CH505147A

CH505147A - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxa-androstanen

Info

Publication number: CH505147A
Application number: CH162871A
Authority: CH
Inventors: Radoje Uskokovics Milan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-11-03
Filing date: 1968-10-21
Publication date: 1971-03-31
Also published as: CH505148A; CH508661A

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxa-androstanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von 4-Oxa-androstanen der allgemeinen Formel
EMI0001.0000
worin R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalka- noyl, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und X Halogen bedeuten, wobei Halogen für Brom, Chlor oder Fluor steht.

Die Bezeichnung Niederalkyl umfasst sowohl ge- radkettige als auch verzwergte, gesättigte Kohlenwas serstoffradikale, wie Methyl, Äthyl und Isopropyl. Ganz entsprechend umfasst die Bezeichnung nieder-Alka- noyl Radikale, die sich von niederen Alkancarbon- säuren ableiten, wie beispielsweise Essigsäure und Pro- pionsäure. Als Halogen kommt, wie gesagt, Brom, Chlor und Fluor in Betracht, Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0012
mit einem entsprechenden Halogen umsetzt.

Die Umsetzung findet beispielsweise mit Chlor oder Brom in einem geeigneten organischen Lösungs mittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methanol, bei Zimmertemperatur oder unterhalb Zimmertemperatur statt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II ist ausführlich beispielsweise in der belgi schen Patentschrift No. 723189 beschrieben.

Verbindungen der Formel I sind nützlich als Anti- androgene. In der Formel I sind die Substituenten an den Asymmetriezentren in Stellung 8, 9, 10, 13, 14 und 17 in spezifisch optischer Konfiguration wiederge geben, während die Substituenten an den Asymmetrie zentren in Stellung 5 und 6 nicht in ihrer spezifisch optischen Konfiguration wiedergegeben sind.

Erfin dungsgemäss werden Verbindungen dieser Formeln um- fasst, die jede mögliche optische Konfiguration in Stel lung 5 und 6 besitzen, d. h. vier Isomere und die Race- mate. Es wird jedoch betont, dass nicht jedes der vier möglichen Isomeren notwendigerweise ein nützliches Anti-androgen ist.

So ist beispielsweise 6&alpha;-Brom-17B- hydroxy-17&alpha;-methyl-4-oxa-5B-androstan-3-on eine Ver bindung, die unter die Formel I fällt, wobei das5a, 6&alpha;-Diastereomere eine nützliche antiandrogene Verbin dung ist, während im Gegensatz hierzu die drei ande ren Isomeren dieser Verbindung keine antiandrogene Aktivität aufweisen. Endokrinologisch inaktive Iso- mere können jedoch in aktive überführt werden. So lässt sich eine A/B-trans-Verbindung in eine andere, isomere A/B-trans-Verbindung, beispielsweise eine 5&alpha;,6&alpha;-Verbindung in eine 5&alpha;,6B-Verbindung durch Äquilibrierung in Gegenwart von Bromidionen, bei spielsweise durch Behandlung mit Lithiumbromid oder Natriumbromid, umwandeln.

In ähnlicher Weise kön nen die entsprechenden A/B-cis-Verbindungen ineina- der umgewandelt werden. Weiterhin könnendie 5ss- Verbindungen unter alkalischen Bedingungen hydroly- siert werden, beispielsweise unter Verwendung. von wässrigem Natriumhydroxyd, und man erhält die ent- sprechende 3,5-Seco-A-nor-5-ol-3-carbonsäure, die wiederum oxydiert werden kann;

beispielsweise mit Chromtrioxyd in Gegenwart von Eisessig/Methylen- chlorid zu der entsprechenden 3,5-Seco-A-nor-5-oxo- 3-carbonsäure, die reduziert und cyclisiert werden kann. Man erhält die A/B-trans-Verbindung, d. h. das 5&alpha;-Isomere, das wiederum erwünschtenfalls äquilibriert werden kann und so das andere A/B-trans-Isomere lie fert.

Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I antiandrogene Wirkung. Die Verbindungen können in Form der Racemate oder in Form ihrer optisch aktiven Isomeren appliziert werden. Sie unter drücken den Effekt von Androgenen auf Organe, die auf Androgene ansprechen. Die antiandrogene Wir kung lässt sich beispielsweise zeigen, indem man jeder Ratte aus einer Gruppe von Fünf kastrierten männ lichen Ratten, die ungefähr 40-50 g schwer sind, nach einander die Verbindung in Sesamöl in der Dosierung 5 mg/0,2 ml/Ratte/Tag und Testosteronpropionat in einer Dosierung 0,1 mg/0,2 ml/Ratte/Tag seperat inji ziert. Jeweils fünf Kontrolltiere sollten das Testoste- ronpropionat allein appliziert erhalten.

Nach sieben Behandlungstagen werden alle Tiere einer Autopsie unterworfen und das Gewicht der Samenblase und der Prostata bestimmt. Unterdrückung des Effektes von Testosteronpropionat auf diese Organe zeigt Aktivität an. Neben der Unterdrückung der androgenen Wirkung von Testosteronpropionat kann der antiandrogene Effekt auch durch Bestimmung der Unterdrückung der Wirkung anderer Androgene, wie Testosteron oder Fluoxymesteron, bestimmt werden.

Die erfindungsgemäss endokrinologisch nützlichen Verbindungen können perkutan, oral oder parenteral verwendet werden. Ein Wirkstoff der Formel I kann zu üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Präpa raten verarbeitet werden. Sie können die in der Phar mazie üblichen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten. Sie können Konservie rungsmittel, Emulgatoren oder Zusätze zur Einstellung des osmotischen Druckes enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden gemessen.

Beispiel Eine Suspension von 7,5 g 6&alpha;-Brom-17B-hydroxy-17&alpha;- methyl-4-oxa-4B-androstan-3-on und 30 g Zinkstaub in 700 ml absolutem Äthanol wird 48 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemi sches zeigt, dass zu diesem Zeitpunkt kein Ausgangs material mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rück stand wird in 225 ml Methanol gelöst und nach Zu gabe von 45 ml 1n wässrigem Kaliumhydroxyd über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Am dar auffolgenden Morgen wird das Gemisch filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird in 300 ml Wasser auf genommen, mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 1 angesäuert und danach mit 1200 ml 1200 ml Äther ex trahiert. Die ätherische Lösung wird viermal mit jeweils 50 ml 2n wässriger Natriumcarbonatlösung und danach zweimal mit jeweils 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Carbonat- und Wasserauszüge werden in konzentrierte Salzsäure, die mit Eisstücken versetzt ist, gegossen und die ausgefallene 17B-Hydroxy-17&alpha;-methyl-3,5-seco- A-norandrostan-5-en-3-carbonsäure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trocken schrank bei 40 getrocknet.

Nach Umkristallisation aus Äther schmilzt die Verbindung bei 179,5-181,5 [&alpha;]D24;5-46,6 (c=0,9 in Tetrahydrofuran). Zu einer Lösung von 1,532 g 17B-hydroxy-17&alpha;-methyl-3,5-seco-A- norandrost-5-en-3-carbonsäure in 100 ml Methanol werden unter Rühren bei Zimmer temperatur tropfenweise 50 ml einer 0,1 molaren Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff gegeben, und danach das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Äther verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit jeweils 100 ml 2n wässriger Natriumcarbonatlösung und zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der nichtkristalline Rückstand wird an einer mit -1500 g Silicagel beschickten Kolonne chromatographiert. Die mit Äthylacetat eluierten Frak tionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält kristallines 6B-Brom-17B-hydroxy-17&alpha;- methyl-4-oxa-5B-androstan-3-on. Nach Umkristallisation aus Äther wandelt sich dise Verbindung oberhalb 175 um und schmilzt unter Um wandlung zwischen 189-192 . [&alpha;]D24;8-41,5 (c=0,905 in Tetrahydrofuran).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Oxa-androstanen der Formel EMI0002.0026 worin R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalka- noyl, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl und X Halogen bedeuten, wobei Halogen für Brom, Chlor oder Fluor steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0002.0033 mit einem entsprechenden Halogen umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Brom oder Chlor umsetzt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel II, in der R, Wasserstoff und R2 Methyl darstellen, mit Brom umsetzt.