Verfahren zur Reinigung von p-Aminomethylbenzoesäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung der bei der katalytischen Hydrierung von p-Cyanbenzoesäure erhaltenen p-Aminomethylbenzoesäure.
Es ist bekannt, p-Aminomethylbenzoesäure auf verschiedenen Wegen herzustellen. Das entscheidende Problem bei der Synthese dieser Verbindung ist der saubere Aufbau der primären aliphatischen Aminogruppe.
Durch einfache Umsetzung beispielsweise der entsprechenden p-Chlormethylbenzoesäure mit wässrigem Ammoniak ist diese Aufgabe nicht zu lösen. Die ersten beschriebenen Verfahren zur Herstellung der p-Aminomethylbenzoesäure bedienen sich deshalb eines Hilfsstoffes und bringen so das Ammoniak in einer maskierten Form zur Reaktion, Günthert als Phthalimid, Blicke und Lilienfeld als Urotropin. Ausgangsstoffe der Synthese von Günther ist das p-Toluidin, das über das p-Tolunitril in das p-Cyanbenzylchlorid überführt wird, welches nunmehr mit Phthalimidkalium bei 1300 C zum N-(p-Cyanbenzyl)-phthalimid umgesetzt wird.
Durch Verseifung mit 30 % aber Natronlauge erhält man N-(p Carboxybenzyl)-phthalamidsäure, die beim Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure im Bombenrohr auf 2000 C in p-Aminomethylbenzoesäure und Phthalsäure zerfällt.
Dieses 5stufige Verfahren hat heute nur noch historische und wissenschaftliche Bedeutung. Auch die 1943 von Blicke veröffentlichte 7stufige Synthese, die ebenfalls vom p-Toluidin ausgeht, ist nur für die laboratoriumsmässige Herstellung der p-Aminomethylbenzoesäure geeignet. Kernstück dieses Verfahrens ist die Einführung der Aminogruppe im Sinne der Delepine-Reaktion, also durch Umsetzung der entsprechenden Jodmethyl-Verbindung mit Hexamethylentetramin in Chloroform und nachfolgende Zerlegung des gebildeten Komplexes. Obwohl man nach beiden Verfahren eine saubere p-Aminomethylbenzoesäure erhält, kommen sie für die technische Herstellung derselben nicht in Betracht.
Es hat in letzter Zeit nicht an Versuchen gefehlt, auf den Hilfsstoff zu verzichten und die Aminogruppe mit Ammoniak in das Molekül einzuführen. Es gelingt indessen nicht, co-Chlorcarbonsäuren in einfacher Weise durch Umsetzung mit wässrigem. Ammoniak in die entsprechenden Aminosäuren umzuwandeln. Hierzu sind entweder die viel teureren Bromderivate oder flüssiges Ammoniak unter Druck nötig. Vor allem jedoch verläuft diese Umsetzung wie jede Alkylierung von Ammoniak uneinheitlich. Daraus folgt, dass alle Verfahren zur Herstellung von p-Aminomethylbenzoesäure, die über p-Halogenmethylbenzoesäuren verlaufen, umständlich, unwirtschaftlich und damit unvorteilhaft sind.
Überraschenderweise ist das Verfahren nach Albert und Magrath4, die Aminomethylgruppe durch Hydrierung seiner Nitrilgruppe aufzubauen, verhältnismässig wenig beachtet worden, obwohl doch auf diese Weise die p-Aminomethylbenzoesäure in einer nur 2stufigen Synthese aus p-Aminobenzoesäure gewonnen werden kann.
Das hat verschiedene Gründe: Es ist nicht möglich, die Hydrierung selbst so zu leiten, dass ausschliesslich das primäre Amin, also die p-Aminomethylbenzoesäure, entsteht. Aus der Theorie ist bekannt, dass bei der Hydrierung einer Nitrilgruppe neben primärem Amin auch stets sekundäres und tertiäres Amin gebildet wird. Die Entstehung der unerwünschten Nebenprodukte kann durch Zusatz von Ammoniak zwar zurückgedrängt, aber nicht unterdrückt werden. Dabei nimmt man in Kauf, dass der Hydrierkatalysator, beispielsweise Raney-Nickel, durch das wässrige Ammoniak teilweise aufgelöst wird.
Man erhält deshalb violette Lösungen und ein mit Schwermetall verunreinigtes Endprodukt. Nach beender ter Hydrierung kann das Ammoniak nicht durch einfache Neutralisation entfernt werden, weil man dadurch infolge der notwendigen hohen Ammoniakkonzentration viel zu viel Ammonsalze in die Mutterlauge bekommt. Albert und Magrath kochten unter Rückfluss, bis kein Ammoniak mehr entwich. Das dauert jedoch bereits bei Laboratoriumsansätzen mehrere Stunden und kann aus wirtschaftlichen Erwägungen im technischen Massstab nicht durchgeführt werden. Zu der unbefriedigenden Aufarbeitung kommt hinzu, dass die auf diesem Wege erhaltene p-Aminomethylbenzoesäure nach den Angaben der Autoren auch nach der Umkristallisation in creme-farbenen Kristallen anfällt und deshalb für pharmazeutische Zwecke nicht verwendbar ist.
Desgleichen ist es unwirtschaftlich, das Reaktionsgemisch erst zur Trockne einzudampfen, um anschlie ssend wieder Wasser zur Umkristallisation zuzufügen.
Die einfache Umkristallisation aus Wasser gibt auch keine Gewähr dafür, dass die sekundären und tertiären Amine sauber abgetrennt werden und ist wenig effektvoll, weil die enthaltenen Verunreinigungen auf die Aminosäure immer wieder aufziehen.
Levine und Sedlecky5 konnten auf diesem Wege nur durch mehrere verlustreiche Kristallisationen aus Wasser er unter Zuhilfenahme besonderer Aktivkohle weisse p-Aminomethylbenzoesäure erhalten. Bogda now6 u. a. stellen fest, dass es sehr schwierig und umständlich sei, durch Hydrierung von Cyanbenzoesäuren reine Aminomethylbenzoesäuren herzustellen. Sie verestern deshalb die Rohprodukte, reinigen die erhaltenen Esterhydrochloride durch Umkristallisation aus Alkohol und verseifen diese anschliessend wieder. Ein solches Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich.
Der entscheidende Nachteil des Verfahrens nach Albert und Magrath besteht demnach darin, dass eine technisch geeignete wirtschaftliche Reinigungsmethode der bei der Reaktion erhaltenen p-Aminomethylbenzoesäure fehlt.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, die Reinigung der b,ei ei der katalytischen Hydrierung technischer p-Cyanbenzoesäure anfallenden p-Aminomethylbenzoesäure so zu gestalten, dass in technisch einfach durchführbarer Weise eine völlig farblose p Aminomethylbenzoesäure erhalten wird, die frei von Nebenprodukten und für pharmazeutische Zwecke verwendbar ist.
Entsprechend der Erfindung wird nach beendeter Hydrierung der p-Cyanbenzoesäure und Abtrennung des Katalysators die Reaktionsmischung mit Alkalilauge bis auf einen pH von mindestens 12 versetzt. Anschliessend bläst man durch die alkalische Lösung Wasserdampf.
Dabei wird das Ammoniak in kurzer Zeit ausgetrieben, und aus der Lösung fallen die im Alkalischen unlöslichen Verunreinigungen gegen Ende der Ammoniakabtreibung aus, wie beispielsweise Schwermetallhydroxyde aus in Lösung gegangenen Katalysatoranteilen. Diese werden abgesaugt und die Lösung mit reiner Mineralsäure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3 gestellt. Dabei fallen die als Nebenprodukte der Hydrierung entstehenden sekundären und tertiären Amine quantitativ aus, während die p-Aminomethylbenzoesäure als mineralsaures Salz in Lösung bleibt. Sie werden abgesaugt, und im Filtrat wird die freie p-Aminomethylbenzoesäure durch Neutralisieren aus dem Salz wieder frei gesetzt und isoliert.
Durch einmaliges Wiederholen der Umfällung oder durch anschliessendes Umkristallisieren aus Wasser erhält man ein vollkommen farbloses und gütegerechtes Produkt.
Die benötigte Menge Alkalilauge kann in weiten Grenzen schwanken. Sie kann in annähernd stöchiometrischer Menge, bezogen auf den Gehalt an Carboxylgruppen, zugesetzt werden. Es ist aber auch möglich, die Alkalilauge im Überschuss oder in einem geringen Unterschuss zuzusetzen. Nach Vertreibung des Ammoniaks sollte das Reaktionsgemisch jedoch mindestens einen pH von 12 bis 13 besitzen.
Die zum Ansäuern verwendete reine Mineralsäure soll insbesondere weitgehend frei von Schwermetallverunreinigungen sein. Die Tatsache, dass nach dem er findun gs gemässen Verfahren auch aus technischer, gelb bis braun gefärbter p-Cyanbenzoesäure gütegerechte p Aminomethylbenzoesäure erhalten wird, unterstreicht die Wirksamkeit des Verfahrens. Die Reinigungsmp thode gewährleistet, dass die im Hydrierungsgemisch enthaltenen Schwermetallsalze und sekundären und tertiären Amine quantitativ entfernt werden, was durch mehrfache Umkristallisation aus Wasser entsprechend dem Stand dr er Technik nicht zu erreichen ist.
Beispiel
3,0 kg p-Cyanbenzoesäure werden in einem Gemisch von 10,0 Liter konz. Ammoniak und 20,0 Liter Wasser gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel in bekannter Weise unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung mit Natronlauge auf pH 13 eingest, ellt und das Ammoniak mit Wasserdampf ausgetrieben. Danach wird vom Niederschlag abgetrennt und mit Salzsäure bis zum pH 3 angesäuert. Es wird wiederum vom Niederschlag abgetrennt und danach durch Einstellen auf einen pH 6,7 die p-Aminomethylbenzoesäure ausgefällt.
Rohausbeute: 2,14 kg (69,5 % der Theorie).
Die p-Aminomethylbenzoesäure wird unter Zusatz von A-Kohle einmal aus der 25fachen Menge Wasser umkristallisiert.
Reinausbeute: 1,8 kg (58,4 % der Theorie, bezogen auf eingesetzte p-Cyanbenzoesäure).
Anstelle der Umkristallisation aus Wasser kann so verfahren werden, dass die p-Aminomethylbenzoesäur, e in 15,0 Liter 4 % iger Natronlauge gelöst, mit A-Kohle versetzt, davon abgetrennt und mit Salzsäure durch Einstellen auf einen pH von 6,7 wieder ausgefällt wird.
Reinausbeute: 1,82 kg (59, 1 % der Theorien bezogen auf eingesetzte p-Cyanbenzoesäure).
Schmelzpunkt: 3450 C im geschlossenen Rohr nach vorherigem Erweichen bei 3100 C.
Berücksichtigte Literatur: 1. H. K. Günther, Ber. 23 1890, Seiten 1059-60 2. F. F. Blicke und W. M. Lilienfeld, J. Am. Chem.
Soc. 65 [1943] 5. 2281-84 3. T. Dewing J. Chem. Soc. (1946) S. 466-467 4. A. Albert und D. Magrath, J. Chem. Soc. (1944)
S. 678 5. M. Levine und R. Sedlecky, J. org. Chem. 24, (1959)
S. 115-116 6. M. N. Bogdanow u. a. Hochmolekulare Verbindun gen (russ.) Bd. III (1961), Nr. 9, S. 1326-1331 7. Japan P. 4516 ('56) C.A. 51, 17997 f (1957) 8. Brit. P. 760086, CA. 51, 10577b (1957) = Fr. P.