CH485662A - Verfahren zur Herstellung von a-Naphtholderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     a-Naphtholderivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur     Herstellung     von neuen     a-Naphtholderivaten    mit     ss-adrenergischen          Blockierungseigenschaften,    die sich zur Behandlung oder  Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z. B. Angina       pectoris    und     Herzschlagunregelmässigkeiten,    und zur Be  handlung von erhöhtem     Blutdruck    und     Phäochromocytom     eignen.  



  Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung werden       a-Naphtholdersvate    der Formel  
EMI0001.0012     
         worin        RI    für einen     Alkylrest    mit bis zu 10     Kohlenstoff-          atomen    steht und der     Naphthalinring        mindestens    eine       Hydroxygruppe    trägt, und ihre Salze hergestellt,     indem     man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0022     
    worin     RI    die obige Bedeutung besitzt und der Naphtha  linring mindestens eine     Alkoxygruppe    trägt,

       nut        einem          Dealkylierungsmittel    zur Reaktion bringt.  



       Als        Dealkylierungsmittel    ist beispielsweise ein     Salz     einer organischen Base, z. B. ein     Salz    einer     heterocycli-          schen        Base,    wie z. B.     Pyridinhydrochlorid    oder     Pyridin-          hydrobromid,    oder ein     Salz    einer aromatischen     Base,     wie z. B.     Anilinhydrochlorid,    oder ein     Salz    einer     al4-          phatischen    Base, wie z.

   B. die Hydrochloride des     Merhyl-          amins,        Dimethylamins,        Trimethylamins    oder     Äthanol-          amins,    geeignet. Das     Dealkylierungsmittel    kann aber  auch ein Salz einer schwachen anorganischen     Base,    wie    z. B.     Ammoniumchlorid,    sein. Die     Dealkylicrung    kann  bei     erhöhter    Temperatur, z.

   B.     über        150'i    C, beispiels  weise bei einer     zwischen    150 und 200'i C liegenden  Temperatur,     erfolgen.     



  Als Beispiele für     RI    kann man die     lsopropyl-,        sek.-          Butyl-        tert.-Butyl-        oder        1-Methyloctylgruppe    anführen.       Als        geeigneter        Alkoxysubstituent    des     Naphthalinringes     im     Ausgangsprodukt    kann man     beispielsweise    die     Meth-          oxygruppe        erwähnen.     



  Als Beispiele der nach dem erfindungsgemässen  Verfahren erhältlichen     a-Naphtholderivate    kann man  das 1 -     (4'-Hydroxy-1'-naphthoxy)    -3-     isopropylamino-2-          propanot    und das     1-(6'-Hydroxy-1'-naphthoxy)-3-iso-          propylamino-2-propanol    und ihre     Säureadditionssalze     anführen.  



  Als Beispiele für geeignete Salze der genannten       a-Naphtholderivate    kann man     Säureadditionssalze,    die  z. B. von anorganischen Säuren stammen, wie z. B.       Hydrochloride,        Hydrobromide,    Phosphate oder Sulfate,  oder die von     organischen        Säuren    stammen, wie z. B.

         Oxalate,        Lactate,        Tartrate,        Acetate,        Salicylate,        Citrate,          Benzoate,        Naphthoate,        o-Acetoxybenzoate,        Adipate,          Maleate    oder     1,1'-Methylen-bis-(2'-hydroxy-3'-naphtho-          ate),    oder Salze mit     acidischen    Kunstharzen, z.

   B.     sulfo-          nierten        Polystyrolharzen,    wie      Zeo-Karbn    (e. Wz), er  wähnen. Verhältnismässig unlösliche Salze, wie z. B. die       1,1'-Methylen-bis-(2'-hydroxy-3'-naphthoate),    sind da  durch vorteilhaft, dass sie einen längeren Aufenthalt der  Arznei im Blut ermöglichen.  



  Die als Ausgangsprodukt verwendeten     Verbindungen     der Formel  
EMI0001.0108     
         worin        R1    die oben erwähnte Bedeutung besitzt und der       Naphthalinring    mindestens eine     Alkoxygruppe    trägt,      können erhalten werden, indem man eine     Verbindung     der     Formel     
EMI0002.0002     
    worin A für     die    Gruppe  
EMI0002.0004     
         oder        -CHOH    .

       CH2X,    wobei X ein     Halogenatom    be  deutet, steht und der     Naphthalinring    mindestens     eine          Alkoxygruppe    trägt, mit einem Amin der Formel       R,-NH:2        umsetzt.     



  In den nachstehenden     Ausführungsbeispielen        sind     alle Mengenangaben Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel 1</I>       Eine    Mischung aus 1,5 Teilen  



       1-Isopropy        lamino-3-(4'-methoxy-        l'-naphthoxy)-          2-propanol-hydrochlorid     und 3 Teilen     Pyridin-hydrochlorid    wird 9 Stunden unter  Stickstoff auf 160 bis 170  C gehalten. Das     Produkt     wird abgekühlt und dann in 15 Teilen Wasser gelöst.

    Die entstehende Lösung wird     nut        Natriumbicarbonat     neutralisiert und dann 30 Minuten mit 15 Teilen     Athyl-          acetat        verrührt.    Die Mischung wird filtriert, und der  feste     Rückstand    wird in     einem        Äthylacetat-Athanol-          Gemisch    gelöst. Die entstehende Lösung wird mit  ätherischer Salzsäure     angesäuert    und dann filtriert. Der  feste Rückstand wird aus     Isopropanol        umkristallisiert.     Somit     erhält    man  



       1-(4'-Hydroxy-1'-naphthoxy)-34sopropylamino-          2-propanol-hydrochlorid,        Smp.    176 bis 178  C.  Das als Ausgangsprodukt verwendete       1-lsopropylamino-3-(4'-methoxy-I'-naphthoxy)-     



       2-propanol-hydrochlorid     kann folgendermassen     hergestellt    werden:  



  Eine Mischung aus 10     Teilen        1,2-Epoxy-3-(4'-meth-          oxy-1'-naphthoxy)-propan    und 20 Teilen     Isopropylamin     wird 2 Stunden unter     Rückfluss    erwärmt. Die     Mischung     wird dann unter     vermindertem        Druck    zur     Trockne     eingedampft,     und    der     Rückstand        wird    mit 50 Teilen     2n          Salzsäure    und 50 Teilen Äther geschüttelt.

   Die Mischung  wird     getrennt,    und die     wässrige    Phase wird     mit        2n.          Natnumhydroxydlösung    alkalisch     gemacht,    worauf die  Mischung mit 50 Teilen Äther     extrahiert    wird. Der  ätherische Extrakt wird an     wasserfreiem    Magnesium  sulfat filtriert. Das Filtrat wird mit     ätherischer    Salz  säure     angesäuert.    Die Mischung wird dann     filtriert    und  aus einem     Äthylacetat-Athanol-Gemisch        umkristallisiert.     Somit erhält man  



       1-Isopropylamino-        3-(4'-methoxy-1'-naphthoxy)-          2-propanol=hydrochlorid,     vom     Smp.    168 bis 170  C.  



  Das als Ausgangsstoff     verwendete        1,2-Epoxy-3-          (4'-methoxy-l'-naphthoxy)-propan    kann wie folgt her  gestellt werden:  



  Eine Mischung aus 22,8 Teilen     4-Methoxy-l-          naphthol,    6,6     Teilen        Natriumhydroxyd,        200    Teilen     Was-          ser,    50 Teilen     Äthanol    und 15,6 Teilen     Epichlorhydrin       wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einem  Stickstoffstrom gerührt. Die     Mischung    wird     zweimal     mit je 150     Teilen    Chloroform extrahiert.

   Die zusammen  gebrachten     Chloroformextrakte    werden an     wasserfreiem          Magnesiumsulfat    getrocknet und filtriert. Das     Filtrat     wird unter     vermindertem    Druck zur     Trockne        einge-          dampft,    und der     Rückstand    wird aus     Methanol        umkri-          stallisiert.    Somit erhält man     1,2-Epoxy-3-(4'-methoxy-          l'-naphthoxy)-propan,        Smp.    80     bis    81   C.

    



  <I>Beispiel 2</I>       Eine        Mischung    aus 0,3 Teilen       1-Isopropylamino-3-(6'-methoxy-1'-n        aphthoxy)-     



       2-propanol-hydrochlorid     und 0,9     Teilen        Pyridin-hydrochlorid    wird 6 Stunden  unter     einem    Stickstoffstrom auf 160     bis    170  C     erhitzt.     Die Mischung wird abgekühlt und in 10     Teilen        Wasser     gelöst.

   Der     pH-Wert    der Lösung wird mit     Natrium-          bicarbonat    auf 7     eingestellt,    und die Lösung wird drei  mal mit je 10 Teilen     Petroläther        (Sdp.    40 bis 60  C)       gewaschen.    Die     wässnge    Lösung wird dann     eingedampft,     und der Rückstand wird mit     n-Butanol        trn.turiert    und       filtriert.    Das Filtrat wird eingedampft, und der Rück  stand wird aus Methanol umkristallisiert.

       Somit        erhält     man     1-(6'-Hydroxy-1'-naphthoxy)-3-iso-propylamino-2-          propanol,        Smp.    178 bis 180  C.  



  Das     als    Ausgangsprodukt     verwendete          1-Isopropylamino-3-(6'-methoxy-1'-naphthoxy)-          2-propanol-hydrochlorid     



  wird folgendermassen hergestellt:  



  Es werden 2,8 Teile     1-Chlor-(6'-methoxy-1'-naphth-          oxy)-2-propanol    in 8 Teilen     Isopropylamin    gelöst, und  die Mischung wird 10 Stunden in einem     verschlossenen     Gefäss auf 110  C erhitzt. Dann wird das überschüssige       Isopropylamin        unter    vermindertem     Druck    verdampft,  und der Rückstand wird in 50 Teilen 2n     Salzsäurel'ösung     gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit je 20 Teilen  Äther     gewaschen,    und die     ätherischen        Waschabgänge     werden ausser Acht gelassen.

   Die saure     wässrige        Lösung     wird mit 5n     Natriumhydroxydlösung        alkalisch    gemacht  und     dann    dreimal mit je 30 Teilen Chloroform extra  hiert. Die zusammengebrachten     Chloroform-Extrakte     werden     mit    30 Teilen     Wasser        gewaschen,        getrocknet          und    verdampft.

   Der     Verdampfungsrückstand    wird in  20     Teile        trockenem    Äther     gelöst,    und die Lösung wird  mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der über  schüssige Äther wird vom festen     Produkt    abgegossen,  das mit     Aceton        trituriert    und aus     lsopropanol        umkri-          stalWert    wird. Somit erhält man  



       1-Isopropylamino-3-(6'-me        thoxy-1'-n        aphthoxy)-          2-propanol-hydrochlorid,          Smp.    168     bis    169  C.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     1-Chlor-3-(6'-          methoxy-1'-naphthoxy)-2-propanol    kann wie folgt er  zeugt werden:  



  Eine Mischung aus 2,5 Teilen     6-Methoxy-l-          naphthol,    9,6 Teilen     Epichlorhydrin    und 0,01 Teil       Piperidin    wird 18     Stunden    auf 95 bis     100 C        erhitzt.     Das überschüssige     Epichlorhydrin    wird unter     vermin-          dertem    Druck abgedampft, und der Rückstand wird in  50 Teilen Chloroform gelöst.

   Die     Chloroformlösung    wird       nacheinander        mitje20Teilen2uNatriumhydroxydlösung,     Wasser, konzentrierter     Salzsäure,    Wasser, Natrium-           bicarbonatlösung    und Wasser     gewaschen    und     dann    an  wasserfreiem     Magnesiumsulfat    getrocknet. Die trockene  Lösung     wird    dann eingedampft. Somit erhält man       1-Chlor-3-(6'-methoxy-1'-naphthoxy)-2-propanol        als    Öl.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Naphtholderivaten der Formel EMI0003.0010 worin R1 für einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen, steht und der Naphthaldnring mindestens eine Hydroxygruppe trägt, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0021 worin der Naphthalinring mindestens eine Alkoxygruppe trägt, mit einem Dealkylierungsmittel zur Reaktion bringt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Dealkylierungsmittel ein Salz einer organischen oder einer schwachen anorgani schen Base verwendet.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran- spurch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man. als Salz einer organischen Base Pyridinhydrochlorid verwendet. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Tempe ratur über 150 C, vorzugsweise zwischen 150 und 200 C, durchführt. 4.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit acidischen Kunstharzen, in die entsprechenden Salze überführt.