CH520131A

CH520131A - Verfahren zur Herstellung von 11B,18;18,20;20,21-Trisoxido-steroide der Pregnanreihe

Info

Publication number: CH520131A
Application number: CH1349070A
Authority: CH
Inventors: Schmidlin Julius Dr Chem
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1963-10-03
Filing date: 1963-10-03
Publication date: 1972-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 11,Ç,18;18,20;20,21-Trisoxido-steroide der Pregnanreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11IP,18;18,20;20,21 -Trisoxido- -steroide der Pregnan- und -19-nor-pregnan-Reihe, welche u.a. als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der wegen ihrer interessanten pharmakologischen Wirkungen wichtigen 11!,S,18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo- -pregnanverbindungen, insbesondere von Aldosteron und seinen Derivaten, dienen können.

Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zur Herstellung der genannten 11B, 18;18,20;20,21-Trisoxido- -pregnan- und 19 -nor-pregnan-Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer a20-llip,18;18,20-Bis- oxido-pregnen- oder l9-nor-pregnen-Verbindung die 20, 21-Doppelbindung epoxidiert.

Verfahrensgemäss werden die Ausgangsstoffe in an sich bekannter Weise mit Mitteln umgesetzt, die eine Epoxydierung einer aliphatischen Doppelbindung herbeiführen, z.B. Persäuren, wie m-Chlorbenzopersäure, Peressig, Perbenzoe- oder Monoperphthalsäure.

Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind A20-ll,ss, 18;18,20-Bisoxido-steroide der Pregnan- oder 19-nor -pregnan-Reihe, wie sie z.B. durch Einwirkung einer Lewissäure auf eine in 21-Stellung unsubstituierte 1 lp 1 8-Oxido- 1 8-hydroxy-20-oxo-pregnan- oder 19-nor-preg- nan-Verbindung mit einer freien oder funktionell abgewandelten, reaktionsfähigen 20-Oxogruppe in einem inerten wasserfreien Medium erhalten werden können. Die Ausgangsstoffe können in den Ringen A und B gesättigt sein, der 51CG- oder 5,-Reihe angehören und/oder Doppelbindungen enthalten, insbesondere in 1(2)- und/ oder 4(5)- oder 5(6)-Stellung.

Sie können einen oder mehrere Substituenten im Ringsystem aufweisen, wie beispielsweise freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, freie, ketalisierte oder in Enolderivate umgewandelte Oxogruppen, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie Methyl-, Äthyl- oder Methylengruppen, oder Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome.

Zur Darstellung der 1 lia,18-0xido-18,21-dihydroxy- -20-oxo-pregnan oder 19- nor-pregnan -Verbindungen werden die Verfahrensprodukte z.B. acylolysiert, z.B.

durch Behandlung mit wasserfreien organischen Carbonsäuren. Man verwendet vorzugsweise Säuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Bernstein-, Capron-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Benzoeoder Furancarbonsäure.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
9,3 mg A5'20-3,3-Äthylendioxy - 18;18,20-bisoxi- do-pregnadien löst man unter Feuchtigkeitsausschluss in 2,5 ml Methylenchlorid, welches 4 Volumenprozent Tetrahydrofuran enthält, setzt der Lösung 50 mg m-Chlorbenzopersäure mit einem Persäuregehalt von ca. 85 Prozent zu und rührt all/2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird alsdann auf 0-30 abgekühlt, mit 17,5 ml eiskaltem Methylenchlorid-Äther(l :3)Gemisch verdünnt und zur Entsäuerung bei 0-3 mit 0,1-n. Natriumcarbonat und Wasser ausgeschüttelt.

Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Äther-Lösung hinterlässt beim Eindampfen das A5-3,3-Äthylendioxy - 1 1:f3 18; 1 8,20;20,21 -trioxidopregnen als nahezu farblosen, beim Stehen langsam festwerdenden Rückstand.

Das erhaltene, rohe 20,21-Epoxyd wird unter Feuchtigkeitsausschluss in 1,2 ml Eisessig und 0,05 ml Acetanhydrid gelöst, der Lösung 50 mg wasserfreies Kaliumacetat zugesetzt und das Ganze in Stickstoffatmosphäre 15 Minuten auf dem kochenden Wasserbad erwärmt.

Man kühlt das Reaktionsgemisch sodann auf Raumtemperatur ab und dampft an der Ölrotationspumpe schonend ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid-Äther (1:2)Gemisch und Wasser aufgenommen, die obere Phase mit 0,2-n. Ammoniumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird zur Vervollständigung der Hydrolyse in 1,25 ml 67-prozentiger wässeriger Essigsäure in Stickstoffatmosphäre noch 2 Stunden auf 62-65 erwärmt, die Lösung nach dem Erkalten an der Ölrotationspumpe eingedampft und zurückgehaltene Essigsäure durch wiederholtes Zusetzen von Toluol und Abdampfen bei Raumtemperatur entfernt.

Aus dem er haltenen Rückstand gewinnt man durch präparative papierchromatographische Reinigung im Lösungsmittelsystem Formamid/Cyclohexan-Benzol(1:2) reines A4-3,20- -Dioxo- 1131 8-oxido- 1 8-hydroxy-21 -acetoxy-pregnen vom F. 183-1860.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 11ss,18;18,20;20,21- -Trisoxidosteroide der Pregnanreihe und der 19-Nor -pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer A2 -114S,18; 18,20-Bisoxido-pregnen oder -19-nor-pregnen-Verbindung die 20,21 -Doppelbindung epoxidiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit einer organischen Persäure behandelt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit m-Chlorbenzoepersäure behandelt.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a20-1 19,18;18,20-Bisoxido-Verbindung der 5cc- oder 5,-Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine A2 -11p,18;18,20-Bisoxidoverbindung der Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet, welche in 5(6)-Stellung eine Doppelbindung und in 3-Stellung eine ketalisierte Oxogruppe aufweist.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man A5,20-3,3-Äthylendioxy-1 13,18; 1 8,20-Bisoxido-preg nadien als Ausgangsstoff verwendet.