CH490337A - Verfahren zur Herstellung von Tetracosapeptid-Zink-Pyrophosphat-Komplexen mit adrenocorticotroper Wirkung - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Tetracosapeptid-Zink-Pyrophosphat-Komplexen    mit adrenocorticotroper Wirkung
Im Hauptpatent Nr. 471 819 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetracosapeptide mit adrenocorticotroper Wirkung, nämlich des L-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl -L-methionyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-ar  ginyl-L-tryptophyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl -L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-      -lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolins (#1-24-Corticotropin)    u. der entsprechenden Verbindung, die statt des Glutamylrestes den Rest des   Glutamins    aufweist, und ihrer Salze und Schwermetall-, insbesondere Zinkkomplexe, beschrieben.



   Im USA-Patent Nr. 3 228 839 wurden Komplexe der obigen Tetracosapeptide mit schwerlöslichen Zinkverbin  dungen,    wie Zinkphosphat. Zinkhydroxyd und Zinkcarbonat, unter Schutz gestellt. Die genannten Komplexe, die pro   Gramme !    Tetracosapeptid wenigstens 20, vorzugsweise 400-1000 Grammäquivalente Zink aufweisen, zeichnen sich durch gute Depotwirkung aus.



   Es wurde nun gefunden, dass die klinische Anwen  dung der Tetracosapeptidkomplexe    wesentlich erleichtert und verbessert werden kann, wenn man die Komplexe nicht mit den   genannten Zinkverbindungen, sondern    mit Zinkpyrophosphat   bi) det. Überraschenderweise erhäft    man in diesem Falle den in Wasser schwer löslichen Te  tracosapeptid-Zinksalzkomplex    in Form einer Fällung von definierter, gleichmässiger   Teilchengrösse.    der die Herstellung stabiler Suspensionen gestattet. Bei Sterili  sierung    der Suspensionen (20 Min. 20 C) verändert sich die   Teitchengrösse    nicht.



   . le nach den   Fallungsbedingungen      (Zinksalzkonzen-    tration, Temperatur. pH) kann man die Teilchengrösse variieren, beispielsweise zwischen 1 und   SOu    Teilchendurchmesser. Vorzugsweise stellt man   Fallungen    mit einem Teilchendurchmesser zwischen 2 und   20pue    her.



   Nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren wird der   1'etracosapeptid-Zinkpyrophosphatkomplex    in einer wässrigen Lösung vom pH 5 bis 6,5, die mindestens 20 Grammäquivalente eines therapeutisch verwendbaren löslichen Zinksalzes pro Mol Tetracosapeptid enthält, mit einer therapeutisch verwendbaren Pyrophosphationen-haltigen wÏssrigen L¯sung. vorzugsweise mit einem geringen   überschuss über    die stöchiometrische Menge   Nat@umpyrophosphat. geraut. Der Uberschuss betragt    etwa 1-2%. Als lösliche Zinksalze sind z.   B.    zu nennen : Zinkchlorid. Zinksulfat und Zinkacetat. Wählt man als lösliches Zinksalz das Acetat, so wirkt das bei der   Fäl-    lung entstehende Natriumacetat als Puffer, der das pH der Suspension auf ca. 6,0 hält.

   Dieses pH bleibt auch bei Sterilisation erhalten. Falls die das   iöstiche    Zinksalz enthaltende Lösung ein pH über 6.5 aufweist, wird mittels verdünnter Mineralsäure, vorzugsweise SalzsÏure. das gewünschte pH eingestellt.



   Die Zinksalzkonzentration wird so gewählt, dass die Suspension pro Moi mindestens   20.    vorzugsweise 3002000 Grammäquivalente Zink enthält. Die   Tetracosapep-    tidkonzentration wird entsprechend der gewünschten Do  sisstärke      gewahlt ; I mg    Tetracosapeptid, intramuskulär injiziert, entspricht   100 I.    E.



   Die Fällung wird bei Temperaturen von   0-50=C,    vorzugsweise bei Zimmertemperatur, unter Rühren durchgeführt.



   Die neuen Komplexe können in Form pharmazeutischer Präparate, vorzugsweise als Suspensionen für die intramuskuläre oder subcutane Injektion, verwendet werden. Die Suspensionen können in Ampullen oder Vials aufbewahrt werden. Man kann sie aber auch jeweils vor Gebrauch aus   lyophilisierte Komplexen (Trockenampul-      len) herstellen. Falls    die Komplexe lyophilisiert werden, setzt man der zu   lyophilisierenden    Suspension wie üblich ein Trägermaterial, z. B. Mannit. zu.



   Die Suspensionen kiinnen in üblicher Weise   sterili-    siert werden. Man kann auch die für die   Fällung beniitz-    ten Lösungen keimfrei filtrieren und clie Suspension unter sterilen Bedingungen in Ampullen oder Vials abfüllen. Die Suspensionen können auch   Konservierungs-    mittel,   Stabilisierungs-,    Netz-oder   Emufgiermittet    oder andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Das in den Komplexen enthaltene Tetracosapeptid kann nach dem im Hauptpatent Nr. 471 819 oder in den französischen Patenten Nr. 85 518 oder Nr. 84475 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. 



   Beispiel l    1,    0 ml einer wässrigen Lösung, die 0,001 g   #1-24-    Corticotropin,   0,    02 g Zinkacetat   (Zn (CH3COO) 2, 2H2O),    0, 0015 g Natriumchlorid, 0,02 g Benzylalkohol und 0,005 ml   1-n.    Salzsäure enthält, wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit   1,    0   ml    einer 2, 16%igen wÏssrigen Lösung von Natriumpyrophospbat (Na4P2O7, 10H2O) versetzt.



   Die bei dieser Umsetzung entstehende Suspension von Zinkpyrophosphat ist isotonisch und hat einen pH-Wert von 6,0. Die sterilisierte Suspension hat ebenfalls ein pH von 6,0. Die Teilchen haben   grösstenteils    einen Durchmesser von 3-4 u, Streubreite : 2-6 u. Die Suspension enthält pro ml   0,    5 mg (50 I.   E.)'-24-Corticotropin, 6,    94 mg Zinkpyrophosphat, 7,47 mg Natriumacetat, 0,75 mg Na  triumchlorid    und   10,    0 mg Benzylalkohol.



   Beispiel 2    1.    0 ml einer wässerigen Lösung, welche 0,001   PI-24¯    Corticotropin, 0,05   g    Zinksulfat   (ZnSO4,    7 H. O) und   0,    02 g Benzylalkohol enthält, wird unter Rühren mit    1, 0    ml einer 3,95% igen Lösung von Natriumpyrophosphat (Na4P2O7, 10H2O) versetzt.



   Die bei dieser Umsetzung entstehende Zinkpyrophosphatsuspension hat einen pH-Wert von   5,    5. Die sterilisierte Suspension hat ein pH von   6,    0. Die Teilchen haben im Mittel einen Durchmesser von 6-7   p.      I    ml Suspension enthält 50 I. E.   I-'4-Corticotropin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Zinkpyrophosphatkomplexes des Tetracosapeptids der Formel L-Seryl-L -tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-L-glutamyl-L-histidyl-L -phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-glycyl-L-lysyl-L -prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-argi- nyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolin oder der entsprechenden Verbindung, die statt des Glutamylrestes den Rest des Glutamins aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige Lösung des Tetracosapeptids, die pro Grammol des Tetracosapeptids wenigstens 20 Grammäquivalente eines therapeutisch verwendbaren löslichen Zinksalzes enthält, bei einem pH von 5 bis 6,5 mit einer therapeutisch verwendbaren Pyro phosphationen-haltisen wässerigen Lösung versetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Tetracosapeptid 300-2000 Grammäquivalente Zink verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man als lösliches Zinksalz Zinkacetat verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man den Komplex mit Natriumpyrophos- phat ausfällt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem geringen Überschuss über die stöchiometrische Menge Pyrophosphat fällt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet. dass die Fäl- lung in Gegenwart eines Puffers durchgeführt wird.