CH471774A - Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylmethylamino-benzhydrolen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylmethylamino-benzhydrolen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten, die für    die Herstellung von substituierten 1,4-Benzodiazepinen  der Formel:  
EMI0001.0000     
    verwendet werden, können, worin R, eine     Cycloalkyl-          methylgruppe,    wie beispelsweise Cyclopropylmethyl,  Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl, und R2 Was  serstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halo  gen, wie beispielsweise Chlor oder Brom, bedeuten.  



  Die Verbindungen,     der    obigen Formel, sind, als Be  ruhigungsmittel verwendbar. Beispielsweise zeigen sie  Wirksamkeit gegen Angstgefühle und sedative Wirkung    ohne unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise  Hypnose. Ausserdem sind sie als Zwischenprodukte für  die Herstellung von anderen substituierten.     Benzodiaze-          pinen    brauchbar.  



  Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver  fahren zur Herstellung von     Cycloalkylmethylaminobenz-          hydrolen    der Formel:  
EMI0001.0008     
    worin R, Cycloalkylmethyl und R2 Wasserstoff, Halo  gen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten,    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein     2-          Cyclopropyl-carbonylamino-5-benzophenon    der Formel:    
EMI0002.0000     
    worin R3 Cycloalkyl bedeutet in einem inerten Lösungs  mittel mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.  



  In einer speziellen Ausführungsform, des Verfah  rens gemäss der Erfindung wird z. B. ein     2-Cyclopro-          pylcarbonylamino-5-halogenbenzophenon,    wie.     2-Cyclo-          propylcarbonylamino-5-chlorbenzophenon    der Formel:  
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    mit einem Überschuss von Lithiumaluminiumhydrid  reduziert, worauf man eine wässrige Hydrolyse vor  nimmt, um das entsprechende     2-Cycloalkylmethylamino-          halogenbenzhydrol,    wie beispielsweise     2-Cyclopropyl-          methylamino-5-chlorbenzhydrol    der Formel:  
EMI0002.0010     
    herzustellen.

    Die gewünschten, oben beschriebenen substituierten  1,4-Benzodiazepine können dann hergestellt werden,  indem man-  
EMI0002.0011     
  
    1. <SEP> in <SEP> der <SEP> im <SEP> schweizerischen <SEP> Patent <SEP> Nr. <SEP> 466,272 <SEP> be  schriebenen <SEP> Weise <SEP> die, <SEP> Benzhydrolgruppe <SEP> des <SEP> Pro  duktes <SEP> des <SEP> Verfahrens <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> mit     
EMI0002.0012     
  
    einem <SEP> Überschuss <SEP> Mangandioxyd <SEP> unter <SEP> Bildung <SEP> von.
<tb>  beispielsweise <SEP> 2-Cyclopropylmethylamino- <SEP> 5 <SEP> -chlor  benzophenon <SEP> oxydiert,
<tb>  2. <SEP> in <SEP> der <SEP> im <SEP> schweizerischen <SEP> Patent <SEP> Nr.

   <SEP> 459 <SEP> 205 <SEP> be  schriebenen <SEP> Weise <SEP> 1 <SEP> Mol <SEP> des <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> 2-Cyclo  propylmethylamino-5-chlorbenzophenons <SEP> in <SEP> Tetra  hydrofuran <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> Mol <SEP> Phthalimidoacetylchlorid <SEP> zum
<tb>  Rückfluss <SEP> erhitzt <SEP> und
<tb>  3. <SEP> das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> Phthalimidoacetylderivat <SEP> in <SEP> der <SEP> im
<tb>  schweizerischen <SEP> Patent <SEP> Nr. <SEP> 446 <SEP> 357 <SEP> beschriebenen
<tb>  Weise <SEP> mit <SEP> Hydrazinhydrat <SEP> umsetzt.       Beispiel  2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzhydrol  Zu einer Aufschlämmung von 94,8 g (2,47 Mol)  Lithiumaluminiumhydrid in 1,2 Liter Tetrahydrofuran  wird unter Rühren eine Lösung von 356 g (1,18 Mol)  2 -Cyclopropylcarbonylamino- 5 -chlorbenzophenon in  1,8 Liter Tetrahydrofuran gegeben.

   Die Zugabe dauert  80 Minuten, wobei man gelinde am Rückfluss kocht,  und dann lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht  am Rückfluss kochen und während eines Zeitraumes;  von<B>3</B> Tagen auf Zimmertemperatur abkühlen. Der in  dem Reaktionsgemisch gebildete Komplex wird dann  mit Wasser hydrolysiert. Während der Hydrolyse. wer  den 500 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben, um das,  Rühren zu erleichtern. Wenn der flockige weisse  Niederschlag sich schnell absetzt, hört man zu rühren  auf, filtriert das, Gemisch, Wäscht den Filterkuchen. mit  Lösungsmittel, trocknet die vereinigten Filtrate über  Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungs  mittel im Vakuum, wobei man     2-Cyclopropylmethyl-          amino-5-chorbenzhydrol    als Rückstand erhält.

   Der  Rückstand wird aus 1300 cm3  Skelly B  umkristalli  siert und ergibt 315 g     2-Cyclopropylmethylamino-5-          chlorbenzhydrol    vom Schmelzpunkt 85 bis 85,5' C  (Ausbeute 93 %).  
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    Analyse:
<tb>  Berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 70:395</B> <SEP> H <SEP> <B>6,30 <SEP> Cl <SEP> 12,32</B>
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,80 <SEP> H <SEP> 6,45 <SEP> Cl <SEP> 12,31, <SEP> 12,44

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylmethyl- aminobenzhydrolen der Formel: EMI0002.0020 worin R, Cycloalkylmethyl und R2 Wasserstoff, Halo gen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Cyclopropyl- carbonylamino-5-benzophenon der Formel: EMI0003.0000 worin R3 Cycloalkyl- bedeutet, in einem inerten Lö sungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzhydrol.