NHOH
-CC=NH)NHOH
-CC=NH)NHOH
;n—
N-
1 H
-CC=NH)NHOH -CC=NH)NHOH
Hydrochlorid Hydrochlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid Hydrochlorid Hydrochlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid Hydrochlorid
Hydroehlorid Dihydrochlorid
2030C
160-165' •c Ca)
227-228' 1C
146eC
22O°C
188-C
260"C
200°C
I Anmerkung (a); unter Zersetzung
Tabelle I (Fortsetzung)
.A-Z
ι
1		 709830/ Bei
spiel		 Code-Nr. Xl X2 A ι
Z 		Additionssalz F.
CD
cn		 12 CRL 40315 3-OC2H5 5-OC2H5 OCH2 -CC=NH)NHOH Hydrochlorid 174-176°C Ca)
13
U		 CRL 40375
CRL 40424 		3-Cl
4-Cl 		4-Cl
H 		NHCH
NHCH 		-CC=NH)NHOH
-CC=NH)NHOH . 		Hydrochlorid
Dihydrochlorid		 16O-162°C
1500C
CRL 40469 3-F H •NHCH -CC=NH)NHOH Dihydrochlorid 126-128°C
ι
ι Anmerkung (a): unter Zersetzung
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise durch Anwendung klassischer Reaktionsprinzipien hergestellt werden. Erfindungsgeraäss empfehlenswert sind die nachfolgenden Methoden A und B.
Die Methode A umfasst die Reaktion eines Iminoalkyläthers der Formel
NH
X2
in Form des Hydrochlorids (worin X^ und Xp wie vorstehend definiert sind; AQ eine Gruppe -CH2-, -CHOH-, -CH2NH-, -OCH2-, -SCH2-, -NH-, -NHCOCH2-, -CH2NHCH2- darstellt und Alk eine niedrig- Alkylgruppe mit C1-Cr bedeutet) mit einer der aminhaltigen Verbindungen H2NR2
22CH2CH2NH2, Na-N^Jl , in einem niedrig-Alkanol mit
C1-C^ in Anwesenheit von HCl.
Der Iminoalkyläther der Formel II kann durch Umsetzen des entsprechenden Nitrils mit einem Alkanol in Anwesenheit von HCl und Isolieren vor der Umsetzung hergestellt werden oder in situ ohne Isolieren bereitet werden.
Die Methode B besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
Ai-Cl
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(worin X1 und X2 wie vorstehend definiert sind und A1 vorzugsweise die Gruppe -CH2- darstellt) mit einem Amidinoderivat der Formel
H-X-T1 (IV)
(worin X die Bedeutung von NH oder S hat und T1 die Gruppe
2
2-Pyrimidinyl, die Gruppe 2- Δ -Imidazolinyl oder die Gruppe
2-(1i^,5,6-Tetrahydropyrimidinyl) darstellt.
Die Erfindung betrifft auch therapeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen Additionssalze zusammen mit einem physiologisch verträglichen Exzipienten enthalten. Die Verbindungen der Formel I sind in ihrer Gesamtheit hypotensive Mittel, die zur Behandlung der Hypertension geeignet sind. Bestimmte Verbindungen, insbesondere die Verbindung des Beispiels 3 (CRL 40089) wirken auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Antidepressiva.
Weitere Vorteile und Charakteristika der Erfindung sind aus den folgenden Beispielen ersichtlich, die die Erfindung nicht beschränken sollen*
Beispiel 1
Äthyl-(3 , 4-dichlormandelamidlno)-acetat-Hydrochlorid
> HC1
Code-Nr. CRL 1752
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a) 3,4-Dichlormandelimino-äthyläther
In einen 1 1-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem mechanischen zentralen Rührer, einem zweiarmigen Ansatz mit einem Tropftrichter und Kühler, ausgerüstet mit einer Calciumchloridfalle an einem der seitlichen Hälse und einem weiteren Tropftrichter am anderen seitlichen Hals, bringt man 100 g (0,59 Mol) 3,4-Dichlorbenzaldehyd, 15 ml Natriumbisulfit in wässriger Lösung, Spuren von o-Kresolsulfonphthalein und 170 ml entmlneralisiertes Wasser ein. Man fügt gleichzeitig in der Rührzone einen Indikator (pH 7,4-8,8) ein, um die Färbung der Reaktionsmischung aufrecht zu erhalten, 150 ml einer Lösung von 4n-Chlorwasserstoffsäure und 40 g Kaliumcyanid, gelöst in 150 ml Wasser zu.
Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur (15-250C) und extrahiert anschliessend das nach unten abgeschiedene organische Öl mit zweimal 350 ml Äther. Die organische Phase wird mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert der Waschwässer gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Zu der das 3»4-Dichlormandelnitril enthaltenden getrockneten ätherischen Lösung fügt man 60 ml Äthanol und lässt anschliessend 30 g (0,85 Mol) gasförmigen trockenen Chlorwasserstoff durch Einblasen in die organische Lösung absorbieren. Nach einem Wochenende bei Raumtemperaturund anschliessender Zugabe von 200 ml Äther erhält man durch Filtrieren 105 g des Hydrochloride von 3,4-Dichlormandeliminoäthyläther vom F = 1500C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 61,596.
b) CRL_1752
Zu 30 g (0,215 Mol) Äthylaminoacetat-Hydrochlorid, gelöst in 100 ml Methanol, tropft man eine Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 4,95 g (0,215 Mol) Natrium, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei etwa 40C hält. Nach beendeter
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Zugabe filtriert man und verdampft die alkoholische Lösung im Wasserstrahlvakuum ohne 3O-35°C zu übersteigen. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Äther auf, filtriert die Lösung erneut und verdampft zur Trockne. Man erhält so 18 g Äthylaminoacetatbase (die instabil ist und innerhalb der folgenden zwölf Stunden zu verwenden ist).
In einen 250 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, bringt man 14,2 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von 3,4-Dichlormandeliminoäthyläther und 100 ml Äthanol ein, kühlt die alkoholische Lösung in einem Eisbad auf 50C und fügt anschliessend auf einmal 6 g (0,058 Mol) Äthylaminoacetat (Base) zu.
Nach fünfstündigem Kontakt unter Rühren bei 50C und einer weiteren Nacht im Kühlschrank verdampft man die Lösung zur Trockne und nimmt den Rückstand mit 100 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Äthylacetat auf. Man filtriert vom Unlöslichen ab und erhält so 7,5 g LL 1752, vom F = 203°C in einer Ausbeute von
Stickstoffbestimmung (Kjedahl): N ber. = 8
N gef. = 7,996
AmlnbeStimmung in essigsaurem Milieu mittels Perchlorsäure:
Äquivalent Amin berechnet = 341,5 Äquivalent Amin gefunden = 346.
Beispiel 2
2-( at -Hydroxy-2.6-dichlorbenzyl)-tetrazol-Hydrochlorid
N N
HÖH—V I ,HCl N N
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- «tr -
Code-Nr. CRL 40056
Man rührt eine Lösung von 2,3 g (0,035 Mol) Natriumazid und 9,5 g (0,035 Mol) des Hydrochloride von 2,6-Dichlormandeliminomethyläther in 100 ml Methanol zwei Stunden bei 20°C. Man filtriert die Ausfällung von Natriumchlorid ab und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml Wasser auf, saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol um. Die in 50 ml Äthanol gelöste Base wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, worauf abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert wird.
Man erhält die Verbindung CRL 40056 in Form eines weissen Pulvers vom Fgcnarf = 160-1650C in einer Ausbeute von 80%.
Beispiel 3
2-(3,4-Dichlorbenzyl)- & -imidazolin-Hydrochlorid
HCl
Code-Nr. CRL 40089
In einem 10 1-Reaktor bringt man 2 1 Äthanol und 977,5 g (5 Mol) 3,4-Dichlorbenzylchlorid ein. Man erhitzt bis zum Rückfluss und tropft langsam während zwei Stunden 6 Mol Kaliumcyanid gelöst in 750 ecm Wasser zu. Man hält eine Stunde unter Rückfluß. Während vierzig Minuten wird ein weiteres Mol Cyanid zugesetzt
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und es wird weitere dreissig Minuten unter Rückfluss gehalten. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser und dekantiert das Nitril ab, das sich als Öl ausscheidet. Die wässrige Phase wird mit 2 1 Diisopropyläther gewaschen und die organische Lösung wird mit dem Öl vereint. Die Lösung des Nitrils in Diisopropyläther wird mit zweimal 1,5 1 Wasser gewaschen. Diese Lösung wird über 125 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 12,5 g Kohle bzw. Aktivkohle gesammelt; es wird gerührt, stehen gelassen und filtriert, Man wäscht das Filter mit 3 1 Diisopropyläther, die man mit der Nitrillösung vereint.
b) 2-(3,4-Dichlorphenyl-1 )-imino-1-methoxy_-äthan-Hy_drochlorid
Man bringt die vorstehende Lösung des Nitrils in einen 10 1-Reaktor ein, destilliert 1 1 Diisopropyläther ab und fügt 176 g (5,5 Mol) wasserfreies Methanol zu. Man bläst gasförmigen Chlorwasserstoff ein, wobei man die Temperatur des Reaktionsmilieus bei 20-300C hält. Nach Ausfällung des Iminoäther-Hydrochlorids leitet man weiter gasförmiges HCl während einer Stunde ein, worauf man auf etwa 5°C abkühlt. Man filtriert und wäscht mit zweimal 8 ecm Diisopropyläther, saugt ab und trocknet im Vakuumofen bei etwa 40°C.
Gewicht des Hydrochlorids des Iminoäthers = 981 g (3,85 Mol).
Die Ausbeute, bezogen auf das 3,4-Dichlorbenzylchlorid, beträgt 77,196.
Fscharf (Kofler) = 110-1150C (Zersetzung).
Diese Verbindung ist rasch in der folgenden Stufe einzusetzen.
c) 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-A -imidazolin
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In einen 10 1-Reaktor bringt man 5 1 Isopropanol und den vorstehenden Iminoäther ein. Man fügt 462 g (7,7 Mol) Äthylendiamin zu, erwärmt drei Stunden unter Rückfluss, destilliert anschliessend die 5 1 Isopropanol ab und giesst langsam zur zurückbleibenden Suspension 6 1 einer wässrigen HCl-Lösung, um einen pH-Wert von unter oder gleich 1 zu erhalten. Diese Lösung wird dreimal mit 1 1 Diisopropyläther gewaschen und langsam unter kräftigem Rühren in 1,5 1 NaOH (d = 1,33),verdünnt mit 5 1 Wasser,gegossen. Man leitet die Kristallisation mit der vorher hergestellten freien Base von CRL 40089 ein und lässt kristallisieren. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie durch viermaliges erneutes Anteigen mit Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Durch Trocknen der Base im Vakuumofen bei 400C erhält man 718 g der rohen Base.
d) CR L_ 40089
Man löst die Base in 4,8 1 wasserfreiem Äthanol mit 14 g Kohle bzw. Aktivkohle und erwärmt 30 Minuten unter Rückfluss, filtirert in der Wärme und leitet in der Wärme gasförmigen Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von unter oder gleich 2 ein. Man lässt kristallisieren und kühlt auf etwa 5 bis 80C ab, filtriert, saugt ab, wäscht mit dreimal 500 ecm wasserfreiem Äthanol und trocknet im Vakuumofen bei 400C.
Mit dem ersten Anschuss erhält man 576 g CRL 40089.
Man konzentriert das Filtrat auf etwa 2,5 1» bringt es 15 Min mit 2g Kohle zum Sieden, filtriert in der Wärme, läßt auf etwa 80C abkühlen, filtriert erneut, wäscht mit dreimal 75ml wasserfreiem Äthanol und trocknet im Vakuumofen bei 400C,
Man gewinnt so einen zweiten Anschuß von 76g CRL 40089.
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Gesamtgewicht an CRL 40089 = 652 g (2,46 Mol); die Ausbeute bezogen auf den Iminoäther beträgt 63,9%. Die Ausbeute bezogen auf das 3,4-Dichlorbenzylchlorid beträgt 49,2%. Das erhaltene Produkt ist ein kristallines paillettenartig weisses Pulver vom Fscharf (Kofier) = 227-2280C.
% Cl" = 13,38% (Theorie = 13,37%).
Beispiel 4
3,4-Dichlorphenylacetamidoxim-Hydrochlorid
Code-Nr. CRL 40102
In einen 500 ml-Kolben mit flachem Boden und Magnetrührer bringt man 200 ml Methanol und 75 ml Wasser ein. Man kühlt auf 100C ab und rührt langsam. Man fügt in geringen Mengen eine Mischung von 100 g Kaliumbicarbonat und 69,5 (1 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid zu. Es entwickelt sich Kohlendioxidgas und die Temperatur erreicht -50C. Man rührt weiter bis zur beendeten COp-Entwicklung, filtriert das in der Mischung unlösliche KCl ab und wäscht die Ausfällung mit zweimal 75 ml Methanol.
Man bringt die Lösung der Hydroxylaminbase in einen 1 1-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Kühlmittel und Tropftrichter ein und kühlt unter langsamem Rühren auf 00C ab. Man bringt das gesamte in Methanol gelöste Nitril (0,424 Mol) ein und hält die Mischung zwei Stunden bei O0C.
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Nach Ablauf dieser Zeit stellt man eine Hydroxylaminbasenlbsung aus 100 ml CH3OH, 37,5 ml Wasser, 50 g KHCO3 und 35 g Hydroxylamin-Hydrochlorid her, filtriert vom KCl ab und wäscht die Ausfällung mit zweimal 20 ml CH,OH. Man bringt diese Lösung in die Reaktionsmischung ein, rührt 14 Stunden bei O0C und während eines Wochenendes bei Raumtemperatur (15-250C).
Man fügt anschliessend zu der Mischung 400 ml Wasser und 200 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und anschliessend unter Wechsel des Reaktionsgefässes 750 ml Wasser. Man rührt eine Stunde, filtriert von einem geringen Teil an unlöslichem Material ab und verdampft das Methanol in einem Rotationsverdampfer. Man filtriert erneut von einem geringen unlöslichen Anteil ab und neutralisiert die wässrige Lösung mit 270 g Natronlauge. Es tritt eine ölige Ausfällung auf, die man mit dreimal 200 ml Äther extrahiert. Man verdampft den Äther und vertreibt Spuren von NHpOH am Rotationsverdampfer. Man nimmt mit Äther auf und trocknet über Nacht über
Man fällt das Hydrochlorid des Produkts mit 100 ml 5n-ätherischem Chlorwasserstoff aus, filtriert die Ausfällung ab, wäscht sie unter Rückfluss mit Äthylacetat und trocknet sie. Man erhält so 10,8 g CRL 40102 vom F = 1460C (Ausbeute = 10%).
Beispiel 5
2,6-Dichlorformanilldo-acetamldoxim-Hydrochlorid
/ y—NH -CO-CH2 -QS^ ,
, HCl NHOH Cl
Code-Nr. CRL 40236
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a) ci-Chlor-^o-dichloracetanilid
In einen 1000 ml-Dreihalskolben bringt man 0,3 MoI (50 g) 2,6-Dichloranilin und 300 ml reines Aceton ein und giesst unter Rühren während 17 Minuten 0,45 Mol (50,85 g) Chloracetylchlorid zu. Man bringt während 15 Minuten nach beendeter Zugabe des Säurechlorids zum Rückfluss, kühlt ab, giesst 210 ml einer Lösung von 100 g KpCO, und 310 ml HpO ein. Man giesst diese Lösung in einen 2000 ml-Erlenmeyer-Kolben, der 300 ml Wasser und Eis enthält. Es bildet sich ein Niederschlag, den man abfiltriert und trocknet. Man erhält so 67,8 g ot -Chlort, 6-dichloracetanilid der Formel:
NH-CO-CH2-Cl
in einer Ausbeute von
b) <*-CYano-2L6-dichloracetanilid
Man löst in einem 1000 ml-Erlenmeyer-Kolben mit Magnetrührer und Kühlmittel 20,28 g (0,312 Mol) KCN in 170 ml destilliertem Wasser. Man giesst während einer Stunde eine Lösung von 67,8 g (0,284 Mol) des vorstehenden halogenierten Derivats in 500 ml einer Mischung von C2H5OH-H2O (95:5 Vol/Vol) ein, bringt vier Stunden zum Rückfluss und kühlt ab. Man verdampft das Äthanol im Rotationsverdampfer, extrahiert die zurückbleibende wässrige Phase mit dreimal 100 ml CHCl, und filtriert einen in Wasser und Chloroform unlösslichen Anteil ab. Er besteht praktisch aus der Gesamtheit des erwarteten Nitrils, das man trocknet. Man erhält 17,4 g in einer Ausbeute von 26%.
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- Ve -
c) CRL_40236
Man vermischt unter Kühlen in einem Eisbad eine Lösung von 17,06 g (0,316 Mol) CH3ONa in Methanol und eine Lösung von 22 g (0,316 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in Methanol. Man rührt zehn Minuten und filtriert vom NaCl ab, bringt das Filtrat in einen 1000 ml-Erlenmeyer-Kolben mit Magnetrührer und Eisbadkühlung ein. Man giesst in diese Lösung eine Lösung von 17,4 g (0,076 Mol) des unter b) erhaltenen Nitrile in Methanol und lässt unter Rühren über Nacht stehen.
Das Dünnschichtchromatogramm (Eluiermittel: CgHg53 50:50, Vol/Vol; Siliciumdioxidgelplatte, Merck F 254, UV + Draggendorf-Bestimmung) zeigt, dass das Nitril verbraucht wurde.
Man verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand mit 200 ml destilliertem Wasser auf und filtriert vom unlöslichen Anteil ab. Man nimmt diesen unlöslichen Anteil mit wasserfreiem Äthanol auf, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert vom Magnesiumsulfat ab und fällt das CRL 40236 mit ätherischem Chlorwasserstoff aus.
Man kristallisiert dieses Hydrochlorld aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol um und erhält 12 g (Ausbeute 52,896).
96 Cl" gef. = 11,43% 96 Cl" ber. = 11,8896 Scharfer Schmelzpunkt » 220°C.
Beispiel 6
2-(2.6-Dlchlorbenzylamlno)-pyrlmidin-Hydrochlorid
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HCl
Code-ΝΓ. CRL 40243
Man bringt in eine Lösung von 38 g (0,4 Mol) 2-Aminopyrimidin, 1Of5 g (0,125 Mol) Natriumbicarbonat und 100 ml destilliertem Wasser von 9O-95°C während einer Stunde 19,55 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorbenzylchlorid ein und hält anschliessend vier Stunden bei 90-950C. Man kühlt ab, filtriert den unlöslichen Anteil ab, wäscht ihn mit reichlich destilliertem Wasser und kristallisiert ihn aus Äthylacetat um. Man löst darauf in der Wärme in Äthylacetat und fällt das Hydrochlorid durch ätherischen Chlorwasserstoff aus. Man erhält 14 g (Ausbeute 4896).
96 N gef. = 4,7096
% N ber. = 4,8196
Scharfer Schmelzpunkt = 1880C.
Beispiel 7
2-(2,6-Dichlorbenzyl-mercapto)- A^-imidazolin-Hydrochlorid
HCl
Code-Nr. CRL 40255
Man erwärmt während drei Stunden eine Mischung aus 25 g (0,127
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Mol) 2,6-Dichlorbenzylchlorid, 12,9 g (0,127 Mol) 2-Mercaptoimidazolidin und eine Mischung von 62 ml 95%ig3ni Äthanol und 30 ml Äthanol unter Rückfluss, filtriert in der Wärme, wäscht den unlöslichen Anteil in der Wärme mit Methanol und trocknet ihn. Man bestimmt seinen Stickstoffgehalt mittels Perchlorsäure,
N96 gef. = 4
N% ber. = 4,70%
Man löst das Produkt in Methanol von 400C und fällt das Hydrochlorid mit 40 ml 3,5n-ätherischem Chlorwasserstoff aus, filtriert und trocknet und erhält so 21 g CRL 40255 (Ausbeute 55%) vom F = 260°C (Zersetzung).
% Cl" gef. = 11,79% % Cl" ber. = 11,93%
Beispiel 8 N-(2,6-Dlmethy!phenyl)-N'-hydroxy-guanidin-Hydrochlorid
Code-Nr. CRL 40256
Man löst in der Wärme eine Suspension von 72,60 g (0,6 Mol) 2,6-Dimethylanilin in 600 ml H2O mit 55 ml (0,66 Mol) konzentrier-
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ter 1211-Chlorwasserstoffsäure. Man fügt 25,08 g (0,33 MoI) Ammoniumthiocyanat zu und erwärmt eine Stunde mittels eines Ölbades auf 1000C. Man kühlt ab und rührt über Nacht. Es tritt eine Ausfällung auf. Man kühlt die Mischung über Nacht im Kühlschrank, filtriert und wäscht mit Eiswasser. Man erhält 41,2 g (Ausbeute = 3Q%) des erwarteten Thioharnstoffs.
b) ^G-
Man bringt eine Suspension von 41,2 g (0,228 Mol) Thioharnstoff und 340 ml Wasser auf 1000C, fügt eine siedende Lösung von 127,68 g (2,28 Mol) KOH in 340 ml H2O zu und fügt auf einmal so rasch wie möglich eine heisse gesättigte Lösung von 95,18 g (0,251 Mol) (CH^COO)pPb.3HpO in Wasser zu. Man lässt sechs Minuten unter Rückfluss sieden, kühlt auf O0C ab, filtriert das PbS ab, säuert mit 150 ml CH5COOH an, filtriert das ausgefällte Cyanamid ab und wäscht mit Eiswasser. Man erhält 6,6 g (Ausbeute 20%).
c) CRL_4O25§
Man stellt eine Lösung von 0,108 Mol NH20H-Base in Methanol durch Vermischen und Kühlen im Eisbad einer Mischung von 7,5 g (0,108 Mol) NH2OH -HCl, gelöst in Methanol und 5,83 g (0,108 Mol) CH,ONa, gelöst in Methanol, her. Man filtriert vom NaCl ab und bringt das Filtrat in einen Erlenmeyer-Kolben mit Magnetrührer und Kühlung im Eisbad ein. Man bringt 8 g (0,054 Mol) des vorstehenden Cyanamids ein und rührt acht Stunden bei 50C und über Nacht bei Raumtemperatur. Das Dünnschichtchromatogramm (Eluiermittel: CH,OH-Aceton, 50:50; Siliciumdioxidgel-Platte, Merck F 254; Bestimmung: UV + Draggendorf) zeigt, dass das Cyanamid verbraucht wurde. Man verdampft das Methanol und nimmt mit destilliertem Wasser auf.
Man extrahiert zunächst mit Äther und anschliessend mit Äthylacetat, stellt den pH-Wert mit NaOH auf 11 ein und extrahiert mit Äther und anschliessend mit Äthylacetat. Man fügt zu der wässrigen Phase ein gleiches Volumen an Natronlauge und extrahiert mit
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Äther und anschliessend mit Äthylacetat. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt, dass die so erhaltenen sechs Fraktionen die gleiche Zusammensetzung aufweisen; man vereint sie und trocknet
über MgSOr in Anwesenheit von Kohle bzw. Aktivkohle während
eines Wochenendes.
Man filtriert, giesst in das Filtrat 11 ml 5n-ätherischen Chlorwasserstoff. Das Hydrochlorid fällt in Form eines Öls aus. Man dekantiert das öl in einen Rundkolben und trocknet es in einem Exsiccator 24 Stunden in Anwesenheit von PpOc und KOH. Dieses öl wird schliesslich kristallin und man bestimmt den Chlorgehalt:
% Cl" gef. = 14,9696 96 Cl" ber. = 16,4796 96 Cl" berechnet für das Monohydrat-Produkt = 15,2056.
Man löst den Feststoff (4,30 g) in 43 ml Wasser, filtriert und verwirft den unlöslichen Anteil (0,270 g). Die wässrige Phase weist ein Volumen von 45 ml auf.
Man entnimmt mit einer Pipette ein Milliäquivalent = 215,5 mg, was 2,403 ml der Lösung entspricht, und bestimmt zur Kontrolle den Chlorgehalt.
96 Cl" gef. = 15,8196 96 Cl" ber. = 16,4796 96 Cl" ber. (Monohydrat) = 15,2096.
Man erhält so 4,03 g CRL 40256 in einer Ausbeute von 34,796 mit einer Reinheit von etwa 9596.
Beispiel 9
2-(3,5-Dimethoxyphen ο xy-methyl)-A -imidazolln-Hydrochlorid
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αν
CH-O
, HCl
-CH2
λΝ 1
CH σ η
Code-Nr. CRL 40264
a) Man löst 87,15 g (0,451 MoI) 3,5-Dimethoxyphenoxy-acetonitril in 200 ml wasserfreiem, über CaCl2 getrocknetem Chloroform, kühlt im Eisbad ab und bringt 23 g (0,50 Mol) wasserfreies Äthanol ein. Man bläst gasförmiges HCl bis zur Sättigung ein, filtriert die Ausfällung und wäscht sie mit wasserfreiem Benzol. Man trocknet im Exsiccator in Anwesenheit von KOH und P0O5 und erhält 50 g (Ausbeute 40,396) des entsprechenden Iminoäthyläthers.
b) CRL_40264
Man löst 27,55 g (0,1 Mol) des vorstehend erhaltenen Iminoätherhydrochlorids in 100 ml wasserfreiem Äthanol und fügt tropfenweise eine Lösung von 6,6 g (0,11 Mol) Äthylendiamin in wasserfreiem Äthanol zu und erwärmt zwei Stunden unter Rückfluss. Man kühlt ab, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in destilliertem Wasser auf, extrahiert mit Äthylacetat und trocknet das Äthylacetat über MgSO^. Man filtriert, fällt das Hydrochlorid mit ätherischem Chlorwasserstoff aus, filtriert und kristallisiert das Hydrochlorid aus einer Mischung von Aceton-Äthanol (50:50, Vol/Vol) um und erhält 14 g (Ausbeute 5196).
% Cl" gef. = 13,2096 96 Cl" ber. = 13,0296
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Beispiel 10 N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-hvdroxv-guanidin-Hvdrochlorid
Code-Nr. CRL 40306
Man vermischt unter Kühlung im Eisbad eine Lösung von 34,7 g (0,5 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol mit einer Lösung von 27 g (0,5 Mol) Natriummethylat in Methanol. Man filtriert von NaCl ab und bringt diese Lösung in einen 2000 ml-Erlenmeyer-Kolben mit Magnetrührer und Eisbadkühlung ein. Man giesst in diese Lösung eine Lösung von 39,6 g (0,21 Mol) 2,6-Dichlorphenylcyanamid in CH OH und rührt bei Raumtemperatur (15-25°C) über Nacht. Man filtriert von einem geringen unlöslichen Anteil ab, fügt zu der methanolischen Lösung das Zweifache ihres Volumens dest.ILjO und filtriert das unlösliche Produkt ab und verwirft es. Man bringt das Filtrat während 3 Stunden in eine Gefriervorrichtung ein und filtriert vom unlöslichen Anteil ab, den man verwirft. Man verdampft das Filtrat zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 1000 ml Wasser auf und säuert mit konzentrierter HCl an. Man filtriert den unlöslichen Anteil ab und verwirft ihn, wäscht die wässrige Phase mit Äther und stellt den pH-Wert mit NaOH auf 8 ein, wobei man darauf achtet, dass dieser Wert nicht überschritten wird. Man extrahiert mit Äther, trocknet den Äther über MgSO^ und fällt in dem Äther das Hydrochlorid des Produkts durch Einleiten von HCl-Gas aus. Man erhält 27,6 g (Ausbeute 5196) CRL 40306 vom F = 2000C.
% Cl" gef. = 13,3496 96 Cl" ber. = 13,8496.
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Beispiel 11
(2,6-DichlorbenzyIamino)-acetamidoxim-Dihydrochlorid
<7 XV_ CH-NH-CH-C , 2HCl
Cl NH0H
Code-Nr. 40344
Man rührt 100 g (0,51 MoI) 2,6-Dichlorbenzylchlorid und 103 g (0,56 MoI) Kaliumphthalimid unter Rückfluss in 400 ml DMF, kühlt ab und filtriert den unlöslichen Anteil ab, den man mit destilliertem Wasser wäscht.
b). 2x6^Dichlorbenzylamin
Der vorstehend erhaltene unlösliche Rückstand wird in 500 ml 95#igem Äthanol gelöst. Man fügt 29,4 g (0,56 Mol) 98#iges Hydrazinhydrat zu und erwärmt zwei Stunden unter Rückfluss. Man säuert mit konzentrierter HCl an, filtriert vom unlöslichen Anteil ab und verwirft ihn. Man nimmt mit Wasser auf und neutralisiert mit Natronlauge. Man extrahiert mit Äthylacetat und verwirft die wässrige Phase. Man wäscht die Äthylacetatphase mit destilliertem Wasser, trocknet sie über MgSO^, filtriert das MgSOr ab und verdampft zur Trockne.
c) ^ö-Dichlorbenzylamino-acetonitril
Der vorstehende Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Man fügt 34 g (0,45 Mol) Chloracetonitril und 50 ml Pyridin zu und erwärmt anschliessend sechs Stunden unter Rückfluss. Man kühlt ab, verdampft das Äthanol, nimmt den Rückstand mit destilliertem Wasser auf und extrahiert mit Äthylace-
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tat. Man wäscht das Äthylacetat mit destilliertem Wasser, trocknet es über MgSO^ und verdampft das Äthylacetat und nimmt den Rückstand mit Methanol auf.
d) CRL_40344
Man fügt zu der vorstehenden Lösung eine Lösung von 1 Mol Hydroxylaminbase in Methanol. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht und verdampft das Methanol. Man nimmt den Rückstand in destilliertem Wasser auf, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die organische Phase über MgSO^ und fällt das Hydrochlorid durch Einblasen von Chlorwasserstoffgas aus. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus einer Mischung von Aceton-wasserfreiem Äthanol (50:50, Vol/Vol) um und erhält 3,4 g (Gesamtausbeute 2,1%) vom F = 1740C.
Beispiel 12 (3t5-Diäthoxyphenoxy)-acetamidoxim-Hydrochlorid
'>~Vo-CH,c/H . HC1
HHOR H5C2O
Code-Nr. CRL 40315
a) i^x^
Man vermischt in der Kälte in einem 250 ml-Einhalskolben mit aufsteigendem Kühler, 18,2 g (0,1 Mol) 3,5-Diäthoxyphenol, 14 g (etwa 0,1 Mol) K2CO,, einige KX-Kristalle, 60 ml wasserfreies Aceton und 10 ml (etwa 0,16 Mol) Chloracetonitril.
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- as -
Man erwärmt die so erhaltene Reaktionsmischung zum Rückfluss und verfolgt anschliessend den Verlauf der Reaktion durch Chromatographie. Zwei Stunden nach Beginn des Rückflusses fügt man erneut 10 ml Chloracetonitril zu. Man hält weitere zwei Stunden unter Rückfluss, kühlt anschliessend ab, verdampft das Aceton im Vakuum, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Äther, Wäscht mit 1 η-Natriumhydroxid und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man trocknet die ätherische Phase über MgS(V und verdampft den Äther. Man gewinnt so 19,9 g (Ausbeute 90#) eines chromatographisch reinen Öls.
b) CRL_4O315
Man löst 0,09 Mol (3,5-Diäthoxyphenoxy)-acetonitril in 100 ml 1-Butanol und fügt diese Lösung auf einmal zu einer Lösung von 0,2 Mol Hydroxylaminbase in 20 ml Wasser (die Hydroxylaminbase wurde durch Neutralisieren von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid mit 20 g Kaliumbicarbonat in Wasser hergestellt). Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluss und verfolgt den Verlauf der Reaktion durch Chromatographie.
Nach zwei Stunden dreissig Minuten Rückfluss kühlt man ab, verdampft das 1-Butanol und nimmt mit Wasser auf. Die freie Base des CRL 40315 kristallisiert. Man saugt sie ab, trocknet und erhält 21,4 g (Ausbeute 9496) der freien Base (Fscharf = 1380C). Man erhält das CRL 40315 aus einer Lösung der Base in Äthylacetat durch Zusatz von äthanolischem Chlorwasserstoff und anschliessende Umkristallisation aus Isopropanol (Gewicht 20,8 gt Ges.Ausb. 72#, scharfer Schmelzpunkt = 174-176°C unter Zersetzung).
Beispiel 13
(3■4-Dichloranilino)-acetamldoxim-Hydrochlorid
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Ql Jl W NH-CH-U^ . HCl
NHOH 'Cl
Code-Nr. CRL 40375
a) i3li4-Dichlgr2henYlamino}-acetonitril
Man giesst in eine Lösung von 285 g (1,5 Mol) Natriummetabisulfit in 600 ml Wasser 300 g einer 30%igen Formaldehydlösung. Man erwärmt zehn Minuten unter Rückfluss und kühlt die Lösung ab. Man filtriert vom unlöslichen Anteil ab und ergänzt das Volumen auf 1000 ml. Man erhält eine 3m-Lösung des Kombinationsprodukts von Bisulfit und Formaldehyd.
Man erwärmt eine Suspension von 0,2 Mol 3,4-Dlchloranilin in 100 ml der vorstehenden 3m-Lösung bis zur homogenen Auflösung. Man erwärmt anschliessend weitere zehn Minuten unter Rückfluss und kühlt ab. Es bildet sich ein Niederschlag, den man abfiltriert, mit Eiswasser und Äthanol wäscht und anschliessend trocknet. Man erhält 40 g (Ausbeute Qk%) Natrium-3,4-dichloranilinomethylsulfat.
Man löst 40 g des vorstehenden Produkts in 100ml warm. HpO und fügt eine Lösung von 10,4 g (0,16 Mol) KCN in 20 ml Wasser zu. Man erwärmt eine Stunde unter Rückfluss; es tritt ein öl auf, das beim Abkühlen kristallisiert. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet das Chloroform über MgSO^ und verdampft zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit Methanol auf und erhält so eine methanolische Lösung von (3,4-Dichloranilino)-acetonitril.
b) CRL_4Q375
Man stellt eine Lösung von 0,3 Mol Hydroxylaminbase in Methanol (aus NH2OH . HCl + CH3ONa) her und fügt zu dieser Lösung die
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.„ .
vorstehend erhaltene Lösung des Nitrils in Methanol und rührt über Macht bei Raumtemperatur (15-25°C). Man verdampft die Lösung zur Trockne, nimmt mit destilliertem Wasser auf und extrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet das Lösungsmittel über MgSO^ in Anwesenheit von Kohle bzw. Aktivkohle. Man fällt das Hydrochlorid mit äthanolischem Chlorwasserstoff aus und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 18 g (Ausbeute kU%) vom Schmelzpunkt 160-1620C.
% Cl" gef. = 13,40%
% Cl" ber. = 13,12%.
Die Reinheit kann gegebenenfalls durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden (Lösungsmittel: Methanol-Aceton, 50:50, Vol/Vol; Siliciumdioxidgel-Platte, Merck F 254; Bestimmung: UV + Draggendorf).
Beispiel 14 (4-Chloranilino)-acetamidoxim-Dihydrochlorld
.NH Cl -Il \- NH-CH2-C , 2HCl
NHOH
Code-Nr. CRL 40424
Man erwärmt eine Mischung von 51 g (0,4 Mol) p-Chloranilin und 200 ml einer 3m-Lösung des Kombinationsproduktes von Bisulfit mit Formaldehyd zehn Minuten unter Rückfluss. Man kühlt ab, filtriert vom auftretenden unlöslichen Anteil ab und wäscht diesen mit Eiswasser und Äthanol.
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Man erwärmt das vorstehend erhaltene Salz in einer Mischung von 200 ml H2O und 28,60 g (0,44 Mol) KCN 40 Minuten unter Rückfluss, kühlt ab und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet das Chloroform über MgSO^, filtriert ab und verdampft das Chloroform. Man nimmt den Rückstand in Methanol auf und erhält so eine methanolische Lösung von (4-Chloranilino)-acetonitril.
b) CRL_40424
Man behandelt die vorstehende Lösung mit einer Lösung von 0,88 Mol Hydroxylaminbase in Methanol, hergestellt durch Einwirken von 55,60 g Hydroxylaminhydrochlorid auf 43,20 g Natriummethylat. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, fügt 200 ml HpO zu der Lösung und verdampft das Methanol. Man extrahiert mit Äthylacetat, fällt in der vorher getrockneten Äthylacetatlösung das Hydrochlorid des Produkts mit äthanolischem Chlorwasserstoff aus. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus einer Mischung von Äthanol-Äthylacetat (50:50, Vol/Vol) um und erhält 24,5 g (Gesamtausbeute 24%) des Produkts vom F = 15O0C.
% Cl" gef. = 26,02% % Cl" ber. = 26,05%
Beispiel 15
(3-Fluoranilino)-acetamidoxim-Dlhydrochlorld
Code-Nr. CRL 40469
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Man erhält diese Verbindung in einer Gesamtausbeute von 10%, wenn man nach folgendem Schema arbeitet:
HCHO + KCN
HO-CH-CN
C H SO0Cl + HO-CH-CN
C6H5SO3CH2CN
NH + C.H,
Z O 2
-^ " V-NH-CH2-CN
NH-CH2-CN +
CH2-C
NHOH
Schmelzpunkt 126-128 C
% Cl" gef. = 27,86% 96 Cl" ber. = 27,7396
Die Reinheit überwacht man durch Dünnschichtchromatographie (Eluiermittel: Toluol-Aceton-Ammoniak, 30:70:2, Vol/Vol; SiIiciumdioxidgel-Platte, Merck F 254; Bestimmung: UV + Draggendorf)·
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Im nachfolgenden werden die Ergebnisse von pharraakologischen Untersuchungen aufgeführt, die mit den Verbindungen der Formel I durchgeführt wurden:
Verbindung CRL 1752 (Beispiel 1)
Diese Verbindung weist bei der Maus bei intravenöser Verabreichung eine DL50 von 90+3 mg/kg auf. Die DL0 liegt in der Grössenordnung von 75 mg/kg.
Die hypotensiven Eigenschaften wurden an der Ratte bestimmt (vier Tiere mit normalem Blutdruck und zwei hypertensive Tiere). Jedes Tier erhielt 100 mg/kg CRL 1752 auf buccalem bzw. oralem Wege. Im Durchschnitt wird der arterielle Blutdruck um 20% verringert; man beobachtet die Rückkehr zu normalem Blutdruck im Verlauf von drei Stunden dreissig Minuten, wobei die Herzfrequenz nicht wesentlich beeinträchtigt wird.
CRL 40089 (Beispiel 3)
Diese Verbindung zeigt eine Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Vfechs^elwirkung^mi^t^Ap^omorphin
Gruppen von sechs Ratten erhalten eine subcutane Injektion von Apomorphin (0,5 mg/kg) dreissig Minuten nach Verabreichung von CRL 40089.
Das CRL 40089 modifiziert die Intensität und die Dauer der stereotypen Verhaltsnweisen, die durch Apomorphin erzeugt werden, nicht.
30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40089 erhalten Ratten (6 pro dosis) eine intraperitoneale Injektion von 2 mg/kg Amphetamin.
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— JR —
Ab einer Dosis von 0,25 mg/kg bewirkt CRL 40089 ein Ansteigen der Dauer der durch Amphetamin bewirkten stereotypen Verhaltensweise. Diese Wirkung erscheint deutlich ab einer Dosis von 1 mg/kg.
Um sicherzustellen, dass diese Potenzierung der Amphetaminwirkungen echt ist oder auf einer Blockierung des Abbaus von Amphetamin beruht, wurde die Wirkung von CRL 40089 in Anwesenheit von SKF 525 A (12 Tiere pro Dosis) untersucht.
CRL 40089 potenziert die Dauer der stereotypen Verhaltensweisen, die durch Amphetamin in Assoziation mit SKF 525 A erzeugt werden.
We£h£elwirk_ung_mit Re^erpi.n_
Vier Stunden nach intraperitonealer Verabreichung von 2,5 mg/kg Reserpin erhalten Mäuse CRL 40089 (6 Tiere pro Dosis).
Bei Dosierungen von 0,5 und 2 mg/kg weist das CRL 40089 einen antagonistischen Wirkungsanteil gegenüber durch Reserpin beding ten Hypothermien auf.
Ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg hat CRL 40089 eine aufhebende Wirkung gegenüber der durch Reserpin bedingten Augenlid-Ptosis. Diese Wirkung ist bei 2 mg/kg praktisch maximal.
30 Minuten nach der Verabreichung von CRL 40089 erhalten Mäuse (6 pro Dosis) eine Oxotremorin-Injektion von 0,5 mg/kg i.p.
Ab einer Dosis von 0,5 mg/kg wirkt CRL 40089 der hypothermisie-
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renden Oxotremorin-Wirkung entgegen.
Das Oxotremorin führt zu einer beträchtlichen Sterblichkeit der Mäuse, die CRL 40089 in einer Dosis von 32 mg/kg erhalten haben.
2. Auswirkung_auf_die_Zitterbewegungen
CRL 40089 modifiziert die Intensität der durch Oxotremorin bedingten Zitterbewegungen nicht.
CRL 40089 modifiziert praktisch nicht die übertriebene Tränen- und Speichel-Sekretion sowie die Entkotung, die bei Mäusen auftreten, die eine Oxotremorln-Injektion erhalten haben.
Einwirkung^ auf_ den ^-(Scheib£n^Te_s^,_di^e__Zug2> und Elektnjschockbehandlung_
Die Untersuchung wird an Gruppen von zehn empfindlichen Mäusen (IVIC CEBA) 30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40089 durchgeführt.
CRL 40089 bewirkt keine Änderung der Anzahl der Leidenspassagen, es führt zu keiner grösseren motorischen Unfähigkeit und verhindert nicht die Elektroschock-KrampfWirkungen, verstärkt Jedoch deren letale Wirkung (8 bis 32 mg/kg).
Wirkung auf di£ Motilität
1. Spontane_Motilität
Die Motilität von Mäusen wird 30 Minuten nach Verabreichung ( von CRL 40089 (6 Tiere pro Dosis, 12 Kontrolltiere) untersucht.
Ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg bewirkt CRL 40089 eine Verringerung der Fortbewegung. Diese Wirkung steigt mit der Dosis von
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CRL 40089 an. I
2. Restmotilität
Nach 18 stündigera Aufenthalt in Aktimeter-Vorrichtungen erhalten die Mäuse (6 pro Dosis, 12 Kontrolltiere) CRL 40089 und die Aufzeichnung der Motilität beginnt 30 Minuten nach Verabreichung des Produkts.
CRL 40089 bewirkt keine deutliche Änderung der Motilität der an ihre Umgebung gewöhnten Mäuse.
3. Motorische_Erholung_nach_hY£Oxischem_Angriff
Die Mäuse (10 pro Dosis, 20 Kontrolltiere) werden durch Druckverringerung einer Anoxie 30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40089 unterzogen und anschliessend wird während zehn Minuten ihre Motilität gemessen.
CRL 40089 bewirkt keine Verbesserung der motorischen Erholungsfähigkeit der in Anoxie befindlichen Maus.
Einwi^rkung_auf__di^e__A£gres^si^vi^tät__zwis_chen Grup£en
Gruppen von drei Mäusen, die drei Wochen lang in jedem Teil eines gleichen Käfigs gehalten wurden, werden 30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40089 zusammengebracht und die Anzahl der Angriffe, die im Verlauf der 15 folgenden Minuten erfolgen, wird festgehalten.
Bei allen untersuchten Dosierungen inhibiert CRL 40089 das aggressive Verhalten der Mäuse.
Als Schlussfolgerung kann festgestellt werden, dass CRL 40089 ein Antidepressivum mit massiger Intensität ist, das sedative Wirkungen und eine Wirkung auf die periphere sympathische Erregung aufweist.
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CRL 40306 (Beispiel 10)
Diese Verbindung, die hypotensive Eigenschaften aufweist, wurde an der Ratte mit normalem Blutdruck untersucht, wobei eine erste Gruppe von fünf Tieren jeweils
a) eine erste Dosis (100 mg/kg) CRL 40306 auf buccalem bzw. oralem Wege erhielt.
Der arterielle Druck der Tiere fällt im Durchschnitt in einer Stunde von 114 auf 84 mmHg ab, was einer Verringerung von 2496 entspricht (gegenwärtig kennzeichnend für 596, obwohl keine Ratte keine Hypotension zeigt. Berechnet man die prozentuale Änderung auf der Basis der vier reagierenden Tiere, so beobachtet man eine Hypotension von 3196). Der arterielle Druck steigt anschliessend nach und nach an; er beträgt zwei Stunden nach Verabreichung der Verbindung 94 mmHg und bleibt vier Stunden lang bei diesem Wert. (- 1896, nicht kennzeichnend)
Die Herzfrequenz fällt von 480 auf 330 Schläge/Minute während dreissig Minuten ab und bleibt zwei Stunden lang bei diesem Wert (- 2896, kennzeichnend für 596) und steigt dann nach und nach auf 460 Schläge/Minute nach vier Stunden an. Alle Ratten zeigten eine Bradykardie.
b) Vier Stunden später wurde eine zweite Dosis (100 mg/kg) auf buccalem bzw. oralem Wege verabreicht.
Der arterielle Blutdruck fiel auf 80 mmHg (- 2996 bezogen auf den Beginn der Untersuchung) während dreissig Minuten und während der zweistündigen Beobachtungszeit ab, kennzeichnend für I96). Alle Ratten zeigten eine Hypotension. Die Herzfrequenz verringerte sich nicht wie nach der ersten Verabreichung. Sie ging lediglich auf 420 Schläge/Minute (- 1396, nicht kennzeichnend) über.
Eine zweite Gruppe von Ratten erhielt CRL 40306 auf buccalem
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bzw. oralem Wege in Dosierungen von 10 mg/kg, die sechsmal alle dreissig Minuten verabreicht wurden.
Der arterielle Blutdruck verringert sich nach jeder Verabreichung progressiv und diese Hypotension ist kennzeichnend für 5% bei der Gesamtdosis von 30 mg/k^der arterielle Druck geht im Durchschnitt von 108 auf 84 mmHg, entsprechend - 2096, über), zu 1?6 für 40 mg/kg (- 2696, minimal erreichter arterieller Druck 78 mmHg); zu I960 für 50 mg/kg (die gleiche Hypotension, jedoch gleichmässigere Wirkung).
Die Herzfrequenz verringert sich seit den ersten Verabreichungen, jedoch ist die Bradykardie nur kennzeichnend ausgehend von einer Dosis von 40 mg/kg (- 2096 durch übergang von 455 auf 360 Schläge/Minute); die weitere Dosis von 10 mg/kg führt zu keiner stärkeren Bradykardie.
Eine ergänzende Dosis von 50 mg/kg führt zu einer etwas beträchtlicheren Hypotension (- 29% minimal erreichtes Niveau, 75 mmHg, kennzeichnend für i960, während zwei Stunden).
Die Herzfrequenz verringert sich nach 30 Minuten um 2496 während mindestens einer Stunde (kennzeichnend zu 596).
Die hypotensive Wirkung einer Einzeldosis von 100 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege wurde an acht Ratten von normalem Blutdruck gezeigt. Der arterielle Blutdruck verringert sich im Durchschnitt um 2296, er fällt in 30 Minuten von 113 auf 86 mmHg ab. Dieser Effekt ist kennzeichnend zu I96 und dauert fünf Stunden an, wonach der arterielle Blutdruck auf 102 mmHg angestiegen ist.
Die Herzfrequenz sämtlicher Tiere verringert sich, sie geht im Durchschnitt von 420 auf 350 Schläge/Minute zurück, was - 1796, kennzeichnend zu I96, während zwei Stunden entspricht. Nach drei Stunden ist die Herzfrequenz auf ihren Ausgangswert zurückgekehrt,
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- 96 -
Untersuchungen ambei Bewusstsein befindlichen Hund und am durch Nembutal in Anästhesie befindlichen Hund zeigen, dass CRL 40306 eine hypotensive Substanz ist, die einerseits auf ganglionärem Niveau (Verringerung von D.M.P.P.) und auf dem Niveau der sympathischen Nervenenden ( w--Blockierungswirkung) andererseits wirkt.
CRL 40344 (Beispiel 11)
Diese Verbindung senkt bei einer Dosis von 100 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Weg den arteriellen Blutdruck an der bei Bewusstsein befindlichen Ratte mit normalem Blutdruck um etwa 2096.
CRL 40315 (Beispiel 12)
Diese Verbindung wurde in Suspension in einer gummiartigen Lösung (Gummi arabicum) auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 20 ml/kg an der Maus untersucht.
Bei starken Dosierungen 256 mg/kg, 512 mg/kg und 1024 mg/kg stellt man eine Sedierung mit Zitterbewegungen fest. Die DLQ liegt bei der Maus über 256 mg/kg
Wirkung auf di£ Motilität
1. Sgontane_Motilität
Dreissig Minuten nach Verabreichung von CRL 40315 beobachtet man eine Verringerung der spontanen Motilität um die Hälfte.
2. Restmotilität
Nach 18stündigem Aufenthalt in Aktimeter-Vorrichtungen erhalten die Mäuse CRL 40315 (6 Tiere pro Dosis, 12 Kontrolltiere) und
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nach einer Zeit von dreissig Minuten beginnt man, ihre IiOtHität während dreissig Minuten festzustellen. Bei einer Dosis von 32 mg/kg führt CRL 40315 zu einer Wiederaufnahme der Aktivität der an ihre Umgebung gewöhnten Maus.
3. Motorische_Erhglur}2_nach_hYgoxischem_Angriff
Dreissig Minuten nach einer Unterdruck-Anoxie erhalten die Mäuse (10 pro Dosis, 20 Kontrolltiere) CRL 40315, worauf man ihre Motilität während zehn Minuten feststellt. Es zeigt sich, dass bei dieser Technik keine motorische Verbesserung der Maus auftritt, die einer hypobaren Anoxie unterzogen wurde.
CRL 40375 (Beispiel 13)
Diese Verbindung wurde in wässriger Lösung in einem Volumen von 5 ml/kg an Ratten und in einem Volumen von 20 ml/kg an Mäuse verabreicht.
Die DLcq von CRL 40375 per os liegt bei der männlichen Ratte bei 245 mg/kg. Bei der Maus treten per os durch CRL 40375 in Do sierungen von 512 mg/kg und 1024 mg/kg präkonvulsive Zittererscheinugen auf und anschliessend klonische Krämpfe, denen der Tod 45 Minuten (bei 512 mg/kg) und 20 Minuten (bei 1024 mg/kg) nach der Verabreichung folgt. Bei der Maus liegt die DLQ per os über 128 mg/kg.
CRL 40375 führt bei starken Dosierungen zu einer Verlängerung der durch Amphetamln bei der Ratte bedingten stereotypen Verhaltensweisen. Bei Dosierungen von 32 und 128 mg/kg wirkt CRL 40375 in massiger Weise der hypothermisierenden Wirkung von Oxotremorin entgegen. Schliesslich wird bei der Maus die spontane MotilitMt verringert.
709830/1051 ORIGINAL INSPECTED
Wirkung auf den arteriellen Blutdruck
Bei der bei Bewusstsein befindlichen spontan hypertensiven Maus führten die Messungen des arteriellen Blutdrucks zu folgenden Ergebnissen:
a) Auf unblutigem Wege beobachtet man bei einer Dosierung auf buccalem bzw. oralem Wege von 10 mg/kg/Tag während fünf Tagen eine maximale Hypotension von 16%, die nach den ersten 24 Stunden erreicht wird;
b) auf blutigem Wege führt die Dosis von 5 mg/kg CRL 40375 auf buccalem bzw. oralem Wege zu einer kennzeichnenden Hypotension von 12?6; die maximale hypotensive Dosis auf buccalem bzw. oralem Wege beträgt 5 mg/kg, zur Beobachtung eines hypotensiven Effektes noch nach 24 Stunden ist jedoch eine Dosis von 10 mg/kg erforderlich.
Bei der bei Bewusstsein befindlichen Ratte mit normalem Blutdruck (unblutiger Weg) weist CRL 40375 auf intravenösem Wege bei ansteigenden Dosierungen von 0,5» anschliessend 1 und anschliessend 2,5 mg/kg einen mehr als 24 Stunden wirkenden hypotensiven Effekt auf und das Symptom der Entspannung der Blinzhautmembran hält ebenfalls mehrere Tage lang an.
Beim bei Bewusstsein befindlichen oder durch Nembutal in Anästhesie befindlichen Hund wirkt CRL 40375 auf buccalem bzw. oralem Wege in einer Dosis von 5 mg/kg hypotensiv.
Beim durch Nembutal in Anästhesie befindlichen Kaninchen wirkt CRL 40375 in einer Dosis von 10 mg/kg auf intravenösem Wege hypotensiv.
Beim Menschen werden mit CRL 40375 in Form von Gelkügelchen, Tabletten oder injizierbaren Ampullen gute Resultate bei der Behandlung der Hypertension in einer Menge von 1-? Ampullen, die 5 mg CRL 40375 enthalten und in einer Menge von 1 bis 2 Tabletten;
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oder Gelkügelchen, die jeweils 10 mg CRL 40375 enthalten, täglich, erzielt.
CRL 40424 (Beispiel 14)
CRL 40424 wurde gelöst in destilliertem Wasser auf intraperito· nealem Wege in einem Volumen von 20 ml/kg an Mäuse und von 5 ml/kg an Ratten verabreicht.
Toxizität
Bei der Maus liegt die DLQ über 256 mg/kg. Bei der Ratte beträgt die DLc0 auf oralem bzw. buccalem Wege 450 mg/kg.
Wir_kun£ auf (ias^ £e£t£alnervensy_sjbem
Bei der Ratte weist CRL 40424 eine sedative Wirkung mit Hypomotilität und Verringerung der Aggressivität auf; es poten ziert die stereotypen durch Amphetamin bedingten Verhaltensweisen und stellt einen massigen Antagonisten für die durch Oxotremorin hervorgerufenen Hypothermien dar.
den jirtei?ie!LLen Blutciruck
CRL 40424 weist auf die bei Bewusstsein befindliche spontan hypertensive Ratte eine hypotensive Wirkung auf buccalem bzw. oralem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag auf.
Beim Menschen führen Gelkügelchen mit einer Dosis von 10 mg CRL 40424 bei zwei- bis dreimal täglicher Verabreichung zu aus gezeichneten Ergebnissen als hypotensives Mittel.
CRL 40469 (Beispiel 15)
Die hypotensive Wirkung von CRL 40469 wurde an der bei Bewusstsein befindlichen spontan hypertensiven Ratte bestimmt.
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Bei einer Dosis von 100 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege bewirkt CRL 40469 eine Verringerung des arteriellen Blutdrucks bei allen Tieren (untersuchte Gruppe von sieben Ratten); der Blutdruck verringert sich im Durchschnitt während dreissig Minuten von 165 auf 110 mmHg, was - y\% (kennzeichnende Verringerung) entspricht und bleibt während fünf Stunden auf diesem Wert, wonach er sich weiter leicht verringert (- 329^; die Herzfrequenz verringert sich nach einer Stunde 30 Minuten (- 5%).
Bei einer Dosis von 40 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege zwei Stunden nach der ersten Verabreichung verringert sich der arterielle Blutdruck bei allen Tieren (sechs Ratten) und fällt im Durchschnitt von 165 auf 120 mmHg, entsprechend - 28% (kennzeichnende Verringerung) ab und bleibt während fünf Stunden (Dauer der Beobachtung) bei diesem Wert; die Herzfrequenz wird nicht verändert, sie bleibt bei 370 Schläge/Minute.
Bei einer Dosis von 10 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege an einer Gruppe von sechs Ratten beobachtet man, dass der arterielle Blutdruck von fünf Ratten nicht geändert wird, wohingegen lediglich bei der sechsten Ratte eine Verringerung des arteriellen Drucks (- 30%) in einer Stunde beobachtet wird.
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Claims (18)

  1. Patentansprüche
    A die Gruppe -CH2-, -CHOH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NH-, -OCH2-, SCH2-, -NH-, -NHCOCH2- oder -CH2NHCH2- bedeutet;
    X1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (vorzugsweise Cl und F), eine C1-C^-ι Alkyl gruppe (vorzugsweise CH,) oder eine C1-C^- Alkoxygruppe (vorzugsweise OCH-* und OC2Hc) bedeutet;
    X2 ein Halogenatom (vorzugsweise Cl und F), eine C1-C^ gruppe (vorzugsweise CH,) oder eine C1-C^-Alkoxygruppe (vorzugsweise OCH, und OC2H5) bedeutet;
    Z die 2-Pyrimidinylgruppe oder die Gruppe
    -C
    bedeutet , worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff, OH, CH2CO2C2Hc ist und R1 und R2 zusammen eine der Gruppen -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -N=N- bilden können ;
    sowie deren Additionssalze.
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    ORIGINAL INSPECTiO
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z eine der Gruppen -C(=NH)NHOH, -CC=NH)NHCH2CO2C2H5
    V W oder
    N *ί ι
    H H
    ist.
  3. 3. Äthyl-(3,4-dichlormandelamidino)-acetat und seine Additionssalze.
  4. 4. 2-(<i£-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-tetrazol und seine Additionssalze.
  5. 5. 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-Δ -imidazolin und seine Additionssalze.
  6. 6. (3,4-Dichlorphenyl)-acetamidoxim und seine Additionssalze.
  7. 7. (2,6-Dichlorformanilido)-acetamidoxim und seine Additionssalze,
  8. 8. 2-(2,6-Dichlorbenzylamlno)-pyrimidin und seine Additionssalze.
  9. 9. 2-(2,6-Dichlorbenzyl-mercapto)-fa -imidazolin und seine Additionssalze.
  10. 10. N-(2»6-Dimethylphenyl)-N'-hydroxy-guanidin und seine Additionssalze.
  11. 11. 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy-methyl)- Δ -imidazolin und seine Additionssalze.
  12. 12. N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-hydroxy-guanidin und seine Additionssalze.
    709830/1051
  13. 13. (2,6-Dichlorbenzylamino)-acetamidoxiin und seine Additionssalze.
  14. 14. (3,5-Diäthoxyphenoxy)-acetarnidoxim und seine Additionssalze.
  15. 15. (3,4-Dichloranilino)-acetamidoxim und seine Additionssalze.
  16. 16. (4-ChloranilinD)-acetamidoxim und seine Additionssalze.
  17. 17. (3-Fluoranilino)-acetamidoxim und seine Additionssalze.
  18. 18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17 oder mindestens eines ihrer nicht toxischen Additionssalze, gegebenenfalls mit einem physiologisch verträglichen Excipienten bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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