Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Aryloxyimidazoline und bezieht sich insbesondere auf neue, am Phenoxyrest substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazoline sowie auf deren physiologisch akzeptierbare Salze.
Die neuen Verbindungen haben die Formel
EMI1.1
worin Z einen der folgenden Reste bedeutet
EMI1.2
EMI1.3
In diesen Resten Z bedeuten: X Chlor oder Brom, X' Chlor, Brom oder Methyl, X1 und X jeweils Chlor oder Brom, A eine Acetamino- oder Aminogruppe, R Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe, R' Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe.
In bekannter Weise bezieht sich der Begriff physio logisch akzeptierbare Salze auf Salze der vorliegenden
2-Phenoxymethyl-2-imidazoline, die bei Dosierungen, wel che gute pharmakologische Wirksamkeit zeigen, praktisch nicht toxisch sind. Derartige physiologisch akzeptierbare
Salze sind beispielsweise nicht toxische Additionssalze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit or ganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Äpfel säure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, oder aber mit organischen Sulfonsäuren wie Methansulfon säure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die substituierten 2 -(Phenoxymethyl)-2-imidazoline sind kristallin Feststoffe oder Öle mit unterschiedlicher Löslichkeit in organischen
Lösungsmitteln wie i,2-Dichlorbenzol, 1,2-Dimethoxy methan, Methylenchlorid und Alkoholen, und sind nur wenig in Wasser löslich. Die physiologisch akzeptierba ren Salze der substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazo line, beispielsweise das 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl-2- -imidazolinhydrochlorid, 2-[(4- Amino-3,5-dichlorphenoxy)methyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid und 2-[(3,4-Di chlorphenoxy)methyl] -2-imidazolinhydrochlorid, sind in Wasser löslich und in organischen Lösungsmitteln wie Azeton. Benzol und Alkoholen wenig löslich.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel NrC-CH2-O-Z oder ein Alkyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetimid hydrochlond worin halogen für Chlor und/oder Brom steht, mit Äthylendiamin-monotosylat umsetzt und die Tosylgruppe anschliessend hydrolytisch abspaltet.
Die neuen Verbindungen wurden an Versuchstieren getestet, um ihr Verhalten und ihre Einwirkung auf das zentrale und periphere Nervensystem zu studieren. Verbindungen, welche den obigen Formeln I bis VI entsprechen, worin A die Aminogruppe ist, wenn Z einer der Formeln IV, V oder VI entspricht, wurden besonders als analgetika wirksam gefunden. Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls als Diuretica nützlich. Verbindungen der Formel V oder VI können insbesondere als Antidepressionsmittel verwendet werden. Für derartige Verwendungen ist die bevorzugte Form der Verbindungen, in denen Z der Formel V entspricht, ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, vorzugsweise das Hydrochlorid.
Andere Salze, insbesondere das Tosylat (p-Toluolsulfonat), können ebenfalls in der Herstellung und Reinigung der Verbindungen verwendet und schliesslich in das bevorzugte Hydrochlorid umgewandelt werden. Die Ver bindung in der R Wasserstoff und X und X' beide Chlor sind, wird insbesondere als Antidepressionsmittel und als Analgeticum vorgezogen. Die Verbindungen, in denen Z der Formel IV oder VI entspricht, wenn A die Acetamidogruppe ist, haben sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen. in denen A die Aminogruppe darstellt, als nützlich erwiesen. Bei solchen Verwendungsarten ist im allgemeinen die bevorzugte Form der substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazoline eines deren physiologisch akzeptierbaren Salze, und im allgemeinen wendet man die Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride an.
Andere Salze, insbesondere das Tosylat (p-Toluolsulfonat), können bei der Herstellung und Reinigung der Verbindungen verwendet und leicht in das bevorzugte Hydrochlorid umgewandelt werden.
Die Verbindungen, in denen Z der Formel III entspricht, werden durch Reaktion von Äthylendiaminmonotosylat mit einem Äthyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetamid-hydrochlorid hergestellt, worin sich Halogen auf Chlor oder Brom bezieht. Die Verbindungen, in denen Z den Formeln IV oder VI entspricht, wenn A die Aminogruppe darstellt, stellt man durch Hydrolyse einer Verbindung, in der A die Acetamidogruppe bedeutet, in saurem Medium her. In allen anderen Fällen stellt man die erfindungsgemässen Verbindungen durch Reaktion eines substituierten Phenoxyacetonitrils mit Äthylendiaminmonotosylat her unter Bildung eines am Benzolkern substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolintosylats, u.
man hydrolysiert dann das Tosylat in wässrigem Alkali unter Freisetzung des entsprechenden 2-(Phenoxymethyl)- -2-imidazolins in Form der freien Base. Die Umsetzung tritt unter Ammoniakentwicklung ein, wenn man das substituierte Phenoxyacetonitril und das Äthylendiaminmonotosylat in Berührung bringt und mischt, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind die Xylole, Alkylbenzole und Halogenbenzole, vorzugsweise das 1,2-Dichlorbenzol. Die Umsetzung wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre ausgeführt, wobei man ein Inertgas durch das Reaktionsgemisch leitet, wobei das entwickelte Ammoniak entfernt wird.
Die Reaktion läuft leicht bei Temperaturen zwi schen 1400 und 1800C ab, und man führt daher die Um setzung vorzugsweise unter Rückfluss bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches aus. In den meisten Fäl- len fällt das substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolin als Tosylat aus dem Reaktionsgemisch aus, und man kann das Salz nach üblichen Verfahren wie Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren abtrennen. Wenn sich kein Niederschlag bildet, kann man das Salz durch Eindampfen abtrennen. Die erhaltenen 2-(Phenoxymethyl)-2 -imidazolintosylate können nach üblichen Methoden, wie Umkristallisieren und Waschen, gereinigt werden. Die Tosylate können dann durch alkalische Hydrolyse in die freie Base umgewandelt werden.
Die freie Base, das substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolin, wird dann am besten durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, abgetrennt, worauf man das Lösungsmittel abdampft. Das Produkt kann man auf übliche Weise reinigen, beispielsweise durch Umkristallisieren, oder man kann es in ein physiologisch akzeptierbares Salz überführen.
Verbindungen, in denen der Rest Z obiger Formel III entspricht, stellt man auf die gleiche Weise her, ausser dass man ein Alkyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetamid-hydrochlorid an Stelle des substituierten Phenoxyacetonitrils anwendet und eine niedrigere Reaktionstemperatur einhält. Beispielsweise mischt man Äthyl-2,6-di- halogen-3-methylphenoxyacetamid-hydrochlorid, Äthylen- diaminmonotosylat u. ein inertes organisches Lösungsmittel u. erhitzt auf eine Temperatur von 75 bis 900C. Man erhält das Produkt als Tosylat und kann es abtrennen, reinigen und in die freie Base überführen, wie oben beschrieben wurde.
Verbindungen. in denen der Rest Z der Formel IV oder VI entspricht, worin der Rest A die Aminogruppe ist, stellt man durch Hydrolyse einer Verbindung her, in der der Rest Z der Formel IV oder VI entspricht und der Rest A die Acetaminogruppe ist, wobei man eine wässrige Säure im Überschuss anwendet. Die Hydrolyse ist in wenigen Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 1000C beendet. Vorzugsweise verwendet man Salzsäure als saures Hydrolysiermittel. Das Produkt fällt aus der sauren Reaktionsmischung als Hydrochlorid aus und kann nach üblichen Methoden, wie Filtrieren, Waschen und Umkristallisieren, abgetrennt und gereinigt werden. Das
Produkt kann man dann weiter reinigen oder es in die freie Base umwandeln.
Verbindungen, in denen der Rest Z der Formel V ent spricht und R1 die Methylgruppe ist, stellt man durch N-Methylierung mit Methylsulfat der neuen Verbindun-- gen her, in denen Rl Wasserstoff ist. Die Reaktion fin det statt, wenn man die Reaktionsteilnehmer mischt, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel.
Die genauen Mengenverhältnisse der anzuwendenden Re aktionsteilnehmer sind nicht kritisch, wobei stets ein Pro dukt anfällt, wenn man die Ausgangsstoffe in irgend einem Mengenverhältnis miteinander mischt. Da jedoch die Reaktion äquimolare Mengen der Ausgangsstoffe um setzt, führt man diese vorzugsweise in äquimolaren Men genverhältnissen aus. Die Umsetzung geht bei Tempera turen zwischen 25 und 750C vor sich. Bei Reaktionsbe ginn wird Wärme entwickelt, welche im allgemeinen aus reicht, um das Reaktionsgemisch auf Reaktionstempera tur zu bringen. Man hält das Reaktionsgemisch beispiels weise zwei bis drei Stunden im oben erwähnten Tempera turbereich. Gegen Ende der Umsetzung macht man das
Gemisch durch Zugabe von Natriumhydroxid stark ba sisch. Das Produkt wird dann mit einem chlorierten Koh lenwasserstoff extrahiert.
Das entstandene 1 -Methyl-2- -[(3,4-dihalogenphenoxy)methyl]-2-imidazolin kann man nach üblichen Methoden, wie Verdampfung des Lösungs mittels, gewinnen. Das Produkt lässt sich weiter reinigen, z.B. durch Umkristallisieren, oder man kann es in ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz überführen.
Die physiologisch akzeptierbaren Salze der substituierten 2-(Phenoxymethyl) -2-imidazoline können durch Auflösen in der gerade erforderlichen Menge eines Alkohols und Zugabe einer alkoholischen Lösung einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure oder Bernsteinsäure unter Ausfällung des entsprechenden Salzes hergestellt werden. Das Salz kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden oder wieder in die freie Base überführt werden.
Die freie Base kann man durch Hydrolyse des Salzes in wässrigem Alkali erhalten. Dazu mischt man das Salz mit einer etwa 4n-Natronlauge, wonach man die freie Base durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff abtrennen kann. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das freie substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolin, das man zum Beispiel durch Umkristallisieren reinigen kann.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen vermischt man ein entsprechend substituiertes Phenoxyacetonitril bzw. Phenoxyacetimidhydrochlorid, Äthylendiaminmonotosylat und ein inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichlorbenzol. Die genauen Mengenverhältnisse sind nicht kritisch; manche neuen Verbindungen bilden sich stets, wenn man die Ausgangsstoffe in irgendwelchen Mengen miteinander mischt. Da jedoch bei der Umsetzung die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengenverhältnissen verbraucht werden, wendet man vorzugsweise diese Mengenverhältnisse an. Danach leitet man Stickstoff durch das Gemisch und erhitzt dieses auf eine Temperatur im angegebenen Temperaturbereich, und zwar 1 bis 10 Stunden lang.
Zweckmässig leitet man das Abgas aus dem Reaktionsgefäss durch eine Falle, welche Salzsäure enthält, die das bei der Reaktion freigesetzte Ammoniak bindet. Schliesslich kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert. Der Filterkuchen, der im wesentlichen aus 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolintosylat besteht, kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden, oder er kann durch alkalische Hydrolyse in die freie Base umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel I
Man mischte 58,2 g (0,20 Mol) 2,6-Dibromphenoxyacetonitril mit 47 g (0,20 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 200 ml 1,2-Dichlorbenzol. Die Mischung wurde eine Stunde lang auf 1500C erhitzt, währenddem man Stickstoff hindurchleitete. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche aufgefangen, welche verdünnte Salzsäure enthielt, und durch die man die Abgase leitete.
Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, wobei man das 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl]-2 -imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 506,2 als Filterkuchen erhielt. Dieser Filterkuchen wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt. Die Anschlämmung wurde durch Zugabe von etwa 8 g NaOH in Wasser alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum (i.V.) eingedampft, wobei als Rückstand 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 334,0 anfiel. Diese Substanz wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zugabe einer 5n-isopropanolischen Salzsäure angesäuert, bis die Ausfällung vollständig war. Das Gemisch wurde filtriert, und als Filterkuchen fiel 2-[(2,6-Dibromphenoxy)methyl]-2-imidazolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2310C an.
Auf die gleiche Art wurden die folgenden physiologisch akzeptierbaren Salze unter Ersatz der Salzsäure durch die entsprechende Säure hergestellt: 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydro- bromid, 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsulfat, 2-[(2,6-Dibromphenoxy) -methyl] -2-imidazolinsuccinat, 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolinmaleat und 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl-2-imidazolinmalat
Beispiel 2
80,8 g (0,40 Mol) 2,6-Dichlorphenoxyacetonitril wurden mit 94 g (0,4 Mol) Äthylendiamidmonotosylat und 200 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Durch die Mischung wurde Stickstoff geleitet, während sie zwei Stunden lang auf 140 bis 1450C erhitzt wurde. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches und Filtrieren fiel 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl] -2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 417,3 als Filterkuchen an. Der Filterkuchen aus -Dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolintosylat wurde in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von etwa 16 g Natriumhydroxid in wässriger Lösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt und i.V. eingedampft, wobei als Rückstand 2-[(2,6-Dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 245,1 als Rückstand anfiel. Dieser wurde in 100 ml Isopropanol gelöst und die alkoholische Lösung durch Zugabe von 5n-isopropanolischer Salzsäure angesäuert bis die Ausfällung vollständig war.
Das abfiltrierte 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl] - 2 - imidazolinhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 221 bis 2220C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Nach der gleichen Arbeitsweise, unter Verwendung der entsprechenden Säure, wurden die folgenden physiologisch akzeptierbaren Salze des 2-[(2,6-Dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolins hergestellt: 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydro- bromid, 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsulfat, 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsuccinat, 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinmaleat und 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinmalat.
Beispiel 3
17,8 g (0,06 Mol) Äthyl-2,6-dichlor-3-methylphenoxyacetimidhydrochlorid wurden mit 14,1 g (0,06 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Die Mischung wurde etwa vier Stunden lang auf 820C erhitzt, wobei man Stickstoff durchleitete.
Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Danach wurde das Reaktionsgemisch i.V. eingedampft, wobei man 2-[(2,6 -Dichlor - 3 - methylphenoxy) - methyl]-2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 431,3 als Rückstand erhielt. Das 2-[(2,6-Dichlor-3 -methylphenoxy)-methyU-2- -imidazolintosylat wurde in Wasser gelöst, welches mit Salzsäure auf einen pH von 4 angesäuert worden war.
Die Lösung wurde dann durch Zugabe von Natronlauge auf einen pH von etwa 13 gebracht. Danach wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt i.V. unter Bildung von 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenoxy)- -methyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 259,1 als Rückstand eingedampft. Dieses 2-[(2,6-Dichlor -3-methylphenoxy)-methyl]-2-imidazolin wurde in etwa
100 ml Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von etwa 6n-isopropanolischer Salzsäure angesäuert. bis die Ausfällung vollständig war. Nach Filtrieren erhielt man das Hydrochlorid als Filterrückstand mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 2300C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestä tigt.
Auf die gleiche Weise wurde 2-[(2,6-Dibrom-3-me thyaphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid mit einem N4olekulargewicht von 384,5 hergestellt.
Beispiel 4 5Aw5 g (0,3 Mol) 2-Chlor-6-methylphenoxyacetonitril wurden mit 70,5 g (0,3 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 130 bis 1450C erwärmt unter Durchleiten von Stickstoff. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren der Reak tionsmischung erhielt man 2- [(2-Chlor-6-methylphenoxy)- -methyl]-2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 396,8 als Filterkuchen.
Das 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy)-methyl]-2-imidazolintosylat wurde mit Wasser gemischt und die Mischung durch Zugabe von etwa 12 g NaOH in Wasser alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt und i.V. einbedampft, wobei man 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy)-me- thyl]-2-imidazolin mit einem Molekulargewicht von 224,6 als Rückstand erhielt. Das 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy) -methyl]-2-imidazolin wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde durch Zugabe von 5n-isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Ausfällung angesäuert.
Nach Abfiltrieren erhielt man das 2- [(2-Chlor-6-methylphenoxy)-methyl]-2-imidazolin- hydrochlorid als Filterrückstand mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219oC. Das Produkt besass ein gemessenes Chlorid äquivalent von 261 (berechnetes Chloridäquivalent: 261).
Beispiel 5
74 g (0,3 Mol) 2-Brom-6-chlorphenoxyacetonitnl wurden mit 70.5 g (0.3 Mol) Äthylendiaminmonotosylat u.
200 ml 12-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde 60 min lang auf 1 800C erhitzt, während man Stickstoff hindurchleitete. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtern der Reaktionsmischung erhielt man 2- [(2-Brom-6-chlorphenoxy) - methyl]-2-imidazolintosylat mit einem Molekulargewicht von 461,8 als Filterkuchen.
Das 2-r(2-Brom-6-chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinto- sylat wurde mit Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt. Die Anschlämmung wurde durch Zugabe von etwa 12 g NaOH in Wasser alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt und i.V. unter Bildung von 2 -[(2 - Brom -6 - chlorphenoxy) - methyl]-2- imidazolin mit einem Molekulargewicht von 289,6 als Rückstand eingedampft. Dieses 2-[(2-Brom-6-chlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolin wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst und die alkoholische Lösung durch Zugabe von 5n-isopropanolischer Salzsäure bis zur Beendigung der Fällung angesäuert Das nach Filtration erhaltene 2-[(2-Brom-6-chlor phenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlond besass einen Schmelzpunkt von 214 bis 2150C.
Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Auf die gleiche Weise wurde 2-[(4-Acetamido-2,6-dibromphenoxy) - methyl] - 2 - imidazolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 2360C hergestellt durch Vermischen äquimolekularer Mengen an 4-Acetamido -2,6-dibromacetonitril und Äthylendiaminmonotosylat, Abtrennung des Tosylats, Herstellung der freien Base durch Behandlung mit Natronlauge und Überführung dieser in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure.
2-[(4-Acetamido-2,6-dichlorphenoxy)-methyl]-2-imid- azolinhydrochlorid wird auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 6
34,2 g (0,08 Mol) 2-[(4-Acetamido-2,6-dibromphen- oxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid wurden in 100 ml wässriger 5n-HCI gelöst. Die Lösung wurde etwa 21/2 Std. auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich eine Fällung bildete. Nach Abkühlen wurde filtriert. und der Filterkuchen wurde mit wässriger 5n-HCI gewaschen. Nach Trocknen des Filterrückstandes erhielt man 2-[(4-Amino -2,6- dibromphenoxy) - methyl] - 2-imidazolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2350C bis 2360C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Auf die gleiche Weise erhält man 2-[(4-Amino-2,6 -dichlorphenoxy)-methyl]-2 - imidazolinhydrochlorid mit einem Molekulargewicht von 296,5.
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin Z einer der Formeln II, III, IV, V und VI entspricht und worin der Rest A die Aminogruppe ist, wenn Z durch die Formel IV oder VI ausgedrückt wird, sind als Analgetica nützlich. Die zu untersuchende Verbindung wurde Mäusen in verschiedenen Dosierungen verabreicht. Den Mäusen wurde danach eine interperitoneale Injektion einer wässrigen, 0,1%igen Salzsäure bei einer Dosierung von 0,01 ml/g gemacht. Die Mäuse wurden dann in durchsichtige Kunststoffbehälter gebracht und beobachtet. Bei unbehandelten Mäusen wurde eine charakteristische Krümmung beobachtet. Danach wurde die Dosierung jedes substituierten 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolinhydro- chlorids bestimmt, welche das Krümmen von 50% der Mäuse verhinderte (ED 50).
Die ED-50-Werte der untersuchten Verbindungen und die Art der Verabreichung sind in folgender Tabelle angegeben.
TABELLE I Verbindung ED 50 Art der Ver in mg/kg abreichung 2-1(2,6-dibromphenoxy)-methyl]- 0.54 subcutane -2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)-methyl]- 1.1 subcutane -2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[4-Amino-2,6-dibromphenoxy)- 3,0 subcutane -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[(2,6-Dichlor-3 -methylphenoxy) - 0,9 subcutane -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid Injektion 2-[(2-Brom- 6-chlorphenoxy) -me- 2,0 oral thyl]-2-imidazolinhydrochlorid
Bei ähnlichen Versuchen wurden bestimmte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen Mäusen bei Dosierungen von 1, 2, 5 oder 25 mg/kg verabreicht.
Für Vergleichszwecke wurden andere substituierte 2-(Phenoxymethyl)-2-imidazolinverbindungen anderen Gruppen von Mäusen mit einer Dosierung von 10 mg/kg verabreicht. Die Mäuse wurden dann, wie oben beschrieben, mit Salzsäure erregt. Die Dosierung jeder Verbindung u.
der Prozentanteil von Mäusen jeder Gruppe, bei denen keine Schmerzempfindung auftrat, sind in Tabelle II aufgeführt.
TABELLE II
Dosie- Prozentanteil schmerzun Verbindung rung, empfindlicher mg/kg Mäuse 2-[(2,6-Dibromphenoxy)-methyl]- 1 100 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,6-Dichlorphenoxy)methyl]- 2,5 100 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Brom-6-chlorphenoxy)-me- 25 100 thyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)- 25 100 -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,6.Dichlor-3-methylphenoxy)- 25 100 -methyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Chlor-6-methylphenoxy)-me- 1 100 thyl]-2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,4-Dichlorphenoxy)-methylj- 10 0 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Bromphenoxy)-methylj-2- 10 0 -imidazolinhydrochlorid 2-[(2-Chlorphenoxy)-methyl]-2- 10 0 -imidazolinhydrochlorid
Das als Ausgangsmaterial verwendete
Äthyl-2,6-dihalogen-3-methylphenoxyacetimid-hydrochlorid kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise geht man so vor: 0,07 Mol 2,6-Dichlor-3-methylphenoxyacetonitril, 4,4 ml Äthanol und 250 ml Diäthyläther wurden gemischt. Im Verlaufe einer Stunde wurde das Gemisch bei 0 bis 50C mit HCI gesättigt. Die Mischung wurde eingedampft und filtriert und das Äthyl-2,6-dichlor-3-methylphenoxyacetimid-hydrochlorid abfiltriert. Die als Ausgangsprodukte verwendeten substituierten Phenoxyacetonitrile können nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Zum Beispiel wurden 101 g (0,4 Mol) 2,6 -Dibromphenol mit 55 g (0,4 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 ml Dimethylsulfoxid gemischt. Die Mischung wurde bei 700C gerührt, während man 32 g (0,42 Mol) Chloracetonitril tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten zugab.
Nach drei Stunden bei 750C wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert und das 2,6-Dichlorphenoxyacetonitril bei einem Destillationsdruck von 2 bis 3 torr zwischen 135 und 1380C aufgefangen. Das Produkt wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, und das erhaltene 2,6-Dichlorphenoxyacetonitril hatte einen Schmelzpunkt von 63 bis 63,50C.
Beispiel 7
17,5 g (0,083 Mol) 4-Acetamido-3-chlorphenoxyaceto- nitril werden mit 20 g (0,086 Mol) Äthylendiamin-p-to luolsulfonat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die
Mischung wird unter Durchleiten von Stickstoff etwa eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktions ammoniak wird in einer Waschflasche mit verdünnter Salzsäure aufgefangen. Die Reaktionsmischung wird abge kühlt, und nach Dekantierung des Lösungsmittels erhält man 2 - [(4 - Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-2-imid- azolin-p-toluolsulfonat als Rückstand. Das 2-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl] -2-imidazolin-p-toluolsulfonat wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von etwa 20 ml Sn-Natronlauge alkalisch gemacht.
Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt, welcher 2-[(4-Acetamido-3 - -chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin als freie Base enthält, wird durch Einleiten von überschüssigem gasförmigen Chlorwasserstoff angesäuert, bis die Ausfällung voll ständig ist. Die Mischung wird filtriert, und man erhält das 2-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazo- linhydrochlorid als Rückstand auf dem Filter.
Das 2- [(4- Acetamido -3- chlorphenoxy)-methyl]-2 -imidazolinhydrochlorid wird in 100 ml wässriger Sn-HCI gelöst. Die Mischung wird dann auf einem Dampfbad etwa 2· Stunden lang erhitzt, wobei sich eine Fällung bildet. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, der Filterrückstand mit wässriger Sn-HCI gewaschen und getrocknet. Das gebildete 2-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-me- thyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid besass einen Schmelzpunkt von 2850C. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.
Auf ähnliche Art stellt man 2-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-dihydrobromid her.
Beispiel 8
22 g (0,1 Mol) 4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxyacetonitril werden mit 23,5 g (0,1 Mol) Äthylendiamintosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gemischt. Die Mischung wird unter Durchleiten von Stickstoff etwa zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsammoniak wird in einer nachgeschalteten Waschflasche in verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3,5-dichlorphen- oxy)-methyl]-2-imidazolintosylat als Filterrückstand. Dieser wird mit Wasser vermischt und die Mischung durch Zugabe von etwa 3,2 g NaOH in wässriger Lösung alkalisch gestellt, dann mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht i.V. eingedampft, wobei 2-[(4 -Acetamido-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin als Rückstand verbleibt.
Dieser wird in etwa 100 ml Isopropanol gelöst, und man gibt überschüssige alkoholische Salzsäure zu, bis die Ausfällung vollständig ist. Nach Abfiltrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid auf dem Filter.
Dieses 2- [(4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxy) -methyl]- -2-imidazolinhydrochlorid wird in etwa 100 ml wässriger Sn-HCI gelöst, die Mischung etwa 21; Stunden auf einem Wasserbad erwärmt, dann abgekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit wässriger Salzsäure gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy)- -methyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid besitzt einen Smp.
von 232 bis 2340C.
Auf die gleiche Weise wie eben beschrieben und unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel, jedoch mit Ersatz des 4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxyacetonitrils durch ein geeignetes anderes Phenoxyacetonitril, können die folgenden Halogenphenoxymethylimidazolinsalze erhalten werden: 2-[(4-Amino-3,5-dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolindihydrochlorid und 2-[(4 -Amino-3,5-di-trifluormethylphenoxy)-methyl]-2-imidazo- lindihydrochlorid.
Beispiel 9
21,9 g (0,1 Mol) 4-Acetamido-3-tn.fluormethylphen- oxyacetonitril werden mit 23,5 g (0,1 Mol) Äthylendiaminmonotosylat und etwa 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wird unter Durchleiten von Stickstoff etwa zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsammoniak wird in einer Waschflasche in verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3-tri fluormethylphenoxy)-methyl] - 2-imidazolin-p-toluolsulfonat auf dem Filter. Der Filterkuchen wird in Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von etwa 20 ml wässriger 5n-Na0H alkalisch gemacht, dann mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt i.V. eingedampft, wobei 2-[(4- -Acetamido-3 -trifluormethylphenoxy)-methyl] -2-imidazolin als Rückstand verbleibt. Der Rückstand wird in etwa 100 ml Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Fällung versetzt.
Beim Filtrieren erhält man 2-[(4-Acetamido-3-trifluor methysphenoxy) - methyl] - 2- imidazolinhydrochlorid auf dem Filter.
Das 2- [(4-Acetamido-3-trifluormethylphenoxy)-methyl]-2-imidazolinhydrochlorid wird in etwa 100 ml wässriger Sn-HCl gelöst, die Mischung auf einem Dampfbad etwa 2l/2 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und mit wässriger Natronlauge bis zu einem pH von etwa 13 versetzt. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt i.V. zur Trockne eingedampft.
Das gebildete 2-[(4-Amino-3-trifluormethylphenoxy)-me thyl]-2-imidazolin besitzt einen Schmelzpunkt von 73 bis 75±C.
Auf die gleiche Art erhält man 2-[(4-Amino-3-brom phenoxy)-methyl]-2-imidazolin.
Die antidepressive Eigenschaft der neuen Verbindungen wurde durch Umkehrung von durch Reserpin verursachter Blutdrucksenkung in Mäusen bewiesen. Bei den Untersuchungen wurden Halogenphenoxymethylimidazolinverbindungen verschiedenen Gruppen von Mäusen mit verschiedenen Dosierungen durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung der Halogenphenoxymethylimidazolinverbindung wurde jeder Maus eine intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg an Reserpin gemacht. Die intraperitoneale Verabreichung von 5 mglkg Reserpin hat zur Folge, dass die Mäuse zuerst die Augenlider schliessen, die Haare aufstellen und schliesslich eine allgemeine Depression erleiden, bei der die Bewegungen aufhören und die Reaktion auf Geräusche und Berührung abnimmt.
Nach der Verabreichung des Reserpins wurden die Versuchstiere in bezug auf die erwähnten Depressionszeichen beobachtet. Ein Aufhören der Reserpindepression ist gegeben, wenn die Mäuse wieder erhöhte spontane Bewegungsfähigkeit und erhöhte Reaktion auf Stimulantien zeigen. Es wurde diejenige Dosierung an bestimmten Halogenphenoxymethylimidazolinverbindungen bestimmt, die eine Umkehrung der Reserpindepression bei 50% der Mäuse bewirkt (ED 50). 2-[(4-Amino-3-chlorphenoxy) methvl]-24midazolin-dihydrochlorid besass einen ED-50- Wert von 0,9 mg/kg; 2-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy) -methyl]-2-imidazolin-dihydrochlorid einen solchen von 2.5 mgfkg und 2-[(4-Amino-3-trifluormethylphenoxy)- -methvl]-2-imidazolin einen ED-SO-Wert von 18 mg/kg.
Bei anderen Versuchen wurde gefunden, dass 2-[(4 -Amino- 3,5-d ichlorphenoxy)-methyl] - - imidazolin-dihydrochlorid durch Metrazol (Pentylentetrazol) verursachte Krämpfe bei Mäusen mit einem ED-50-Wert von 2,75 mg/kg bei intraperitonealer Injektion zum Stillstand brachte.
Beispiel 10
20,2 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorphenoxyacetonitril wurden mit 23,5 g (0,1 Mol) Äthylendiaminmonotosylat u. 75 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde drei Stunden lang am Rückfluss gekocht, wobei man Stickstoff durchleitete. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhielt man 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-tosylat als Rückstand. Dieses 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolintosylat wurde mit Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt und die Anschlämmung durch Zugabe von etwa 0,1 Mol NaOH in wässriger Lösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und i.V. eingedampft, wobei 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl] -2-imidazolin als Rückstand blieb.
Dieses 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin wurde in 100 ml Isopropanol gelöst, die alkoholische Lösung durch Zugabe von Sn-isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Fällung versetzt, die Mischung filtriert und das abfiltrierte 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hy- drochlorid auf dem Filter gesammelt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 2440 bis 2450C und ein Äquivalentgewicht von 280 (berechnet: 281,5). Die Struktur des Produktes wurde durch KMR-Spektroskopie bestätigt.
Auf die gleiche Art wie beschrieben, unter Verwendung ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel und unter Ersatz der Salzsäure durch andere, pharmazeutisch akzeptable Salze bildende Säuren werden die folgenden 2-[(3.4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolinsalZe erhalten: 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydro- bromid, 2- [(3,4-Dichlorphenoxy) -methyl] -2-imidazolin-sulfat, 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-succinat, 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-maleat und 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-malat.
Beispiel 11
0,1 Mol 3,4-Dibromphenoxyacetonitril wurde mit 0,1 Mol Äthylendiaminmonotosylat und 100 ml 1,2-Dichlorbenzol vermischt. Die Mischung wurde etwa drei Stunden lang auf etwa 1800C unter Durchleiten von Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsammoniak wurde in einer Waschflasche mit verdünnter wässriger Salzsäure aufgefangen. Nach Abkühlen und Filtrieren erhielt man 2-[(3,4 -Dibromphenoxy)-methyl] -2-imidazolin-tosylat als Filterrückstand. Dieser wurde mit Methylenchlorid und Wasser angeschlämmt und die Anschlämmung durch Zugabe von etwa 0,1 Mol NaOH in wässriger Lösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und i.V. eingedampft; man erhielt 2-[(3,4-Dibromphenoxy) -methyl]-2-imidazolin als Rückstand.
Dieses 2-[(3,4-Di- bromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin wurde in etwa 100 ml Isopropanol gelöst, die alkoholische Lösung durch Zugabe von Sn-isopropanolischer Salzsäure bis zur Vervollständigung der Fällung angesäuert, die Mischung filtriert und das 2-[(3,4-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin- -hydrochlorid auf dem Filter gesammelt. Diese Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 262 bis 2630C.
Auf die gleiche Weise erhält man 2-[(3,4-Brom-4 -chlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid.
Beispiel 12
24,5 g (0,1 Mol) 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolin wurden in 50 ml Wasser aufgeschlämmt, und darauf wurden 9,6 ml (0,1 Mol) Dimethylsulfat unter Rühren zugegeben. Die Temperatur der Mischung stieg von 250 auf 550C, und diese Temperatur wurde eine Stunde lang beibehalten. Mit Natronlauge wurde danach das pH auf etwa 13 eingestellt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte i.V. eingedampft. Der Rückstand wurde dann in der Mindestmenge Isopropanol gelöst und die Lösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt, bis die Fällung vollständig war. Das gebildete 1 - Methyl - 2 - [(3,4-dichlorphenoxy)-methyU-2- -imidazolin-hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert und besass dann einen Schmelzpunkt von 238 bis 2400C. Die Struktur des Produktes wurde durch KMR Analyse bestätigt.
Auf ähnliche Weise erhält man 1-Methyl-2-[(3,4-di bromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid durch Vermischen äquimolarer Mengen an 2-[(3,4-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin und Dimethylsulfat sowie Behandlung des Reaktionsproduktes mit Salzsäure.
Beispiel 13
Die neuen 2-[(3,4-Dihalogenphenoxy)-methyl]-2-imid- azolinverbindungen können als Antidepressionsmittel wegen ihres Antagonismus zu der von Barbituraten verursachten Sedation kleiner Nagetiere verwendet werden.
Diese Eigenschaft wurde durch ihre Wirksamkeit bei der Verringerung der Schlafdauer von Mäusen nach Abgabe von Hexobarbital bestimmt. Für Vergleichszwecke wurden auch andere Aryloxyimidazoline untersucht. Bei diesen Untersuchungen wurden getrennte Gruppen von Mäusen 1,5 oder 25 mg/kg einer der Verbindungen eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von Hexobarbital (100 mg/kg) versehen. Getrennten Gruppen unbehandelter Mäuse wurden ähnliche Injektionen mit Hexobarbital (100 mg/kg) zu Vergleichszwecken gemacht. Das injizierte Hexobarbital verursachte das Einschlafen der Mäuse. Alle Tiere wurden dann auf ihren Rücken gelegt, und es wurde die Zeit gemessen, nach der sich jede Maus umdrehte und aufrichtete.
Das Verhältnis der mittleren Schlafdauer der behandelten Mäuse und der unbehandelten Mäuse ist in der folgenden Tabelle als Hexobarbital-Schlafdauerverhältnis bezeichnet:
TABELLE III
Dosie- Hexobarbital Verbindung rung, Schlafdauer mg/kg verhältnis 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy) -methyl]- 25 0,37 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3 ,4-Dibromphenoxy)-methyl] 25 0,72 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3-Methyl-4-chlorphenoxy)-me- 25 1,33 thyl] -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3-Chlorphenoxy)-methyl]-2- 1 1,29 -imidazolinhydrochlorid 2-[(4-Chlorphenoxy)-methyl]-2- 5 1.20 -imidazolinhydrochlorid
Beispiel 14 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin besitzt ebenfalls eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem, wie man daraus ersieht,
dass es die Wirkung von d-Amphetamin in Mäusen erhöht. Bei diesen Versuchen wurden Gruppen von Mäusen 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid mit einer Dosierung von 25 mg/kg Tier durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Etwa 45 Minuten nach der Injektion der Untersuchungsverbindung erhielten die Mäuse 20 mg/kg Tier d-Amphetaminsulfat durch intraperitoneale Injektion. Unmittelbar nach dieser Injektion wurden die Mäuse in einen engen Käfig gebracht, wo sie miteinander in Berührung waren. Andere Gruppen von Mäusen erhielten in ähnlicher Weise bekannte Aryloxyimidazolinverbindungen mit Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg und wurden dann ebenfalls mit Amphetamin behandelt. Das Amphetamin verursacht nach einiger Zeit den Tod der Tiere.
Das Verhältnis der Mäuse, welche nach drei Stunden noch am Leben sind, zu der Gesamtzahl der mit einer Aryloxy imidazolinverbindung behandelten Mäuse ist in Tabelle IV als prozentualer Amphetaminantagonismus angegeben:
TABELLE IV
Dosie- Amphetamin Verbindung rung, antagonismus.
mg/kg 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl] 25 0* -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(2,4-Dichlorphenoxy)-methyl]- 10 50 -2-imidazolinhydrochlorid 2-[(3-Methyl-4-chlorphenoxy)-me- 25 75 thyl]-2-imidazolinhydrochlorid * Die mit 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydro- chlorid behandelten Mäuse überlebten kürzer als die Ver gleichstiere, woraus hervorgeht, dass 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)- -methylj-2-imidazolinhydrochlorid die Wirkung von Amphet amin erhöht.
In ähnlicher Weise erhielt eine Gruppe von 10 Mäusen (A) gleichzeitig 2-[(3 ,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2- -imidazolin-hydrochlorid in einer Dosierung von 25 mg/ kg und d-Amphetaminsulfat mit 5 mg/kg durch intraperitoneale Injektion. Eine ähnliche Gruppe von Mäusen (B) erhielt lediglich d-Amphetaminsulfat (5 mg/kg). Diese Dosis ist im allgemeinen von minimaler Toxicität. Zwei weiteren Gruppen von je zehn Mäusen (C) und (D) wurden 31 und 40 mg/kg 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2 -imidazolin-hydrochlorid verabreicht. Die vier Gruppen Mäuse wurden, wie oben angegeben, beobachtet. Die Mortalität in jeder Gruppe ist in folgender Tabelle V angegeben.
TABELLE V Versuchs- Verabreichte Verbindung Dosis, Mortalität, gruppe mg/kg % A 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-me- 25 100 thyl]-2-imidazolinhydro chlorid und d-Amphetamin sulfat 5 B d-Amphetaminsulfat 5 10
C 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)- 31 0 -methyl]-2-imidazolinhydro- chlorid D 40 0
Bei weiteren Versuchen wurde die zur Umkehrung des Antagonismus der antikonvulsiven Wirkung von Diphenylhydantoin durch Reserpin wirksame Dosis an bestimmten 2-[(3,4-Dihalogenphenoxy)-methyl]-2-imidazo- linverbindungen bei intraperitonealer Injektion bei 50% der untersuchten Mäuse (ED 50) berechnet. Der ED-50 Wert zur Umkehrung der Auswirkungen von Reserpin durch 2[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyU-24midazolin-hy- drochlorid wurde zu 0,49 mg/kg bestimmt.
Der ED-50 Wert für 2-[(3,4-Dibromphenoxy)-methyl]-2-imidazolin -hydrochlorid betrug 23 mg/kg, und für 1-Methyl-2-[(3,4 -dichlorphenoxy)-methyl]-2-imidazolin-hydrochlorid 8,2 mg/kg.
Bei weiteren Versuchen wurden die ED-50-Werte des 2-[(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl]-2 - imidazolin-hydrochlorids bestimmt, die bei Intraperitonealinjektion von 0,01 ml/g einer 0,1 %gen wässrigen Salzsäure schmerzstillend wirkten, zu 11,7 g/kg bei subcutaner Injektion und zu 31,5 mg/kg bei oraler Verabreichung bestimmt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,4-Dichlor phenoxyacetonitrll kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wurden 81,5 g (0,5 Mol) 3,4-Dichlorphenol mit 40 g Chloracetonitril, 98 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylsulfoxid gemischt. Die Mischung wurde drei Stunden auf 750C erwärmt, wonach sie abgekühlt und durch Zugabe von etwa zwei Liter Wasser verdünnt wurde. Bei der Zugabe des Wassers bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde verworfen. Nach Umkristalli Dosierung des Filterkuchens aus Cyclohexan erhielt man 3,4-Dichlorphenoxyacetonitril mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 620C.
Process for the preparation of substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazolines
The present invention relates to a process for the preparation of certain aryloxyimidazolines and relates in particular to new 2- (phenoxymethyl) -2-imidazolines substituted on the phenoxy radical and to their physiologically acceptable salts.
The new compounds have the formula
EMI1.1
wherein Z is one of the following radicals
EMI1.2
EMI1.3
In these radicals Z: X is chlorine or bromine, X 'is chlorine, bromine or methyl, X1 and X are each chlorine or bromine, A is an acetamino or amino group, R is chlorine, bromine or the trifluoromethyl group, R' is hydrogen, chlorine, bromine or the trifluoromethyl group.
As is well known, the term physiologically acceptable salts relates to salts of the present invention
2-phenoxymethyl-2-imidazolines, which are practically non-toxic at dosages which show good pharmacological effectiveness. Such physiologically acceptable
Salts are, for example, non-toxic addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acid, or with organic acids such as acetic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid or citric acid, or with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid or p- Toluenesulfonic acid.
The substituted 2 - (phenoxymethyl) -2-imidazolines are crystalline solids or oils with different solubility in organic
Solvents such as i, 2-dichlorobenzene, 1,2-dimethoxy methane, methylene chloride and alcohols, and are only slightly soluble in water. The physiologically acceptable salts of the substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazo line, for example 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl-2- imidazoline hydrochloride, 2 - [(4-amino-3,5-dichlorophenoxy ) methyl] -2-imidazoline dihydrochloride and 2 - [(3,4-di chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride, are soluble in water and in organic solvents such as acetone. Benzene and alcohols sparingly soluble.
The process according to the invention is characterized in that compounds of the formula NrC-CH2-OZ or an alkyl-2,6-dihalogeno-3-methylphenoxyacetimide hydrochloride in which halogen stands for chlorine and / or bromine are reacted with ethylenediamine monotosylate and the tosyl group then split off hydrolytically.
The new compounds were tested on laboratory animals to study their behavior and their effects on the central and peripheral nervous system. Compounds which correspond to the above formulas I to VI, in which A is the amino group when Z corresponds to one of the formulas IV, V or VI, have been found to be particularly effective as analgesics. The compounds of Formula IV are also useful as diuretics. Compounds of the formula V or VI can in particular be used as antidepressant agents. For such uses, the preferred form of the compounds in which Z corresponds to formula V is a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably the hydrochloride.
Other salts, especially the tosylate (p-toluenesulfonate), can also be used in the preparation and purification of the compounds and ultimately converted into the preferred hydrochloride. The compound in which R is hydrogen and X and X 'are both chlorine is particularly preferred as an antidepressant and an analgesic. The compounds in which Z corresponds to the formula IV or VI when A is the acetamido group have proven to be intermediates for the preparation of compounds. in which A represents the amino group have been found useful. In such uses, the preferred form of the substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazolines is generally one of their physiologically acceptable salts, and the compounds are generally used in the form of their hydrochlorides.
Other salts, particularly the tosylate (p-toluenesulfonate), can be used in the preparation and purification of the compounds and can easily be converted into the preferred hydrochloride.
The compounds in which Z corresponds to formula III are prepared by reacting ethylenediamine monotosylate with an ethyl 2,6-dihalogeno-3-methylphenoxyacetamide hydrochloride, in which halogen refers to chlorine or bromine. The compounds in which Z corresponds to the formulas IV or VI when A represents the amino group are prepared by hydrolysis of a compound in which A represents the acetamido group in an acidic medium. In all other cases, the compounds according to the invention are prepared by reacting a substituted phenoxyacetonitrile with ethylenediamine monotosylate to form a 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline tosylate substituted on the benzene nucleus, and the like.
the tosylate is then hydrolyzed in aqueous alkali with liberation of the corresponding 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline in the form of the free base. The reaction occurs with evolution of ammonia when the substituted phenoxyacetonitrile and the ethylenediamine monotosylate are brought into contact and mixed, preferably in an inert organic solvent as the reaction medium. Examples of suitable inert organic solvents which can be used as the reaction medium are the xylenes, alkylbenzenes and halobenzenes, preferably 1,2-dichlorobenzene. The reaction is preferably carried out in an inert atmosphere, an inert gas being passed through the reaction mixture, the ammonia evolved being removed.
The reaction takes place easily at temperatures between 1400 and 1800C, and the reaction is therefore preferably carried out under reflux at the boiling point of the reaction mixture. In most cases the substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline precipitates out of the reaction mixture as tosylate, and the salt can be separated off by customary methods such as filtration, centrifugation or decanting. If no precipitate forms, the salt can be separated off by evaporation. The 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline tosylates obtained can be purified by customary methods, such as recrystallization and washing. The tosylates can then be converted to the free base by alkaline hydrolysis.
The free base, the substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline, is then best removed by extraction with an organic solvent such as methylene chloride or chloroform, followed by evaporation of the solvent. The product can be purified in the usual way, for example by recrystallization, or it can be converted into a physiologically acceptable salt.
Compounds in which the radical Z corresponds to formula III above is prepared in the same way, except that an alkyl 2,6-dihalo-3-methylphenoxyacetamide hydrochloride is used instead of the substituted phenoxyacetonitrile and a lower reaction temperature is maintained. For example, one mixes ethyl 2,6-di-halogen-3-methylphenoxyacetamide hydrochloride, ethylene diamine monotosylate u. an inert organic solvent u. heated to a temperature of 75 to 900C. The product is obtained as tosylate and can be separated off, purified and converted into the free base, as described above.
Links. in which the radical Z corresponds to the formula IV or VI, in which the radical A is the amino group, is produced by hydrolysis of a compound in which the radical Z corresponds to the formula IV or VI and the radical A is the acetamino group, whereby one uses aqueous acid in excess. The hydrolysis is complete in a few hours at a temperature of 90 to 1000C. Hydrochloric acid is preferably used as the acidic hydrolyzing agent. The product precipitates from the acidic reaction mixture as the hydrochloride and can be separated off and purified by customary methods such as filtration, washing and recrystallization. The
The product can then be further purified or converted into the free base.
Compounds in which the radical Z corresponds to the formula V and R1 is the methyl group are prepared by N-methylation with methyl sulfate of the new compounds in which R1 is hydrogen. The reaction takes place when the reactants are mixed, preferably in the presence of water as the solvent.
The exact proportions of the reaction participants to be used are not critical, with a product always being obtained if the starting materials are mixed with one another in any proportion. However, since the reaction implements equimolar amounts of the starting materials, they are preferably carried out in equimolar men proportions. The implementation takes place at temperatures between 25 and 750C. At the start of the reaction, heat is generated which is generally sufficient to bring the reaction mixture to the reaction temperature. The reaction mixture is kept, for example, for two to three hours in the temperature range mentioned above. You do that towards the end of the implementation
Mixture strongly basic by adding sodium hydroxide. The product is then extracted with a chlorinated hydrocarbon.
The resulting 1-methyl-2- [(3,4-dihalophenoxy) methyl] -2-imidazoline can be obtained by customary methods, such as evaporation of the solvent. The product can be further cleaned, e.g. by recrystallization, or it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt.
The physiologically acceptable salts of the substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazolines can be prepared by dissolving the required amount of an alcohol and adding an alcoholic solution of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid or succinic acid with precipitation of the corresponding salt. The salt can be purified further by recrystallization or converted back into the free base.
The free base can be obtained by hydrolyzing the salt in aqueous alkali. To do this, the salt is mixed with an approximately 4N sodium hydroxide solution, after which the free base can be separated off by extraction with a chlorinated hydrocarbon. After removing the solvent, the free substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline is obtained, which can be purified, for example, by recrystallization.
To prepare the new compounds, an appropriately substituted phenoxyacetonitrile or phenoxyacetimide hydrochloride, ethylenediamine monotosylate and an inert organic solvent, preferably 1,2-dichlorobenzene, are mixed. The exact proportions are not critical; some new compounds are always formed when the starting materials are mixed together in any quantity. However, since the reactants are consumed in equimolar proportions in the reaction, these proportions are preferably used. Thereafter, nitrogen is passed through the mixture and heated to a temperature in the specified temperature range for 1 to 10 hours.
The exhaust gas from the reaction vessel is expediently passed through a trap which contains hydrochloric acid, which binds the ammonia released during the reaction. Finally, the reaction mixture is cooled and filtered. The filter cake, which consists essentially of 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline tosylate, can be purified further by recrystallization, or it can be converted into the free base by alkaline hydrolysis.
The following examples illustrate the invention.
Example I.
58.2 g (0.20 mol) of 2,6-dibromophenoxyacetonitrile were mixed with 47 g (0.20 mol) of ethylenediamine monotosylate and 200 ml of 1,2-dichlorobenzene. The mixture was heated to 1500C for one hour while bubbling nitrogen through it. The reaction ammonia was collected in a wash bottle which contained dilute hydrochloric acid and through which the exhaust gases were passed.
The reaction mixture was then cooled and filtered, 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2 -imidazoline tosylate having a molecular weight of 506.2 being obtained as a filter cake. This filter cake was slurried with a mixture of methylene chloride and water. The slurry was made alkaline by adding about 8 g of NaOH in water. The organic layer was separated and evaporated in vacuo (i.V.) to give 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline with a molecular weight of 334.0 as residue. This substance was dissolved in about 100 ml of isopropanol. The alcoholic solution was acidified by adding 5N isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete. The mixture was filtered, and 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride with a melting point of 230 ° to 2310 ° C. was obtained as a filter cake.
The following physiologically acceptable salts were prepared in the same way by replacing the hydrochloric acid with the corresponding acid: 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrobromide, 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline sulfate, 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline succinate, 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline maleate and 2 - [(2, 6-dibromophenoxy) methyl 2-imidazoline malate
Example 2
80.8 g (0.40 mol) of 2,6-dichlorophenoxyacetonitrile were mixed with 94 g (0.4 mol) of ethylenediamide monotosylate and 200 ml of 1,2-dichlorobenzene. Nitrogen was bubbled through the mixture while it was heated to 140-1450C for two hours. The reaction ammonia was collected in a wash bottle with dilute hydrochloric acid.
After cooling the reaction mixture and filtering, 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate with a molecular weight of 417.3 was obtained as a filter cake. The filter cake of -dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate was dissolved in water and the solution was made alkaline by adding about 16 g of sodium hydroxide in aqueous solution. The mixture was extracted with methylene chloride, the organic layer separated and i.V. evaporated, 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline having a molecular weight of 245.1 being obtained as the residue. This was dissolved in 100 ml of isopropanol and the alcoholic solution was acidified by adding 5N isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete.
The 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] - 2 - imidazoline hydrochloride filtered off had a melting point of 221 to 2220 ° C. The structure of the product was confirmed by KMR spectroscopy.
The following physiologically acceptable salts of 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline were prepared using the same procedure, using the corresponding acid: 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrobromide, 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline sulfate, 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline succinate, 2 - [(2,6 -Dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline maleate and 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline malate.
Example 3
17.8 g (0.06 mol) of ethyl 2,6-dichloro-3-methylphenoxyacetimide hydrochloride were mixed with 14.1 g (0.06 mol) of ethylenediamine monotosylate and 100 ml of 1,2-dichlorobenzene. The mixture was heated to 820C for about four hours while bubbling with nitrogen.
The reaction ammonia was collected in a wash bottle with dilute hydrochloric acid. Thereafter, the reaction mixture was i.V. evaporated to give 2 - [(2,6-dichloro - 3 - methylphenoxy) - methyl] -2-imidazoline tosylate with a molecular weight of 431.3 as residue. The 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenoxy) -methyU-2-imidazoline tosylate was dissolved in water which had been acidified to pH 4 with hydrochloric acid.
The solution was then brought to a pH of about 13 by adding sodium hydroxide solution. The solution was then extracted with methylene chloride and the extract i.V. evaporated as a residue to form 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenoxy) - methyl] -2-imidazoline with a molecular weight of 259.1. This 2 - [(2,6-dichloro -3-methylphenoxy) methyl] -2-imidazoline was in about
100 ml of dimethoxyethane dissolved. The solution was acidified by adding about 6N isopropanolic hydrochloric acid. until the precipitation was complete. After filtration, the hydrochloride was obtained as a filter residue with a melting point of 229 to 2300C. The structure of the product was confirmed by CMR spectroscopy.
In the same way, 2 - [(2,6-dibromo-3-methyaphenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride with an N4 molecular weight of 384.5 was prepared.
Example 4 5Aw 5 g (0.3 mol) of 2-chloro-6-methylphenoxyacetonitrile were mixed with 70.5 g (0.3 mol) of ethylenediamine monotosylate and 100 ml of 1,2-dichlorobenzene. The mixture was heated to 130 to 1450 ° C. for two hours while nitrogen was passed through. The reaction ammonia was collected in a wash bottle with dilute hydrochloric acid. After cooling and filtering the reaction mixture, 2- [(2-chloro-6-methylphenoxy) - methyl] -2-imidazoline tosylate with a molecular weight of 396.8 was obtained as a filter cake.
The 2 - [(2-chloro-6-methylphenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate was mixed with water and the mixture was made alkaline by adding about 12 g of NaOH in water, extracted with methylene chloride, the organic layer was separated off and evaporated down i.V. evaporated to give 2 - [(2-chloro-6-methylphenoxy) methyl] -2-imidazoline with a molecular weight of 224.6 as residue. The 2 - [(2-chloro-6-methylphenoxy) methyl] -2-imidazoline was dissolved in about 100 ml of isopropanol. The alcoholic solution was acidified by adding 5N isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete.
After filtering off, the 2- [(2-chloro-6-methylphenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride was obtained as a filter residue with a melting point of 218 to 219 ° C. The product had a measured chloride equivalent of 261 (calculated chloride equivalent: 261).
Example 5
74 g (0.3 mol) of 2-bromo-6-chlorophenoxyacetonitnl were u with 70.5 g (0.3 mol) of ethylenediamine monotosylate.
200 ml of 12-dichlorobenzene mixed. The mixture was heated to 1,800C for 60 minutes while nitrogen was bubbled through. The reaction ammonia was collected in a wash bottle with dilute hydrochloric acid. After cooling and filtering the reaction mixture, 2- [(2-bromo-6-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate with a molecular weight of 461.8 was obtained as a filter cake.
The 2-r (2-bromo-6-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate was slurried with methylene chloride and water. The slurry was made alkaline by adding about 12 g of NaOH in water, the organic layer was separated and i.V. evaporated as a residue to form 2 - [(2 - bromo-6 - chlorophenoxy) - methyl] -2- imidazoline with a molecular weight of 289.6. This 2 - [(2-bromo-6-chlorophenoxy) methyl] -2- imidazoline was dissolved in about 100 ml of isopropanol and the alcoholic solution was acidified by adding 5N-isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete - [(2-Bromo-6-chlorophenoxy) -methyl] -2-imidazoline hydrochloride had a melting point of 214 to 2150C.
The structure of the product was confirmed by KMR spectroscopy.
In the same way, 2 - [(4-acetamido-2,6-dibromophenoxy) - methyl] - 2 - imidazoline hydrochloride with a melting point of 235 to 2360C was prepared by mixing equimolecular amounts of 4-acetamido-2,6-dibromoacetonitrile and ethylenediamine monotosylate , Separation of the tosylate, preparation of the free base by treatment with sodium hydroxide solution and conversion of this into the hydrochloride by reaction with alcoholic hydrochloric acid.
2 - [(4-Acetamido-2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is prepared in a similar manner.
Example 6
34.2 g (0.08 mol) of 2 - [(4-acetamido-2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride were dissolved in 100 ml of aqueous 5N HCl. The solution was heated on a steam bath for about 21/2 hours, during which time a precipitate formed. After cooling, it was filtered. and the filter cake was washed with aqueous 5N HCl. After drying the filter residue, 2 - [(4-amino -2,6-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride with a melting point of 2350 ° C. to 2360 ° C. was obtained. The structure of the product was confirmed by KMR spectroscopy.
In the same way, 2 - [(4-amino-2,6-dichlorophenoxy) methyl] -2 - imidazoline hydrochloride with a molecular weight of 296.5 is obtained.
The new compounds of formula I wherein Z corresponds to one of the formulas II, III, IV, V and VI and wherein the radical A is the amino group when Z is expressed by formula IV or VI are useful as analgesics. The compound to be tested was administered to mice in various dosages. The mice were then given an interperitoneal injection of an aqueous 0.1% hydrochloric acid at a dose of 0.01 ml / g. The mice were then placed in clear plastic containers and observed. A characteristic curvature was observed in untreated mice. The dosage of each substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline hydrochloride that prevented 50% of the mice from writhing was then determined (ED 50).
The ED-50 values of the compounds tested and the route of administration are given in the table below.
TABLE I Compound ED 50 Type of administration in mg / kg administration 2-1 (2,6-dibromophenoxy) methyl] - 0.54 subcutaneous -2-imidazoline hydrochloride injection 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] - 1.1 subcutaneous -2-imidazoline hydrochloride injection 2- [4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3.0 subcutaneous methyl] -2-imidazoline hydrochloride injection 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenoxy) - 0.9 subcutaneous -methyl] -2-imidazoline hydrochloride injection 2 - [(2-bromo-6-chlorophenoxy) -me-2.0 oral ethyl] -2-imidazoline hydrochloride
In similar experiments, certain compounds prepared according to the invention were administered to mice at doses of 1, 2, 5 or 25 mg / kg.
For comparison purposes, other substituted 2- (phenoxymethyl) -2-imidazoline compounds were administered to other groups of mice at a dose of 10 mg / kg. The mice were then challenged with hydrochloric acid as described above. The dosage of each compound u.
the percentage of mice in each group that did not experience pain sensation are shown in Table II.
TABLE II
Dosage Percentage Pain Relief, more sensitive mg / kg mice 2 - [(2,6-dibromophenoxy) methyl] - 1 100 -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(2,6-dichlorophenoxy) methyl] - 2.5 100 - 2-imidazoline hydrochloride 2 - [(2-bromo-6-chlorophenoxy) -me- 25,100 thyl] -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(4-amino-2,6-dibromophenoxy) - 25,100 -methyl] -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenoxy) - 25 100 -methyl] -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(2-chloro-6-methylphenoxy) -me- 1 100 thyl] -2-imidazoline hydrochloride 2- [ (2,4-dichlorophenoxy) -methylj- 10 0 -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(2-bromophenoxy) -methylj-2- 10 0 -imidazoline hydrochloride 2 - [(2-chlorophenoxy) methyl] -2-10 0 - imidazoline hydrochloride
That used as the starting material
Ethyl-2,6-dihalo-3-methylphenoxyacetimide hydrochloride can be prepared by known processes. For example, the procedure is as follows: 0.07 mol of 2,6-dichloro-3-methylphenoxyacetonitrile, 4.4 ml of ethanol and 250 ml of diethyl ether were mixed. The mixture was saturated with HCl at 0 ° to 50 ° C. over the course of one hour. The mixture was evaporated and filtered and the ethyl 2,6-dichloro-3-methylphenoxyacetimide hydrochloride was filtered off. The substituted phenoxyacetonitriles used as starting materials can be prepared by customary procedures. For example, 101 g (0.4 mol) of 2,6-dibromophenol was mixed with 55 g (0.4 mol) of anhydrous potassium carbonate and 200 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture was stirred at 70 ° C. while 32 g (0.42 mol) of chloroacetonitrile were added dropwise over 15 minutes.
After three hours at 750C the mixture was cooled and filtered. The filtrate was distilled and the 2,6-dichlorophenoxyacetonitrile was collected at a distillation pressure of 2 to 3 torr between 135 and 1380C. The product was recrystallized from cyclohexane, and the 2,6-dichlorophenoxyacetonitrile obtained had a melting point of 63 to 63.50C.
Example 7
17.5 g (0.083 mol) of 4-acetamido-3-chlorophenoxyacetonitrile are mixed with 20 g (0.086 mol) of ethylenediamine p-toluenesulfonate and 100 ml of 1,2-dichlorobenzene. The
The mixture is refluxed for about an hour while nitrogen is bubbled through. The reaction ammonia is collected in a wash bottle with dilute hydrochloric acid. The reaction mixture is cooled, and after decanting the solvent, 2 - [(4 - acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline-p-toluenesulfonate is obtained as a residue. The 2 - [(4-acetamido-3-chlorophenoxy) -methyl] -2-imidazoline-p-toluenesulfonate is dissolved in water and the solution is made alkaline by adding about 20 ml of Sn sodium hydroxide solution.
The mixture is extracted with methylene chloride and the methylene chloride extract, which contains 2 - [(4-acetamido-3 - chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline as the free base, is acidified by passing in excess gaseous hydrogen chloride until the precipitation is complete is. The mixture is filtered and the 2 - [(4-acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is obtained as a residue on the filter.
The 2- [(4-acetamido -3-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is dissolved in 100 ml of aqueous Sn-HCl. The mixture is then heated on a steam bath for about 2 hours during which time a precipitate forms. After cooling, the precipitate is filtered off, the filter residue is washed with aqueous Sn-HCl and dried. The 2 - [(4-amino-3-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline dihydrochloride formed had a melting point of 2850C. The structure of the product is confirmed by infrared spectroscopy.
2 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline dihydrobromide is prepared in a similar manner.
Example 8
22 g (0.1 mol) of 4-acetamido-3,5-dichlorophenoxyacetonitrile are mixed with 23.5 g (0.1 mol) of ethylenediamine tosylate and 100 ml of 1,2-dichlorobenzene. The mixture is refluxed for about two hours while passing nitrogen through. The reaction ammonia is collected in a downstream washing bottle in dilute aqueous hydrochloric acid. After cooling and filtering, 2 - [(4-acetamido-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate is obtained as a filter residue. This is mixed with water and the mixture is made alkaline by adding about 3.2 g of NaOH in aqueous solution, then extracted with methylene chloride, and the organic layer is i.V. evaporated, 2 - [(4-acetamido-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline remaining as a residue.
This is dissolved in about 100 ml of isopropanol, and excess alcoholic hydrochloric acid is added until the precipitation is complete. After filtering off, 2 - [(4-acetamido-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is obtained on the filter.
This 2- [(4-acetamido-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is dissolved in about 100 ml of aqueous Sn-HCl, the mixture about 21; Heated for hours on a water bath, then cooled and filtered and the filter cake washed with aqueous hydrochloric acid and dried. The 2 - [(4-amino-3,5-dichlorophenoxy) - methyl] -2-imidazoline dihydrochloride obtained has a melting point.
from 232 to 2340C.
In the same way as just described and using similar inert organic solvents, but with the replacement of the 4-acetamido-3,5-dichlorophenoxyacetonitrile by a suitable other phenoxyacetonitrile, the following halophenoxymethylimidazoline salts can be obtained: 2 - [(4-Amino-3 , 5-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline dihydrochloride and 2 - [(4-amino-3,5-di-trifluoromethylphenoxy) methyl] -2-imidazoline dihydrochloride.
Example 9
21.9 g (0.1 mol) of 4-acetamido-3-tn.fluoromethylphenoxyacetonitrile are mixed with 23.5 g (0.1 mol) of ethylenediamine monotosylate and about 100 ml of 1,2-dichlorobenzene. The mixture is refluxed for about two hours while bubbling nitrogen through.
The reaction ammonia is collected in a wash bottle in dilute aqueous hydrochloric acid. After cooling and filtering, 2 - [(4-acetamido-3-trifluoromethylphenoxy) methyl] - 2-imidazoline-p-toluenesulfonate is obtained on the filter. The filter cake is dissolved in water, the solution is made alkaline by adding about 20 ml of aqueous 5N NaOH, then extracted with methylene chloride and the extract is i.V. evaporated, 2 - [(4- -acetamido-3-trifluoromethylphenoxy) methyl] -2-imidazoline remaining as a residue. The residue is dissolved in about 100 ml of isopropanol and mixed with isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation is complete.
Filtering gives 2 - [(4-acetamido-3-trifluoro methysphenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride on the filter.
The 2- [(4-acetamido-3-trifluoromethylphenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is dissolved in about 100 ml of aqueous Sn-HCl, the mixture is heated on a steam bath for about 2 1/2 hours, then cooled and washed with aqueous sodium hydroxide solution added up to a pH of about 13. Then it is extracted with methylene chloride and the methylene chloride extract i.V. evaporated to dryness.
The 2 - [(4-amino-3-trifluoromethylphenoxy) methyl] -2-imidazoline formed has a melting point of 73 to 75 ± C.
2 - [(4-Amino-3-bromophenoxy) methyl] -2-imidazoline is obtained in the same way.
The antidepressant property of the new compounds was demonstrated by reversing reserpine-induced lowering of blood pressure in mice. In the studies, halophenoxymethylimidazoline compounds were administered to different groups of mice at different dosages by intraperitoneal injection. One hour after the administration of the halophenoxymethylimidazoline compound, each mouse was given an intraperitoneal injection of 5 mg / kg of reserpine. The intraperitoneal administration of 5 mg / kg reserpine causes the mice to first close their eyelids, erect their hair and finally suffer a general depression in which movements stop and the response to sound and touch decreases.
After the administration of reserpine, the test animals were observed for the signs of depression mentioned. Reserpine depression is ceased when the mice again show increased spontaneous motility and increased response to stimulants. The dosage of certain halophenoxymethylimidazoline compounds was determined which reversed the reserpine depression in 50% of the mice (ED 50). 2 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methvl] -24midazoline dihydrochloride had an ED-50 value of 0.9 mg / kg; 2 - [(4-Amino-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline dihydrochloride one of 2.5 mgfkg and 2 - [(4-amino-3-trifluoromethylphenoxy) - methvl] -2-imidazoline one ED-SO value of 18 mg / kg.
In other experiments it was found that 2 - [(4-amino-3,5-dichlorophenoxy) methyl] - - imidazoline dihydrochloride caused convulsions by metrazole (pentylenetetrazole) in mice with an ED-50 value of 2.75 mg / kg when injected intraperitoneally.
Example 10
20.2 g (0.1 mol) of 3,4-dichlorophenoxyacetonitrile were mixed with 23.5 g (0.1 mol) of ethylenediamine monotosylate and the like. 75 ml of 1,2-dichlorobenzene mixed. The mixture was refluxed for three hours while bubbling nitrogen through it. The reaction ammonia was collected in a wash bottle with dilute aqueous hydrochloric acid. After cooling and filtering, 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate was obtained as a residue. This 2 - [(3, 4-dichlorophenoxy) methyl] -2- imidazoline tosylate was slurried with methylene chloride and water and the slurry was made alkaline by adding about 0.1 mol of NaOH in aqueous solution. The organic layer was separated and i.V. evaporated, 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline remaining as a residue.
This 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline was dissolved in 100 ml of isopropanol, the alcoholic solution was added by adding Sn-isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete, the mixture was filtered and the 2- [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride collected on the filter. It had a melting point of 2440 to 2450 ° C. and an equivalent weight of 280 (calculated: 281.5). The structure of the product was confirmed by KMR spectroscopy.
In the same way as described, using similar inert organic solvents and replacing the hydrochloric acid with other, pharmaceutically acceptable salts forming acids, the following 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline salts are obtained: 2 - [( 3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrobromide, 2- [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline sulfate, 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl ] -2-imidazoline succinate, 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline maleate and 2 - [(3, 4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline malate.
Example 11
0.1 mol of 3,4-dibromophenoxyacetonitrile was mixed with 0.1 mol of ethylenediamine monotosylate and 100 ml of 1,2-dichlorobenzene. The mixture was heated to about 180 ° C. for about three hours while nitrogen was bubbled through. The reaction ammonia was collected in a wash bottle with dilute aqueous hydrochloric acid. After cooling and filtering, 2 - [(3,4-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline tosylate was obtained as a filter residue. This was slurried with methylene chloride and water and the slurry was made alkaline by adding about 0.1 mol of NaOH in aqueous solution. The organic layer was separated and i.V. evaporated; 2 - [(3,4-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline was obtained as a residue.
This 2 - [(3,4-di-bromophenoxy) methyl] -2-imidazoline was dissolved in about 100 ml of isopropanol, the alcoholic solution was acidified by adding Sn-isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete, the mixture was filtered and that 2 - [(3,4-Dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline- hydrochloride collected on the filter. This substance had a melting point of 262 to 2630C.
2 - [(3,4-Bromo-4-chlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is obtained in the same way.
Example 12
24.5 g (0.1 mol) of 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2- imidazoline were slurried in 50 ml of water, and then 9.6 ml (0.1 mol) of dimethyl sulfate were added Stirring added. The temperature of the mixture rose from 250 ° to 550 ° C. and this temperature was maintained for one hour. The pH was then adjusted to about 13 with sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with methylene chloride and the extracts i.V. evaporated. The residue was then dissolved in the minimum amount of isopropanol and the solution was mixed with isopropanolic hydrochloric acid until the precipitation was complete. The 1 - methyl - 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) -methyU-2-imidazoline hydrochloride formed was recrystallized from ethanol and then had a melting point of 238 to 2400C. The structure of the product was confirmed by KMR analysis.
In a similar manner, 1-methyl-2 - [(3,4-di-bromophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride is obtained by mixing equimolar amounts of 2 - [(3,4-dibromophenoxy) methyl] -2- imidazoline and dimethyl sulfate and treatment of the reaction product with hydrochloric acid.
Example 13
The new 2 - [(3,4-dihalophenoxy) methyl] -2-imidazoline compounds can be used as antidepressants because of their antagonism to the sedation of small rodents caused by barbiturates.
This property was determined by its effectiveness in reducing the length of sleep in mice after the administration of hexobarbital. Other aryloxyimidazolines were also investigated for comparison purposes. In these studies, separate groups of mice were given 1.5 or 25 mg / kg of one of the compounds one hour prior to intraperitoneal administration of hexobarbital (100 mg / kg). Similar injections of hexobarbital (100 mg / kg) were given to separate groups of untreated mice for comparison. The injected hexobarbital caused the mice to fall asleep. All animals were then placed on their backs and the time measured for each mouse to turn and straighten up.
The ratio of the mean sleep duration of the treated mice and the untreated mice is designated in the following table as the hexobarbital sleep duration ratio:
TABLE III
Dosage hexobarbital compound, sleep duration mg / kg ratio 2 - [(3, 4-dichlorophenoxy) methyl] - 25 0.37 -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(3, 4-dibromophenoxy) methyl] 25 0.72 -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(3-methyl-4-chlorophenoxy) -me- 25 1,33 thyl] -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(3-chlorophenoxy) methyl] -2-1 1,29 -imidazoline hydrochloride 2 - [(4-Chlorophenoxy) methyl] -2-5 1.20 -imidazoline hydrochloride
Example 14 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline also has an effect on the central nervous system, as can be seen from it,
that it increases the effects of d-amphetamine in mice. In these experiments, groups of mice were administered 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride at a dose of 25 mg / kg animal by intraperitoneal injection. About 45 minutes after the test compound was injected, the mice received 20 mg / kg animal d-amphetamine sulfate by intraperitoneal injection. Immediately after this injection, the mice were placed in a narrow cage where they were in contact with each other. Other groups of mice similarly received known aryloxyimidazoline compounds at dosages of 10 to 25 mg / kg and were then also treated with amphetamine. The amphetamine causes the death of the animals after a while.
The ratio of the mice still alive after three hours to the total number of mice treated with an aryloxy imidazoline compound is given in Table IV as the percentage of amphetamine antagonism:
TABLE IV
Dosage amphetamine connection, antagonism.
mg / kg 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] 25 0 * -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(2,4-dichlorophenoxy) methyl] -10 50 -2-imidazoline hydrochloride 2 - [(3-methyl -4-chlorophenoxy) -me- 25 75 thyl] -2-imidazoline hydrochloride * The mice treated with 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride survived shorter than the comparison animals, from which shows that 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) - -methylj-2-imidazoline hydrochloride increases the effects of amphetamine.
Similarly, a group of 10 mice (A) received 2 - [(3, 4-dichlorophenoxy) methyl] -2- imidazoline hydrochloride at a dose of 25 mg / kg and d-amphetamine sulfate at 5 mg / kg by intraperitoneal injection. A similar group of mice (B) received only d-amphetamine sulfate (5 mg / kg). This dose is generally of minimal toxicity. Two further groups of ten mice each (C) and (D) were given 31 and 40 mg / kg of 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2 -imidazoline hydrochloride. The four groups of mice were observed as indicated above. The mortality in each group is given in Table V below.
TABLE V Experimental Compound Dose, Mortality, Group mg / kg% A 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) -me- 25 100 thyl] -2-imidazoline hydrochloride and d-amphetamine sulfate 5 B d-amphetamine sulfate 5 10
C 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) - 31 0 -methyl] -2-imidazoline hydrochloride D 40 0
In further experiments, the dose effective to reverse the antagonism of the anticonvulsant effect of diphenylhydantoin by reserpine was determined by intraperitoneal injection of certain 2 - [(3,4-dihalophenoxy) methyl] -2-imidazoline compounds in 50% of the mice examined (ED 50) calculated. The ED-50 value for reversing the effects of reserpine by 2 [(3,4-dichlorophenoxy) -methyU-24midazoline hydrochloride was determined to be 0.49 mg / kg.
The ED-50 value for 2 - [(3,4-dibromophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride was 23 mg / kg, and for 1-methyl-2 - [(3,4 -dichlorophenoxy) methyl] -2-imidazoline hydrochloride 8.2 mg / kg.
In further experiments, the ED-50 values of 2 - [(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -2 - imidazoline hydrochloride were determined, those with intraperitoneal injection of 0.01 ml / g of 0.1% aqueous hydrochloric acid had an analgesic effect, determined to be 11.7 g / kg for subcutaneous injection and 31.5 mg / kg for oral administration.
The 3,4-dichloro phenoxyacetonitrll used as the starting material can be prepared by known processes. For example, 81.5 g (0.5 mole) of 3,4-dichlorophenol was mixed with 40 g of chloroacetonitrile, 98 g of anhydrous potassium carbonate and 100 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture was heated to 750C for three hours, after which it was cooled and diluted by adding about two liters of water. When the water was added, a precipitate formed which was filtered off. The filtrate was discarded. After recrystallization of the filter cake from cyclohexane, 3,4-dichlorophenoxyacetonitrile with a melting point of 61 ° to 620 ° C. was obtained.