Verfahren zur Herstellung substituierter 8-Hydroxy-tetrahydrochinolinderivate
Die vorliegende Erfinidung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 8-Hydroxy-tetrahydrochinolinderivate mit wertvoller therapeutischer Wirkung der Formel
I
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worin R' Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, die Hydroxy-, Methoxy-, Mercapto-, Amino-, -SO3H-Gruppe oder die Methansulfonylaminogruppe, R Wasserstoff, die Methyloder die Äthylgruppe, A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, die Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, Phenoxy-, p-Chlorphenoxy-, p-Methoxyphenoxy-, Pyrrolidino-, Morpholino-,
(N-Methyl)-piperazino-, ,8-Indolyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Enthält A 2 bis 10 Kohlenstoffatome, so kann der Rest gerad- oder verzweigtkettig sein. Enthält A beispielsweise 4 Kohlenstoffatome und ist X Wasserstoff, so können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen n-Butyl-, Isobutyl-, ,oc-Methylpropyl- oder tert.Butylgruppen aufweisen.
Erfindungsgemäss herstellbare, besonders geeignete Verbindungen der Formel I sind solche, worin R' Wasserstoff bedeutet.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze überführt werden, die in der Regel mit nicht toxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Derartige Salze werden im allgemeinen leicht nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt. Die Base wird z. B. mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge einer ausgewählten Säure in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Werden derartige Salze zur oralen oder parenteralen Verabreichung an Menschen verwendet, so müssen natürlich die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze verwendet werden, so beschaffen sein, dass sie nicht toxische Säureadditionssalze bilden.
Beispiele für derartige organische Salze sind die Salze von Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Embon-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Asparagin-, Itacon-, und Glutaminsäure. Beispiele für anorganische Salze sind die Salze von Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamid-, Phosphor- und Salpetersäure.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind besonders wertvoll als Bronchien erweiternde Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, Bronchitis und Emphysem. Ferner bieten die vorstehend genannten Verbindungen deutliche und unerwartete Vorteile gegenüber anderen, gewöhnlich verwendeten Bronchien erweiternden Mitteln. Insbesondere erstreckt sich ihre Wirkungsdauer über einen längeren Zeitraum im Vergleich zu typischen Bronchien erweiternden Mitteln.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, dass die hier beschriebenen Verbindungen oral, ohne an Wirksamkeit zu verlieren, verabreicht werden können. Die Vorteile unterstreichen klar den therapeutischen Wert der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen. In diesem Zusammenhang wurde ferner gefunden, dass Ne benwirkungen der bisher verwendeten Verbindungen, wie z. B. direkte Herzstimulation und Tachyphylaxie, deutlich verringert werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 1-[8'-Hydroxy- -chinolyl-(5')]-2-amino-äthanol der Formel
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einer katalytischen Hydrierung unterwirft.
Die Ausgangsverbindungen können hergestellt werden, indem man 5-Chloracetyl-8-hydrochinolin oder ein geeignetes substituiertes Derivat desselben mit einem primären Amin umsetzt, um als Zwischenprodukt ein Ami- no-8-hydrochinolinderivat zu erhalten. Dieses kann dann mit Natriumborhydrid zu den Verbindungen der Formel II reduziert werden.
Die Reduktion der Verbindung der Formel II zu dem entsprechenden 1,2,3 ,4-Tetrahydrochinolinderivat erfolgt bei einer katalytischen Hydrierungsstufe, bei der insbesondere ein Platinoxydkatalysator verwendet wird.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen sowie das neue erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt dargestellt werden: wobei R', R2, A und X die vorstehend genannte Bedeutung haben. Beispiele für entsprechend substituierte 5 -Acetyl-8-hydroxychinolinderivate sind: 5-a-Chloracetyl- -8-hydroxychinolin, 5-lx-Ch6torpropionyl-8-hydroxychino- lin, 5- - Chloracetyl -6- methyl-8-hydroxychinolin, 5-a -Chiorpropionyl- 6-methoxy- 8-hydroxychiholin und 5-cs- -Chloracetyl -7 - hydroxy -8- hydroxychinolin.
Spezifische Beispiele für primäre Amine, die durch die vorstehende allgemeine Formel gekennzeichnet sind, sind: Methyl- amin, Äthylamin, tert.Butylamin, Isopropylamin, Cyclopropylamin, Phenoxyisopropylamin, 8-Indolylisopropyl- amin. sc - Furanoisopropylamin, 1- (p - Methoxyphenyl) -äthylamin und 2-(Pyrrolidino)-äthylamin. Die Ausgangsstoffe, d.h. die 8-Hydroxychinolinderivate und primären Amine sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach einer Anzahl geeigneter synthetischer Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, synthetisch hergestellt werden.
Beispielsweise wird 5-sc-Chloracetyl- -8-hydroxychinolin durch Kondensieren von 8-Hydroxychinolin mit Chloracetylchlorid unter entsprechenden Bedingungen hergestellt. Gleicherweise kann ein ringsubstituiertes 8-Hydroxychinolinderivat mit Chloracetylchlorid oder sc-Chlorpropionylchlorid umgesetzt werden, so dass man die entsprechenden 8-Hydroxychinolinderivate erhält.
Im allgemeinen wird die Reaktionsstufe A im Formelschema, d.h. die Umsetzung eines 8-Hydroxychinolinderivats mit einem geeigneten primären Amin auf nachfolgende Weise durchgeführt: Zu einer äthanolischen Lösung, die das Amin im Überschuss enthält. wird die 8-Hydroxychinolinverbindung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 3 Tage lang stehengelassen.
Nach Ablauf dieser Zeit wird das überschüssige Amin entfernt und das Produkt wird als das Mono- oder Dihydrochloridadditionssalz isoliert.
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Die Produkte, die durch diese Reaktionsstufe A erhalten werden, d.h. die Aminoacetyl-8-hydroxychinolin derivate, können einfach durch Natriumborhydrid reduziert werden (Stufe B). Die Bedingungen, die für das
Natriumborhydridverfahren zur Anwendung kommen, sind die gleichen, wie sie allgemein für eine derartige
Reduktion angewandt werden. Beispielsweise wird eine kalte methanolische Lösung, die die Aminoacetyl-8-hy droxychinolinverbindung in Form ihres Dihydrochloridsalzes enthält, mit Natriumborhydrid in molarem Überschuss behandelt und 15 Minuten bei Eisbadtemperaturen gerührt. Anschliessend wird konzentrierte HCI zugegeben, um die Fällung zu vervollständigen, und die
Salze werden filtriert. Die filtrierten Salze werden in Was ser gelöst und durch Zugabe von NaOH-Lösung zu der freien Base umgewandelt.
Nach Extraktion und Verdampfen wird das öl aus einem geeigneten Lösungsmittel. z. B. Äthylacetat, kristallisiert.
Die so erhaltenen l-[8'-Hydroxy-dinolyl-(5')]-2-ami- no-äthanole werden, wie gesagt, zu ihren entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroderivaten durch ein katalytisches Hydrierungsverfahren reduziert (Stufe C), wobei der bevorzugteste Katalysator Platinoxyd ist. Es reduziert besonders den Pyridinring des Moleküls zu dem Tetrahydroderivat. Im allgemeinen wird die Umsetzung in der nachfolgenden Weise durchgeführt: ein Gemisch, das die obengenannte Verbindung, einen Platinoxydkatalysator und 10% Essigsäure in Äthanol enthält, wird so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme nachlässt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gewöhnlich filtriert, zur Trockne eingedampft, und das Produkt zu dem entsprechenden Säureadditionssalz kristallisiert.
Die Verbindungen der Formeln I und II können als Heilmittel entweder allein oder verzugsweise in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger verwendet werden. Derartige Träger enthalten feste Streckmittel oder Filtriermittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel. Ausserdem können die pharmazeutischen Gemische Süss- und Geschmackstoffe erhalten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wirksame Bronchien erweiternde Mittel mit langer Wirkungsdauer. Sie wurden auf ihre Fähigkeit, der bronchenverengernden Wirukng und Acetylcholin und Histamin bei gesunden Meerschweinchen entgegenzuwirken, auf nachfolgende Weise untersucht: mit Natriumphenobarbital anästhesierte Meerschweinchen wurden mit der Testverbindung in Dosierungsmengen von 0,1 bis
1000 pg/kg, verdünnt mit 0,9 O Kochsalz, durch intravenöse Injektion behandelt u. die Abnahme der durch Histamin oder Acetylcholin verursachten Steigerung der Resistenz der Bronchialwege wurde gemessen. Es wurde ein Vergleich mit Isoproterenol, eines der wirksamsten Bronchien erweiternden Mittel, die heute verwendet werden, vorgenommen.
Ausserdem wurden die vorstehend beschriebenen Verbindungen auf ihre Fähigkeit, einer durch Histaminaerosol hervorgerufenen Bronchialverengerung bei gesunden, sich bei Bewusstsein befindlichen Meerschweichen entgegenzuwirken durch folgende Methode getestet: Meerschweinchen wurden mit den mit Kochsalzlösung verdünnten Testverbindungen in einer Konzentration von 0,25 bis 2 mg/kg subkutan, 0,5 bis 2 mg/kg oral und 0,5 bis 2 mg/kg durch Sprühen I Std.
20 Min. vor der Histaminbesprühung behandelt, und der Antagonismus gegenüber der bronchialverengernden Wirkung des Histamins wurde ermittelt.
Präparat I
Einer Lösung von 300 ccm Isopropylamin in 300 ccm Äthanol wird 5-Chloracetyl-8-hydroxychinolin (60,0 g; 0,27 Mol) unter Rühren zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht werden etwa 10 Volumen Äther zugegeben, um die Fällung des rohen Monohydrochlorids von 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxychinolin zu vervollständigen, das dann filtriert wird. Dieses rohe Monohydro chlorid wird dann in einer Mindestmenge heissem Ätha nol gelöst, und eine äquivalente Menge konzentrierter HCI wird langsam unter Rühren zugegeben. Nach Kühlen wird der gelbe Niederschlag filtriert und getrocknet und man erhält 70,0g (82So) 5-Isopropylaminoacetyl-8 -hydroxychinolindihydrochlorid.
Analyse für Cl4H1, < O2N! 21-ICl: berechnet: C 53,10 H 5,72 gefunden: C 53,02 H 6,02
Präparat 2
Das Verfahren des Präparats 1 wird zur Herstellung von 5-x-Isopropylaminopropionyl-8-hydroxychinolin wiederholt, das als Dihydrochloridsalz desselben isoliert wird, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge von 5no:-Chlorpropionyl-8-hydroxychinolin anstelle von 5 -Chloracetyl-8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wird.
Präparat 3
Das Verfahren des Präparats 1 wird zur Herstellung von 5-Isopropylaminoacetyl -7- chlor-8-hydroxychinolin wiederholt, das als Dihydrochloridsalz desselben isoliert wird, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge von 5-Chloracetyl-7-chlor-8-hydroxychinolin anstelle von 5 -Chloracetyl-8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wird.
Präparat 4
Einer Lösung von 75 ccm 33%indem wässrigem Äthylamin wird 5-Chloracetyl-8-hydroxychinolin (15 g, 0,07 Mol) unter Rühren zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag, der sich bildet, d.h. das rohe Monohydrochloridsalz, filtriert und durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge HCl in Methanol in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Der kristalline Niederschlag wird filtriert und getrocknet, so dass man wesentliche Ausbeuten an 5-Äthylaminoacetyl-8-hydroxychino- lindihydrochlorid erhält.
Präparat 5
Einer äthanolischen Lösung, die tert.Butylamin (im überschuss) enthält, wird 5-Chloracetyl-8-hydroxychinolin unter Rühren zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht werden das überschüssige Amin und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Salzsäure in das Dihydrochloridsalz von 5-tert.Butylaminoacetyl-8-hydroxy-chinolin umgewandelt.
Präparat 6
Das Verfahren des Präparats 5 wird zur Herstellung von 5-Cyclopentylaminoacetyl-8-hydroxychinolin wiederholt, das als das Hydrochloridsalz desselben isoliert wird, wobei Cyclopentylamin anstelle von tert.Butylamin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wird.
Präparat 7
Einer äthanolischen Lösung, die 2-p-Methoxyphenyl äthylamin (im überschuss) enthält, wird 5-Chloracetyl-8 -hydroxychinolin unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden am Rückflusskühler behandelt, gekühlt, bis fast zur Trockne eingedampft und der Niederschlag, d.h. das Monohydrochloridsalz, wird filtriert. Dieses Monohydrochloridsalz wird in einem Gemisch von Äther und Äthanol gelöst und durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge konzentrierter HCl in das Dihydrochloridsäureadditionssalz umgewandelt.
Das kristalline Produkt wird filtriert und getrocknet, und man erhält eine bedeutende Ausbeute des 5-(2'-p-Methoxyphenyl) -äthylaminoacetyl-8 -hydroxy-chinolins.
Präparat 8
Das Verfahren des Präparats 7 wird zur Herstellung von 5-(2-Phenoxy)-isopropylaminoacetyl-8-hydroxychinolin wiederholt, das als das Hydrochloridsalz desselben isoliert wird, wobei 2-Phenoxyisopropylamin anstelle von 2-p-Methoxyphenyläthylamin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wird.
Präparat 9
Das Verfahren des Präparats 7 wird zur Herstellung von 5-(4'-Phenyl-2'-butyl)-aminoacetyl-8-hydroxychinolin wiederholt, das als das Dihydrochloridsalz desselben isoliert wird, wobei 4-Phenyl-2-butylamin anstelle von 2-p-Methoxyphenyläthylamin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wird.
Präparat 10
Die nachstehend aufgeführten Produkte können nach dem Verfahren des Präparats 1 hergestellt werden, wobei äquivalente Mengen des entsprechenden 8-Hydroxychinolinderivats und Amins verwendet und im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten werden.
8-Hydroxychinolinderivat Amin Produkt 5-x-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 2-Butylamin 5a-(2-Butylamino)-acetyl-8-hydroxy- chinolin 5-x-Chloracetyl-8-hydroxychinolin Methylamin 5-Methylaminoacetyl-8-hydroxy chinolin 5-x-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 2-Methyl- 1 -butylamin 5-α-(2-Methyl-1-butylamino)-acetyl-8- -hydroxychinolin 5-z-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 2-Phenyläthylamin 5-(α-(2-Phenyläthylamino)-acetyl-8- -hydroxychinolin 5-x-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 1 -Methyl-2-phenoxyäthylamin 5-α-(1-Methyl-2-phenoxyäthylamino)- -acetyl-8 -hydroxychinolin 5- < Z-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 5-(Morpholino)-pentylamin 5-α
;[(Morpholino)-pentylamino]-acetyl- -8 -hydroxychinolin 5-a-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 1 -Methyl-3-(morpholino)- 5-α-[1-Methyl-3-(morpholino)-propyl- -propylamin amino] -acetyl- 8 -hydroxychinolin 5-x-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 6-(0-Indolyl)-hexylamin 5-α-[6-(p-Indolyl)-hexylamino]-acetyl- -8-hydrochinolin 5-x-Chloracetyl-8-hydroxychinolin :
:f3-Indolylisopropylamin 5-a-((-Indolylisopropylamino)-acetyl- -8-hydroxychinolin 5-r,-Chloracetyl-8-hydroxychinolin ,^-Furylisopropylamin 5-α-(α-Furylisopropylamino)-acetyl-8- -hydroxychinolin 5-α-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 7-Cyclohexylheptylamin 5-α-(7-Cyclohexylheptylamino)-acetyl- -8 -hydroxychinolin 5-a-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 8-(3'.4'-Methylendioxyphe- 5-α-[8-(3,4-Methylendioxyphenyl)- nyl)-octylamin -octylamino]-acetyl-8-hydroxychinolin 5-2-Chloracetyl-8-hydroxychinolin 2-Äthyl-4-methylpentylamin 5-α
;-(2-Äthyl-4-methylpentylamino)- -acetyl-8-hydroxychinolin 5-y,-Chlorpropionyl-8-hydroxychinolin 3-(a-Furyl)-propylamin 5-α-[3-(α-Furyl)-propylamino]-propio- nyl-8 -hydroxychinolin 5-α-Chlorpropionyl-8-hydroxychinolin 1-Methyl-2-(p-methoxy- 1-Methyl-2-(p-methoxy- 5-α-[1-Methyl-2-(p-methoxyphenoxy)- phenoxy) -äthylamin -äthylamino] -propionyl- 8-hydroxy chinolin 5-α-Chlorpropionyl-8-hydroxychinolin 1 -Äthyl-2-(N-pyrrolidino)- 57a-[1 -Äthyl-2-(pyrrolidino) -äthylami- -äthylamin no]-propionyl-8-hydroxychinolin 5-α-Chlorpropionyl-8-hydroxychinolin 1-Methyl-3-[N-(N'-methyl)- 5-α
;-1-Methyl-3-[(N-methyl)-piperazi- -piperazino]-propylamin no]-propylaminopropionyl-8-hydroxy- chinolin 5-sn-Chlorpropionyl 8 -hydroxychinolin 9 -(p -Methoxyphenyl) -nonyl- 5-a-[9-(p-Methoxyphenyl) -nonylami- amin no]-propionyl-8-hydroxychinolin 5--Chloracetyl-7-methyl-8-hydroxy- Isobutylamin 5 5-α-Isobutylaminoacetyl-7-methyl-8- chinolin -hydroxychinolin 5-α
;-Chloracetyl-7-pentyl-8-hydroxy- 2-(p-Chlorphenyi) -äthylamin 5-,K-[2-(p-Chlorphenyl)-äthylamino]- chinolin - acetyl- 7 -pentyl- 8-hydroxychinolin 8-Hydroxychinolinderivat Amin Produkt 5-x-Chloracetyl-6-fluor-8-hydroxy- 1 -Methyl-3-(p-chlorphenyl)- 5-a-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-pro- chinolin -propylamin pylamino]-acetyl -6-fluor-8 -hydroxy chinolin 5-a-Chloracetyl-6-brom-8-hydroxy- 1 -(p-Methoxyphenoxy) -äthyl- 5sc-[1-(p-Methoxyphenoxy)-äthylami- chinolin amin no]-acetyl-6-brom-8-hydroxychinolin 5-x-Chloracetyl-6-methoxy-8-hydroxy- 4-(a-Furyl)-butylamin 5-a-[4-(-Furyl)-butylamino]-acetyl-6- chinolin -methoxy-8-hydroxychinolin 5-a-Chloracetyl-7-amino-8-hydroxy- Isoamylamin <RTI
ID=5.5> 5-la-Isoamylaminoacetyl-7-amino-8 chinolin hydroxychinolin 5-a-Chloracetyl-7-methansulfonyl- 1-Methyl-3-(ss-indolyl)-propyl- 5-α-[1-Methyl-3-(ss-indolyl)-propylami- amino-8-hydroxychinolin amin no]-acetyl-7-methansulfonylamino-8 -hydroxychinolin 5-sc-Chloracetyl-7-äthyl-8-hydroxy- 5-(Pyrrolidino)-pentylamin 5-a-[5-(Pyrrolidino)-pentylamino]-ace- chinolin tyl-7-äthyl-8-hydroxychinolin 5-a-Chloracetyl-7-butyl-8-hydroxy- 2,5-Diäthylhexylamin 5-a-(2,5-Diäthylhexylamino)-acetyl-7chinolin -butyl-8-hydroxychinolin 5-α
;-Chloracetyl-7-mercapto-8-hydroxy- Cyclohexylamin 5-a-Cyclohexylaminoacetyl-7-mercapchinolin to-8-hydroxychinolin 5-a-Chloracetyl-7-SO3H-8-hydroxy- Benzylamin 5-a-Benzylaminoacetyl-7-SO3H-8chinolin -hydroxychinolin 5-x-Chloracetyl-6-hydroxy-8-hydroxy- Cyclopropylmethylamin 5-a-Cyclopropylmethylaminoacetyl-6- chinolin -hydroxy-8-hydroxychinolin 5-.a-Chlorpropionyl-7-propyl-8-hydro- tert.-Butylamin 5-α-(tert.-Butylamino)-propionyl-7-pro- xychinolin pyl-8-hydroxychinolin 5-α
;-Chlorpropionyl-6-chlor-8-hydroxy- 2-(p-Methoxyphenoxy)- 5-a-[2-(p-Methoxyphenoxy)-äthylami- chinolin -äthylamin no]-propionyl-6-chlor-8-hydroxychi nolin 5-a-Chlorpropionyl-7-jod-8-hydroxy- 1 -Methyl-4-(p-chlor-phenoxy)- 5-[ 1 -Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-bu- chinolin -butylamin tylamino]-propionyl-7-jod-8-hydroxy chinolin 5-a-Chlorpropionyl-6-mercapto-8- Nonylamin 5 la-Nonylaminopropionyl-6-mercapto - -hydroxychinolin -8-hydroxychinolin 5-a-Chlorpropionyl-6-hydroxy-8- 3-(Phenoxy)-propylamin 5-a-[3-(Phenoxy)-propylamino]-pro- -hydroxychinolin pionyl-6-hydroxy-8-hydroxychinolin 5-a-Chlorpropionyl-7-propyl-8- 2-(Morpholino)-isopropyl- 5-a-[2-(Morpholino)-isopropylamino]-
-hydroxychinolin amin -propionyl-7-propyl-8-hydroxychinolin 5-x-Chlorpropionyl-7-brom-8-hydro- Isopropylamin 5-α-Isopropylaminopropionyl-7-chlor- xychinolin -8-hydroxychinolin 5-a-Chlorpropionyl-7-brom-8-hydro- 3 -Methyl-hexylamin 5-a-(3-Methyl -hexylamino) -propionyl- xychinolin -7-brom-8-hydroxychinolin 5-a-Chlorpropionyl-7-fluor-8-hydro- Octylamin 5-a-OctylaminopropiOnyl-7-fluOr-8- xychinolin -hydroxychinolin 5-a-Chlorpropionyl-7-amino-8-hydro- . p-Chlorbenzylamin 5-α
;-(p-Chlorbenzylamino)-propionyl-7- xychinolin -amino-8-hydroxychinolin 5-x-Chlorbutyryl-8-hydroxychinolin Methylamin 5-Methylamino-butyryl-8-hydroxychi nolin 5-a-Chlorbutyryl-8-hydroxychinolin Benzylamin 5 -z-Benzylaminokutyryl-8 -hydroxy- chinolin 5-a-Chlorbutyryl-7-äthyl-8-hydroxy- Cyclohexylamin 5-α-cyclohexylaminobutyryl-7-äthyl-8 chinolin -hydroxychinolin 5-a-Chlorbutyryl-6-brom-8-hydroxy- 4-(a-Furyl)-butylamin 5-α-[4-(α
;-furyl)-butylamino)-butyryl- chinolin -6-brom-8 -hydroxychinolin 5-a-Chlorbutyryl-7-amino-8-hydroxy- p-Indolylisopropylamin 5-a-(p-Indolylisopropylamino)-butyryl- chinolin -7-amino-8-hydroxychinolin
Präparat 11
Einer methanolischen Lösung (1 Liter), die 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxy-chinolindihydrochlorid (20,0 g, 0,057 Mol) enthält und in einem Eisbad gekühlt wurde, wird NaBH (8 g) 15 Minuten lang zugegeben. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, woraufhin konzentrierte HCI (100 ccm) zugegeben wird. Zu dem erhaltenen Gemisch das das Produkt als Niederschlag enthält, wird dann ein Ätherüberschuss gegeben, um die Fällung zu vervollständigen, und die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet.
Diese filtrierten festen Salze werden in 800 ccm Wasser gelöst, und eine 5n NaOH-Lösung wird langsam zugegeben, bis ein pH-Wert von 9,7 bis 9,9 erreicht ist. Die freie Base, die sich niederzuschlagen beginnt, wird sechsmal mit Chloroform (100 ccm) extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt und unter Vakuum destilliert, so dass man ein dunkles öl erhält, das in Äthylacetat aufgenommen und über Nacht stehengelassen wird, um sich abzusetzen. Der gelbe kristalline Stoff wird filtriert, und man erhält 9 g (60%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 131 bis 1330 C.
Analyse für C14i18O2N2: berechnet: C 68,27 H 7,37 N 11,37 gefunden: C 68,12 H 7,39 N 11,46
Das auf diese Weise als freie Base erhaltene l-[8'-Hy- droxychinolyl- (5')-24sopropylamino-äthano1 wird durch Behandlung mit 1 Äquivalent H2SO4 in Äthanol in das Sulfatsäureadditionssalz umgewandelt.
Analyse für CL4Hl8OqNo zu zu Heu04: berechnet: C 56,94 H 6,49 N 9,49 gefunden: C 56,98 H 6,60 N 9,46
Präparat 12
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')] - 2 - isopropylamino-propanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge von 5-x-Methylisopropylaminoacetyl-8-hydroxy chinolindihydrochlorid, das nach dem Verfahren des Präparats 2 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 13
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1- [7'- Chlor- 8'- hydroxy-chinolyl - (5')1-2-isopropyl- amino-äthanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge von 5-Isopropylaminoacetyl-7-chlor -8-hydroxychinolindihydrochlorid, das nach dem Verfahre des Präparats 3 hergestellt wurde, anstelle von 5-Iso propylaminoacetyl 8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 14
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1 - [8'- Hydroxy-chinolyl - (5')]-2-äthylamino-äthanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 5-Äthylaminoacetyl-8 -hydroxy-chinolindihydrochlorid, das nach dem Verfahren des Präparats 4 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 15
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-tert.butylamino-ätha- nol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 5-tert.Butylaminoacetyl -8- hydroxy-chinolindihy- drochlorid, das nach dem Verfahren des Präparats 5 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl -8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 16
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1 - [8'- Hydroxy-chinolyl - (5')] - 2- cyclÏpentylarnino- äthanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 5-Cyclopentylaminoacetyl -8- hydroxy-chinolindi- hydrochlorid, das nach dem Verfahren des Präparats 6 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl -8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 17
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-(2-p-methoxyphenyl)- -äthylaminoäthanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 5-(2-p-Methoxyphenyl)-äthyl aminoacetyl- 8 -hydroxychinolindihydrochlorid, das nach dem Verfahren des Präparats 7 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl- 8 -hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 18
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-(2-p-methoxyphenyl)- -äthylaminoäthanol, wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 5-(2' -Phenoxy)-isopropylamino- acetyl-8-hydroxychinolindihydrochlorid, das nach dem Verfahren des Präparats 8 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurde.
Präparat 19
Das Verfahren des Präparats 11 wird zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl- (5')] - 2- (4'-phenyl-2'-butyl) -aminoäthanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 5-(4'-Phenyl-2'-butyl)-aminoacetyl-8 -hydroxychinolindihydrochlorid, die nach dem Verfahren des Präparats 9 hergestellt wurde, anstelle von 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxychinolin unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wird.
Präparat 20
Das Verfahren des Präparats 11 wird wiederholt, wobei stöchiometrisch äquivalente Mengen der Dihydrochloridsäuresalze der in Präparat 10 als Produkt aufgeführten Verbindungen anstelle von 5-Isopropylaminoace tyl-8 -hydroxy-chinolindihydrochlorid verwendet und die entsprechenden Hydroxyverbindungen in bedeutenden Ausbeuten erhalten werden.
Beispiel I
Zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-1',2',3',4'-tetrahydro-chinolyl-(5')]-2-isopropylamino-äthanol wird ein Gemisch, das t- [8'-Hydroxy-chinolyl- (5')]-2-isopropylami- no-äthanol (2,46g, 0,01 Mol), PtO (2,0 g) und 70ccm eines Gemisches von Äthanol und Essigsäure im Verhältnis von 10:1 enthält, hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme nachlässt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu diesem Gemisch wird eine äthanolische Lösung gegeben, die eine äquivalente Menge Schwefelsäure enthält, anschliessend wird Äther zur Fällung des weissen kristallinen Sulfatsalzes zugesetzt. Das Produkt wird filtriert, und man erhält eine 70%ige Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 255-265 C unter Zersetzung.
Analyse für C,4Hz202N2.% H1SO4.Y2 2H2O: berechnet: C 54,62 H 7,84 N 9,09 gefunden: C 54,68 H 7,85 N 8,87
Beispiel 2
Das Verfahren des Beispiels 1 wird zur Herstellung von 1-[8'-Hydroxy-1',2',3',4'-tetrahydro-chinolyl-(5')]-2- -isopropyiamino-propanol wiederholt, wobei eine stöchiometrisch äquivalente Menge 1-[8'-Hydroxy-chinolyl- (5')]-2-isopropylaminopropanol anstelle von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol verwendet wird und bedeutende Mengen des Sulfatsäureadditionssalzes des Produkts erhalten werden.
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei stöchiometrisch äquivalente Mengen der Verbindungen, die als Produkte nach den Verfahren der Präparate 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 und 20 erhalten wurden, anstelle von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-isopropylamino-ätha- nol verwendet werden und man die entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroderivate in Form der Sulfatadditionssalze derselben in bedeutenden Ausbeuten erhält.
Beispiel 4
Die 1 - [8'- Hydroxy- chinolyl - (5')j-2-amino - äthanole und ihre entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroverbindungen, die im vorliegenden aufgeführt werden, können auf folgende Weise zu deren Säureadditionssalzen umgewandelt werden: zu einer äthanolischen Lösung, die ein 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-aminoäthanol oder die entsprechende 1,2,3,4-Tetrahydroverbindung enthält, wird eine äquivalente Menge einer geeigneten Säure in Äthanol gegeben. Die so gebildeten Salze kristallisieren direkt aus der äthanolischen Lösung aus. Um die Fällung zu beenden, kann Äther zugegeben werden. Andere geeignete Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Wasser oder Gemische derselben, können ebenfalls verwendet werden.
Die nachfolgenden Säureadditionssalze sind typische Beispiele, die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt und in bedeutenden Ausbeuten erhalten werden:
A 1-r8'-H,vdroxychinolyl-(5')]-2-amnsäthanolderivat Säure Säureadditionsscdz 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylamino-äthanol HCl 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylamino-äthanol- dihydrochlorid 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')-2-isopropyl-amino-propanol Wein- 1 -8'-Hydrox ychinolyl-(5 ')l-2-isopropylamino-propa- säure noltartrat
B 1,2,3 4-Tetrnhydrnderivat Säure Säureadditionssalz 1-[8'-Hydroxy-1',2',3',4' ,4'-tetrahydrochinolyl-(5')]-2- HJ 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylamino-äthanol- -isopropylamino-äthanol dihydrojodid 1
-[8'-Hydroxy- 1 ',2',3 ',4'-tetrahydrochinolyl-(5')]-2- Wein- 1 [8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylamino-propa -isopropylamino-propanol säure noltartrat
Beispiel 5
Die Dihydrochlorid-, Dihydrobromid- und Dihydrojodidsäureadditionssalze der nach den Verfahren der Präparate 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 und 20 erhaltenen Verbindungen und ihre entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroderivate werden gemäss Beispiel 4 unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse erhalten.
Wirkung der Verfahrensprodukte
A. Die Fähigkeit von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')J-2- -isopropylamino-äthanol, der bronchialverengernden Wirkung von Acetylcholin und Histamin bei gesunden Meerschweinchen entgegenzuwirken, wird nach folgender Methode im Vergleich mit Isoproterenol aufgezeigt:
Durchschnittliche prozentuale
Hemmung
Dosis, Anzal der Bronchialverengerung Arzneimittel ug/kg der Tiere Wirkungsdauer bis zu 10 g bis zu 25 g
Histamin Acetylcholin Isoproterenol 1,0 4 60 46 6-12 Min.
4,0 4 6-12 Min.
1000,0 4 100 15 Min.
1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2- 10 3 0 nach 40 Min. keine Wie -isopropylaminoäthanolsulfat 100 1 4 dereinstellung d. Veren
10000 4 81 85 gering.
Die Ergebnisse zeigen die erhöhte Wirkungsdauer des genannten Wirkstoffes im Vergleich zu Isoproterenol.
B. Das obige Testverfahren A wird wiederholt, um die Hemmfähigkeit von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2- -isopropylamino-propanol und der nach den Verfahren der Präparate 13, 15, 16, 17, 18, 19 und 20 hergestellten Verbindungen sowie ihrer entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroderivate gegenüber Bronchialverengerung zu bestimmen; es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten.
C. Die Fähigkeit von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2- -isopropylamino-äthanol, die Schwere von bronchialverengernden Wirkungen eines Histamin-Aerosol-Sprühmittels bei gesunden Meerschweinchen zu verringern, wurde bestimmt und die nachfolgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Schutz von Meerschweinchen vor Histamin-Aerosol-Sprühmittel
10 Meerschweinchen pro jeweilige Behandlungsgruppe
Auftreten der
Zeitabstand zwi- Bronchialveren Versuch Behandlung s. k, sehen Behandlung gerung (innerhalb Gesamt
Nr. und Histamin- 1 MIn. nach bewertung besprühung Besprühung mit
Histamin)
1 Kochsalzlösung 1 ccm/kg 1 Std. 10/10 30 l-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol 1 Std. 1/10 2
2 mg/kg
2 Kochsalzlösung 1 ccm/kg 1 Std.
10/10 30 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol 1 Std. 3/10 5
0,5 mg/kg
3 Kochsalzlösung 1 ccm/kg 1 Std. 10/10 37 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol 1 Std. 10/10 23
0,25 mg/kg
4 Kochsalzlösung 1 ccm/kg 20 Min. 10/10 38 1-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol 20 Min. 10/10 21
2 mg/kg
Die Meerschweinchen wurden in bezug auf Veränderungen der Atembewegungen mit 0 bis 4 wie folgt bewertet: 0 = normal; 1 = leicht tiefes Atmen; 2 = mühsames Atmen; 3 = sehr mühsames Atmen und Ataxie; 4 = Bewusstlosigkeit mit oder ohne Konvulsionen. Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit von 1-[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol gegenüber durch Histamin hervorgerufene Bronchialverengerung an.
D. Das obige Testverfahren C wird wiederholt, um die Fähigkeit von 1 -[8'-Hydroxy-chinolyl-(5')]-2-isopro- pylamino-propanol und der nach dem Verfahren der Präparate 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 und 20 hergestellten Verbindungen sowie von deren entsprechenden 1,2,3,4 -Tetrahydroderivaten festzustellen, die bronchial verengernde Wirkung eines Histamins-Aerosol-Sprühmittels bei gesunden, nicht betäubten Meerschweinchen zu verringern; vergleichbare Ergebnisse werden erzielt.