DE1620124B2 - 8-hydroxychinolinderivate - Google Patents

8-hydroxychinolinderivate

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DE1620124B2
DE1620124B2 DE19661620124 DE1620124A DE1620124B2 DE 1620124 B2 DE1620124 B2 DE 1620124B2 DE 19661620124 DE19661620124 DE 19661620124 DE 1620124 A DE1620124 A DE 1620124A DE 1620124 B2 DE1620124 B2 DE 1620124B2
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Description

OH
in der R einen niederen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft 8-Hydroxychinolinderivate der allgemeinen Formel
OH
CH — CH2 — NH — R
(I)
OH
in der R einen niederen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wertvoll als Bronchien erweiternde Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, Bronchitis und Emphysem. Ferner bieten die vorstehenden Verbindüngen deutliche und unerwartete Vorteile gegenüber anderen, gewöhnlich verwendeten Bronchien erweiternden Mitteln. Insbesondere erstreckt sich ihre Wirkungsdauer über einen längeren Zeitraum im Vergleich zu typischen Bronchien erweiternden Mhteln. Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß die hier beschriebenen Verbindungen oral, ohne an Wirksamkeit zu verlieren, verabreicht werden können. Diese Vorteile unterstreichen klar den therapeutischen Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen.
In diesem Zusammenhang wurde ferner gefunden, daß Nebenwirkungen der bisher verwendeten Verbindungen, z. B. direkte Herzstimulation und Tachyphylaxie, deutlich verringert werden.
Das erfindungsgemäße l-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanol und 3,4-Dihydroxy-<z-[(isopropylamino)-methyl]-benzylalkohol wurden auf ihre Fähigkeit, der bronchienverengenden Wirkung von Acetylcholin und Histamin bei gesunden Meerschweinchen entgegenzuwirken, auf nachfolgende Weise untersucht: Mit dem Natriumsalz der 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure anästhesierte Meerschweinchen wurden mit der Test verbindung in Dosierungsmengen von 0,1 bis 1000 μg/kg, verdünnt mit 0,9% Kochsalz, durch intravenöse Injektion behandelt, und die Abnahme der durch Histamin oder Acetylcholin verursachten Steigerung der Resistenz der Bronchialwege wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Verbindung
3,4-Dihydroxy-(z-[(isopropylamino)-methyl]-benzyialkohol
l-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-isopropylaminoäthanolsulfat
Dosis ug/kg i. v.
1,0
4,0
1000,0
10
100
1000,0
Anzahl der Tiere
4 4 4
3 1
Durchschnittliche prozentuale
Hemmung der Bronchialverengung
25 μg
Histamin Acetylcholin
60
100
81
Wirkungsdauer
(Minuten)
6 bis 12
6 bis 12
15
nach 40 Minuten keine
Wiedereinstellung der
Verengung
Die Ergebnisse zeigen die erhöhte Wirkungsdauer bei !-[S äthanolsulfat im Vergleich zu 3,4-Dihydroxy-a-[(isopropylamino)-methyl]-benzylalkohol.
Toxizität
Verbindung Versuchs
tier		 Verab
reichungs-
art		 LD50
mg/kg
3,4-Dihydroxy-a-[(iso-
pr opylamino)-methyl] -
benzylalkohol
l-[8'-Hydroxy-
chinolyl-(5')]-2-iso-
propylaminoäthanol		 Ratte
Ratte
Ratte
Ratte		 p.o.
i.v.
p.o.
i.v.		 >1000
115
2000
139
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht dadurch herstellen, daß man 5-Chloracetyl-8-hydroxychinolin der Formel
60
65
OH
mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
H2N-R
(III)
umsetzt, das erhaltene Aminoacetyl-8-hydroxychinolinderivat der allgemeinen Formel
CH,
NH-R
(IV)
OH
Beispiel 1
mit Natriumborhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
~ Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III sind entweder bekannt oder können nach einer Anzahl geeigneter Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, synthetisch hergestellt werden. Beispielsweise wird S-Chloracetyl-S-hydroxychinolin durch Kondensieren von 8-Hydroxychinolin mit Chloracetylchlorid unter entsprechenden Bedingungen hergestellt.
Im allgemeinen wird die 1. Reaktionsstufe auf nachfolgende Weise durchgeführt: Zu einer äthanolischen Lösung, die das Amin der allgemeinen Formel III im Überschuß enthält, wird die 8-Hydroxychinolinverbindung der Formel II zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 3 Tage stehengelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird das überschüssige Amin entfernt, und das Produkt wird als Mono- oder Dihydrochlorid isoliert.
Bei der 2. Verfahrensstufe wird beispielsweise eine kalte methanolische Lösung, die die 5-Aminoacetyl-8-hydroxychinolinverbindung der allgemeinen Formel IV in Form ihres Dihydrochlorids enthält, mit Natriumborhydrid in 1/2ταοΐΆτετη Überschuß behanf) delt und 15 Minuten bei Eisbadtemperaturen gerührt. Anschließend wird konzentrierte Salzsäure zugegeben, um die Fällung zu vervollständigen, und das Salz wird abfiltriert. Die abfiltrierten Salze werden in Wasser gelöst und durch Zugabe von Natronlauge in die freie Base umgewandelt. Nach Extraktion und Verdampfen wird das öl aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, kristallisiert.
Die Base kann dann mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge einer Säure in einer wäßrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt werden. Zur oralen oder parenteralen Verabreichung an Menschen werden pharmazeutisch verträgliche Salze verwendet. Beispiele für derartige organische Salze sind die Salze von Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, 4,4' - Methylen - bis(3 - hydroxy - 2 - naphthoesäure), Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glutacon-, Milch-, Apfel-, Asparagin-, Itacon- und Glutaminsäure. Beispiele für anorganische Salze sind die Salze von Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamid-, Phosphor- und Salpetersäure.
Nachstehende Beispiele erläutern die Erfindung.
A. S-Isopropylaminoacetyl-S-hydroxychinolin
Einer Lösung von 300 ecm Isopropylamin in 300 ecm Äthanol wird S-Chloracetyl-S-hydroxychinolm (60,0 g; 0,27 Mol) unter Rühren zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht werden etwa 10 Volumteile Äther zugegeben, um die Fällung des rohen 5-Isopropylaminoacetyl - 8 - hydroxychinolinmonohydrochlorids zu vervollständigen, das dann abfiltriert wird. Dieses rohe Monohydrochlorid wird dann in einer Mindestmenge heißem Äthanol gelöst, und eine äquivalente Menge konzentrierter Salzsäure wird langsam unter Rühren zugegeben. Nach dem Kühlen wird der gelbe Niederschlag abfiltriert und getrocknet, und man erhält 70,0 g (82%) S-Isopropylaminoacetyl-S-hydroxychinolindihydrochlorid.
Analyse für C14H16O2N2 · 2HCl:
Berechnet ... C 53,10, H 5,72%;
gefunden .... C 53,02, H 6,02.
B.
äthanol
Einer methanolischen Lösung (11), die 5-Isopropylaminoacetyl - 8 - hydroxychinolin - dihydrochlorid (20,0 g, 0,057 Mol) enthält und in einem Eisbad gekühlt wurde, wird Natriumborhydrid (8 g) innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, woraufhin konzentrierte Salzsäure (100 ecm) zugegeben wird. Zu dem erhaltenen Gemisch, das das Produkt als Niederschlag enthält, wird dann ein Ätherüberschuß gegeben, um die Fällung zu vervollständigen, und die festen Stoffe werden abfiltriert und getrocknet. Diese filtrierten festen Salze werden in 800 ecm Wasser gelöst, und 5 η-Natronlauge wird langsam zugegeben, bis ein pH-Wert von 9,7 bis 9,9 erreicht ist. Die freie Base, die sich niederzuschlagen beginnt, wird sechsmal mit Chloroform (100 ecm) extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt und das Chloroform im Vakuum abdestilliert, so daß man ein dunkles öl erhält, das in Äthylacetat aufgenommen und über Nacht stehengelassen wird, wobei es kristallisiert. Der gelbe kristalline Stoff wird abfiltriert, und man erhält 9 g (60%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 1330C.
Analyse für C14H18O2N2:
Berechnet ... C 68,27, H 7,37, N 11,37%;
gefunden .... C 68,12, H 7,39, N 11,46%.
Die auf diese Weise erhaltene freie Base wird durch Behandlung mit 1 Äquivalent Schwefelsäure in Äthanol in das Sulfat umgewandelt.
Analyse für C14H18O2 · 1Z2H2SO4:
Berechnet ... C 56,94. H 6.49, N 9,49%;
gefunden .... C 56,98, H 6,60, N 9,46%.
. Beispiel2
A. S-Äthylaminoacetyl-S-hydroxychinolin
Einer Lösung von 75 ecm 33%igem wäßrigem Äthylamin wird 5 - Chloracetyl - 8 - hydroxychinolin (15g, 0,07 Mol) unter Rühren zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der gebildete Niederschlag, d. h. das rohe Monohydrochlorid, abfiltriert und durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Salzsäure in Metha-
nol in das Dihydrochlorid umgewandelt. Der kristal- Beispiel 3
line Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet A s.tert.-Butylaminoacetyl-S-hydroxychinolin
unter Erzielung wesentlicher Ausbeuten an 5-Äthyl-
aminoacetyl-S-hydroxychinolm-dihydrochlorid. Einer äthanolischen Lösung, die tert-Butylamin (im
5 Überschuß) enthält, wird S-Chloracetyl-S-hydroxychinolin unter Rühren zugegeben. Nach Stehenlassen
B. l-[8'-Hydroxychinolyl-(5')]-2-äthylammo-äthanol über Nacljt werden das überschüssige Amin und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
Das Verfahren des Beispiels 1B wird unter Ver- wird in Äthanol aufgenommen und durch Behandlung wendung von S-Äthylaminoacetyl-S-hydroxychinolin- io mit einer äquivalenten Menge Salzsäure in das Didihydrochlorid wiederholt. hydrochlorid umgewandelt.
Schmelzpunkt des l-[8'-Hydroxychinolyl-(5')l- „ , ,„, TT , , . ,,/-,*-,„ ,
2-äthylaminoäthanols:141bisl42°C; B. l-l.S'-Hydroxychinol^HSO-l-tert.-butylamino-
Analyse für C13H16O2N2: 15 Das Verfahren des Beispiels 1B wird unter Verwen
dung von S-tert.-Butylaminoacetyl-S-hydroxychinolin-
Berechnet ... C 67,22, H 6,94, N 12,06; dihydrochlorid wiederholt,
gefunden .... C 67,25, H 6,92, N 12,12. Schmelzpunkt des 1 - [8' - Hydroxychinolyl - (5')]-
2-tert.-butylamino-äthanols: 133 bis 1360C;
Q3H16O2N2-V2H2SO4;SchmelzPunkt200bis20rC 20 Q5H20O2N2-V2H2SO4; Schmelzpunkt 2200C (Zer-(Zersetzung) Setzung)
Berechnet ... C 55,50, H 6,09, N 9,96; Berechnet ... C 58,23, H 6,84, N 9,06; r
gefunden .... C 55,68, H 6,09, N 9,99. gefunden .... C 58,23, H 6,7Q, N 8,82. ν

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    8-Hydroxychinolinderivate der allgemeinen Formel
    OH
    CH — CH, — NH — R
    (I)
DE19661620124 1965-03-10 1966-02-15 8-Hydroxychinolinderivate Expired DE1620124C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US43873565A 1965-03-10 1965-03-10
US49615865A 1965-10-14 1965-10-14

Publications (3)

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DE1620124A1 DE1620124A1 (de) 1970-03-05
DE1620124B2 true DE1620124B2 (de) 1973-05-10
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BE676583A (de) 1966-08-16
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FR5408M (de) 1967-09-25
DE1620124C3 (de) 1973-12-13
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