CH484892A

CH484892A - Verfahren zur Herstellung von 11B,18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen

Info

Publication number: CH484892A
Application number: CH1718066A
Authority: CH
Inventors: Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-10-03
Filing date: 1963-10-03
Publication date: 1970-01-31
Also published as: CH512456A

Description

Verfahren zur Herstellung von Il#,18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen 1 Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver- fahren zur Herstellung von 11#,18-Oxido-18,21-dihy- droxy-20-oxosteroide der Pregnanreihe oder der 19- Nor-pregnanreihe und ihrer tautomeren 18,20-Hemike- tale, unter anderern von Aldosteron und seinen Deri- vaten.

Das er-findungsgemâl3e Verfahren ist dadurch ge- kennzeichnet, daG man die Doppelbindung in

Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind J20- Ilfl,18;18,20-Bisoxido-steroide der Pregnanreihe oder 19-Norpregnanreihe, wie sie z.B. durch Einwirkung einer Lewissâure auf eine in 21-Stellung unsubstituierte 11,18-Oxido-18-hydroxy-20-oxo-pregnanverbindung mit einer freien oder funktionell abgewandelten, reaktions- fâhigen 20-Oxogruppe in einem. inerten wasserfreien Medium erhalten werden kënnen. Die Ausgangsstoffe kônnen in den Ringen A und B gesâttigt sein, der 5a- oder 5fl-Reihe angehôren und ' /oder Doppelbindungen enthalten, insbesondere in 1(2)- und/oder 4(5)- oder 5(6)-Stellung. Sie kônnen einen oder mehrere Substi- tuenten im Ringsystern aufweisen, wie beispielsweise freie, veresterte oder verâtherte Hydroxylgruppen, freie ketalisierte oder in Enolderivate umgewandelte Oxo- gruppen, niederc Alkyl- oder Alkylengruppen, wie Me- thyl-, Athyl- oder Methylengruppen, oder Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome.

Die verfahrensgemâl3e Dihydroxylierung der 20,21- Doppelbindung in den gekennzeichneten Ausgangsstof- fen wird in an sich bekannter Weise ausgefiihrt. Man lâl3t z. B. auf die Ausgangsstoffe Osmium- oder Ruthe-

einer -120-llf.,18;18,20-Bisoxido-pregnenverbindung di hydroxyliert.

Bei der verfahrensgemâBcn Dihydroxylierung der ge- nannten Ausgangsstoffe entstehen zunâchst die 18,20- Hemiketale der llij',18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo steroide, die die tautomere Form der letzteren darstellen. Das Verfahren kann an folgendern Parti alformelsche ma illustriert werden: niumtetroxyd oder Mangandioxyd cinwirken, oder Was- serstoffperoxyd in Gegenwart von Osmiumtetroxyd, Wolframtrioxyd oder Vanadiumpentoxyd. Die Verfah- rensproduk-te liegen nach Isolierung aus der Reak-tions- lôsung vorherrschend in Form der 11 fl, 1 8-Oxido- 18,2 1 - dihydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen vor. Diese kôn- rien in bekannter Weise in 21-Stellung verestert werden, beispielsweise mittels organischer Carbonsâuren, vor- zugsweise solcher mit hôchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion, Bernstein-, Capron-, Hexahydrobenzoc-, Cy- clopentylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsâure, oder ihrer reaktionsfâhigen funktionellen Derivaten, z. B. der Halogenide oder Anhydride davon.

Die fol enden Beispiele erlâutern die Erfindung ohne 9 e sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschrânk-en. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,

Beispiel 1 Eine Lésung von 3,7 mg J5,21-3,3-Àthylendioxy 11/3,18;18,20-bisoxido-pregnadien in 0,25 nil 1-mola- rem Pyridin in Benzol und0,25 mt Äther wird bei 0-31 mit2,8 bis3,0 me Osmiumtetroxyd versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man ver dünnt dann das Reaktionsgemisch mit0,75 ml Benzol- Äther (1 : 1) und schüttelt es mit1 ml wässriger Na- triumascorbinatlösung (hergestellt durch Mischen glei cher Volumteile 0,5molarer 1-Ascorbinsäure- und 0,6- molarer Natriumhydrogencarbonatlösung,) 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man extrahiert alsdann aus der unteren Phase das in Freiheit gesetzte Hydroxylierungs- produkt mit Benzol-Äther (1 : 1), wäscht die Extrakte mit wenig der obigen Natriumascorbinatlösung und Wasser, vereinigt sie, trocknet die Lösung mit Natrium sulfat und dampft sie ein. Der Rückstand stellt rohes ..11-3,3-Athylendioxy-1 li)l,18-oxido-18,21 -dihydroxy-20- oxo-pregnen dar. Er wird durch Abdampfen von 0,75 ml Benzol entwässert, hierauf in0,1 ml Pyridin ge löst und die Lösung nach Zusetzen von 0,12 ml Acetan- hydrid 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen Crelassen. Man dampft das Reaktionsgernisch alsdann an der öl-Rotationspumpe ein, löst das erhaltene Acety- lierungsprodukt in1 ml67 % iger Essigsäure und er wärmt es1 Stunde in einer Stickstoffatrnosphäre auf 62-65'. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum ein- enet und der Rückstand nach Zuaabe von 0,2n Am- ge VD e moniumhydrogencarbonat mit Metliylenchlorid-Äther (1 : 2) extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschenen Auszüge vereinigt man und dampft die mit Natriumsul fat getrocknete Lösung im Vakuum ein. Durch Um- kristallisieren des Rohproduktes aus wenig, Aceton- Äther erhält man1,55 mc, #11-3,20-Dioxo- 11 1 8-oxido- C, 18-hydroxy-2 1 -acetoxy-prc,(,ynen (21 -0-Acetyl-aldoste- ron) vom F. 184-188,51.

Beispiel 2 Zu3,7 mg A--,720-3,3-Äthylendioxy-lI#,18;18,20-bis- oxido-pregnadien in 0,20 ml Pyridin gibt man0,10 ml einer wasserfreien, etwa Imolaren ätherischen Lösung von Wasserstoffperoxyd und0,15 ml Äther, kühlt das Ganze auf0-3' ab und setzt dann0,05 ml einer 0,02molaren Lösung von Osmiumtetroxyd in Pyridin zu. Der Ansatz wird6 Stunden bei0-3' gerührt, hierauf mit Methylenchlorid-Äther (1 : 2) verdünnt und zuerst mit 0,25molarer wässeriger Natriumascorbinatlösung, dann mit Wasser ausceschüttelt. Die wässerigen Antleile C zieht man vor dem Verwerfen nochje zweimal mit fri schem Methylenchlorid-Äther (1 : 2) aus, vereinigt diese Extrakte mit der organischen Hauptphase, trocknet die Lösun(7 mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Die anschliessende Acetylierung des Rückstandes und die Entketalisierung des erhaltenen Acetylisierungs- produkts erfolgt nach den im Beispiel1 gemachten Anaaben und liefert nach präparativer papierchromato- graphischer Reinigung des Rohprodukts im System Formamid/Cyclohexan - Benzol(1 : 2) reines A'-3,20- Dioxo - 1 lfl, 1 8-oxido - 18 - hydroxy - 21- acetoxy - preg- nen (21 -0-Acetyl-aldosteron) vom F. 184-188,5'.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11,1,18-Oxido-18,21- dihydroxy-20-oxo-steroiden der Pregnanreihe oder 19- Nor-pregnanreihe und ihrer tautomeren 18,20-Hemike- tale, dadurch gekennzeichnet, dass man die Doppel bindung in einem entsprechendcn j211-11#i,18;18,20- Bisoxido-steroid dihydroxyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 11#,18-Oxido-18,21- dihydroxy-20-oxo-prec,nan- oder -19-Nor-pregnan-Ver- bindungen oder ihre 18,20-Hemik-etale in 21-Stellung verestert.
2, Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ausgangstoffe mit Osmium- oder Rutheniumtetroxyd behandelt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurchge- kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Mangan- dioxyd behandelt. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Wasser stoffperoxyd in Gegenwart von Osmiumtetroxyd, Wol- framtrioxyd oder Vanadiumpentoxyd behandelt. 5. Verfahren gcrnäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man -l-"I-Ilii',18,18,'-10-Bisoxidoverbindungen der 5a- oder 5ii-Pre(,nanreihe als Ausgangsstoffe verwendet. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche1 -4, dadurch gekennzeichnet, dass man l#,1,18;18,20-Bisoxidoverbindungen der Pregnan- reihe als Ausgangsstoffe verwendet, welche in 5(6)-Stel- lung eine Doppelbindung und in 3-Stellung eine ketali- sierte Oxogruppe aufweisen. 7. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man f- X, J e - -3,3-Äthylendioxy - 1 1,#, 18; 18,20 - bisoxido - pregna- dien als Auscrangsstoff verwendet. C A nmerkung des Eid,(". A mtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.5 1 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs- C bereich des Patentes massgebend ist.