CH459248A - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und dessen SalzenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3) und dessen Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-methyl-butylaming3) der Formel
EMI1.1
und dessen Salzen, wobei die erhaltene d, l-Form in die d-und 1-Form aufgetrennt werden kann.
Es ist bekannt, dass Phenylisopropylamin und einige an dem der NH2-Gruppe zunächst stehenden Kohlen- stoffatom durch Methylgruppen substituierte Derivate desselben gute anorexigene Eigenschaften aufweisen.
Innerhalb dieser Gruppe hab nach vergleichenden pharmakologischen Untersuchungen von HOLM et al., Acta pharmacol. et toxicol. 17, 121-136 [1960], das 1- (p Chlorphenyl)-2-methyl-propylamin-(2) die günstigsten Eigenschaften, da es bei guter anorexigener Wirkung eine im Vergleich zu Phenylisopropylamin verringerte zentral stimulierende Wirkung aufweist.
Es wurde nun gefunden, dass die d, l-, d-und 1-Formen, des 2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3) und die Salze dieser Basen mit physiologisch verträglichen Säuren gegenüber dem 1- (p-Chlorphenyl)-2-methyl-propylamin-(2) überlegene Eigenschaften sowohl hinsichtlich der Toxizität und der anorexigenen Wirkung, als auch durch die praktische Freiheit von Nebenwirkungen besitzt. Dabei war die Feststellung überraschend, dass die an sich schon wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der d, l-, d-und l-Formen des 2-Phenyl-3 methyl-butylamin- (3) durch Wahl der zur Salzbildung verwendeten Säurekomponente noch verbessert werden können.
So besitzt das 2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3)- hydrogentartrat, das hiernach als F 394p bezeichnet wird, und das Hydrochlorid derselben Base, das hiernach als F 360 bezeichnet wird, im Vergleich zur freien Base eine geringere Toxizität bsi erhöhter anorexigener Wirkung.
Aus Tabelle I ist der 2-und 8-Stunden-Futterverzehr von Ratten nach vorheriger oraler Gabe von F 360 und F 394 im Vergleich zu einigen bekannten Appetitzüglern zu entnehmen.
Tabelle I aufgenommene Futtermenge nach Behandlung in % Substanz Dosis mg/kg oral der Menge, die von den gleichen Tieren unbehandelt gefressen wird
2 Stunden p. a. 8 Stunden p. a.
Phenylisopropylamin 1, 25 30 99
2, 5 26 89
5, 0 19 68 2-Phenyl-3-methyl-morpholin 5, 0 67-
7, 5 93 10, 0 86 20, 0 36 94
Tabelle (Fortsetzung) aufgenommene Futtermenge nach Behandlung in % Substanz Dosis mg/kg oral der Menge, die von den gleichen Tieren unbehandelt gefressen wird
2 Stunden p. a. 8 Stunden p. a.
1-p-Chlorphenyl-2-methyl-propylamin- (2) 5, 0 86 93
7, 5 54 88
11, 3 37 64
22, 5 10 44
45, 0 14 25 F 360 5, 0 90 81 7, 1 45 71 14, 2 9 46
28, 4 0 31 F 394 5, 0 76 89 10, 0 12 65
20, 0 5 64
40, 0 2 12
Die Prüfungsergebnisse auf mögliche Nebenwirkun- gen durch Bestimmungen der Motilitätsquotienten (Zitterkäfigmethode nach W. A. Berendt, R. Deininger und H. O. Hillers, Int. J.
Neuropharmacol. 1, [1962] S. 125) und der Pupfllenquotienten (nach P. Pulewka, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. und Pharmacol. 168, [1932] S. 307) sind aus der Tabelle II und die akute Toxizität aus der Tabelle III zu ersehen.
Tabelle 11
Futterverzehr Motilitätsquotienten Pupillenquotienten Substanz MEDggMEIggiDosisGesamt-Grob-DosisS mg/kg mg/kg mg/kg impulse impulse mg/kg F 394 6, 0 20, 0 5 1, 25 0, 93 5 1, 15 1-p-Chlor-phenyl-2methyl-propylamin 8, 6 20, 0 5 2, 73 1, 50 5 1, 93 Phenylisopropylamin 1, 3 5, 8 5 11, 42 1, 86 5 2, 43 F 360 7, 0 14, 5 5 3, 03 1, 06 5 2, 22 1 Dosen in mg/kg p. o. (Ratte), die den Futterverzehr auf die Hälfte der normalerweise aufgenommenen Futtermenge reduzieren.
2 Dosen in mg/kg s. c. (Ratte).
3 Dosen in mg/kg i. p. (Maus).
Tabelle III Substanz Ratte LD5o3 Maus LD5o3 mg/kg oral mg/kg i. p.
F 394 241 132 F 360 180 71 1-p-Chlorphenyl-2-2301 1441 methyl-propylamin- (2) 1802 Phenylisopropylamin 55 71, 5 1 Nach Angaben des Herstellers.
2 Nach Holm et al., Acta pharmacol. et toxicol. 17, 121 (1960).
3 Die akute Toxizität ist nach Miller und Tainter errechnet.
Phenylisopropylamin senkt zwar den Futterverzehr am stärksten ; jedoch ist dieses Produkt als Appetitzügler wegen seiner starken, klinisch unerwünschten Nebenwirkungen brauchbar. Aus Taboue 11 ist ersichtlich, dass Phenylisopropylamin starke zentrale Erregung und Ver änderung der Pupillenkonzentration verursacht (Motili tätsquotient 1 bedeutet Erregung, Pupillenquotient 1 bedeutet Pupillenerweiterung).
Demgegenüber besitzen l-p-Chlorphenyl-2-methyl propylamin-(2) und F 394 zwar eine geringere anorexi- gene Wirkung, aber eine viel stärkere Verminderung der Nebenwirkungen.Dasl-p-Chlorphenyl-2-methyl- propylamin-(2), besonders aber desslen Salze mit pharma- kologisch verträglichen Saumen, können dementsprechend als Appetitzügler klinisch verwendet werden.
Nach Tabelle II besitzt F 394 im Vergleich zu 1-p-Chlor- phenyl-2-methyl-propylamin- (2) bei höherer anorexigener Wirkung eine noch grössere Senkung der zentralen Erre, gbarkeit und der Pupillenerweiterung, die wegen der weitgehenden Annäherung an den Quotienten 1 (Normalzustand) praktisch als Freiheit von Nebenwirkungen betrachtet werden kann.
Da F 394 nach Tabelle III auch die geringste Toxizität besitzt, ist es ein besonders geeignetes Produkt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 2-Phenylbutanon- (3) der Formel
EMI3.1
mit einem Methylmagnesiumhalogenid nach #Grignard# umsetzt, das gebildete 2-Phenyl-3-methyl-butanol- (3) der Formel
EMI3.2
mit einem Metallcyanid in Gegenwart von Schwefelsäure und einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure nach Ritter und Kalish, J. Am. Chem. Soc. 70, 4048 (1948) in das entsprechende Formamid-Derivat der Formel
EMI3.3
überführt, denFormylrest anschliessend durchBehandlung in saurer oder alkalischer Lösung abspaltet und dann, soweit gewünscht, die Salzbildung druchführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Endprodukte sind in der Basenform farblose Flüssigkeiten. Die Basen bilden mit anorganischen und organischen Säuren in Wasser leicht lösliche Salze. Geeignete, physiologisch verträgliche S'äuren sind beispLelsweise Chlor-oder Brom wasserstoffsäure, Schwefel-und Phosphorsäure, Wein- säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Zimtsäure. Die Salze der beanspruchten Basen mit physiologisch verträglichen organischen Säuren besitzen üëberraschenderweise in einigen Fällen gegenüber den entsprechenden Salzen anorganischer Säuren eine er höhte Wirksamkeit.
Die genannten Verbindungen sind, soweit sie in Form der Razemate vorliegen, in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltbar und können nach den für diese Operation üblichen Methoden durch fraktionierte Kristallisation der Salze der razemischen Basen mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise d-oder 1-Weinsäure oder d Kampfersulfonsäure.
Die optisch aktiven Formen der beanspruchten Verbindungen zeigen im Tierversuch unterschiedliche Wirikungen. So ist das d-F 394 (als Salz mit d-Weinsäure) in der anorexigenen Wirkung und im Motilitäts- und Pupillenerweiterungstest stärker wirksam als das Razemat oder die l-Form (als Salz mit d-Weinsäure).
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Im D. B. P.
Nr. 849 695 wird zwar behauptet, dass die beanspruchte Verbindung aus 1-Phenyl-l-chlor-2-methyl-propylamin- (2) in methanolischer Lösung durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhalten werden könne. Das HCl-Salz soll den Schmelz- punikt 200 bis 201 haben. Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass die gemäss den Angaben des D. B. P.
Nr. 849 695 erhaltene Verbindung nicht das 2-Phenyl 3-methyl-butylamin- (3), sondern das a, a-Dimethylphen- äthylamin der Formel
EMI3.4
ist. Diese Verbindung ist in der Literatur mehrfach be schrieben. [J. Am. Chem. Soc. 70, 955-57 (1948), HCI-SaIzSmp.199-200 ,J..Am.Chem. Soc. 70, 4048-50 (1948), Hd-Sa ! z Smp. 198 bis 199, 5 ]. Die Schmelz- punkte der HCI-Salze des a, a-Dimethylphenäthylamins (198 bis 200 ) und der gemäss dem D. B. P. Nr. 849 695 erhaltenen Verbindungen (200 bis 201 ) sind praktisch gleich.
Das HCl-Salz des 2-Phenyl-3-methyl-butylamin (3) [F 360] schmilzt im Gegensatz dazu bei 164 bis 166 .
Um die Neuheit des 2-Phenyl-3-methyl-butyllamin-(3) eindeutig klarzustellen, wurden die Angaben des D. B. P.
Nr. 849 695 experimentell nachgepriift und die dabei er- haltene Verbindung mit dem HCl-Salz des a, a-Dimethylphenäthylamin (nach Ritter und Kalish, J. Am. Chem. Soc.
70, 4048-50 [1948] hergestellt) verglichen. Dabei wurde für beide Substanzen nicht nur gleiche analytische Zu sammensetzung und gleicher Schmelzpunkt von 200 bis 201 gefunden, sondern auch der Mischschmelzpunkt aus beiden Verbindungen ergab keine Schmelzpunktdepression. Die Identität beider Verbindungen ist damit auch experimentell erwiesen. Die Herstellung der genannten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1 2-Phenyl-3-methyl-butylami, n-(3)
Zu 19, 4 g Magnesiumspänen lässt man unter RühZren eine Lösung von 94, 7 g Methylbromid in 400 cm3 trockenem Ather so zutropfen, dass der Atlier eben im Sieden bleibt. Man erwärmt gegen Schluss weiter, bis die letzten Magnesiumreste in Lösung gegangen si, nd. Nun wird im Zeitraum von 60 bis 90 Minuten die Lösung von 105, 6 g 2-Phenyl-butanon-(3) in 110 cm3 Ather zugetropft und 1 Stunde lang weiter im Sieden gehalten.
Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt auf Eis gegossen und mit so viel verdunnter H2SO. versetzt, bis die Trübung verschwunden ist. Nach Abtrennen der Atherschicht wird die wässrige Phase noch mehrfach mit Ather ausgeschuttelt. Aus den vereinigten Sitherauszügen wird nach dem Trocknen mit Na2SO4 das Lösungsmittel abdestilliert und das Reaktionsprodukt fraktioniert.
Kip. po = 116 bis 118
Man erhält 105 g 2-Phenyl-3-methyl-butanol-(3) als farblose Flüssigkeit vom Brechungsindex nD22 = 1,5152.
In einem aussen durch Eiswasser gekühlten Kolben werden unter guter Rührung zu 25, 5 g NaCN (96 % ig) 64 cm3 Eisessig so zugetropft, dass die Reaktionstem- peratur zwischen 10 und 20 gehalten werden kann.
Nun tropft man ein Gemisch von 70 cm3 konz. H2S04 und 64 cm3 konz. Essigsäure bei einer 20 nicht überschreitenden Innentemperatur zu. Nach Ersatz des Eiswassers durch ein Wasserbad von 20 bis 25 lässt man 82 g 2-Phenyl-3-methyl-butanol- (3) so schnell zulaufen, dass die Reaktionstemperatur auf 45 bis 50 ansteigt (Zeitbedarf etwa 10 bis 15 Minuten).
Anschliessend erwärmt man 30 Minuten auf 75 und lässt unter Rühren langsam erkalten.
Man versetzt das Reaktionsprodukt mit 750 cm3 Wasser und neutralisiert die freie Säure durch Zugabe von festem Na2CO3. Das sich abscheidende 01 wird in 200 cm3 Äther aufgenommen und die wässrige Phase noch einige male mit Äther ausgeschüttelt. Aus den vereingiten und getrockneten Ätherauszügen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Kp. 9 = 173 bis 176
Smp. = 63 bis 65
Man erhält 63, 0 g = 66, 0 % der Theorie an N- [Di- methyl-benzylcarbinyl]-formamid.
Zur Verseifung werden 52, 3 g der Formamidverbindung mit 245 cm3 konz. Salzsäure (d = 1, 19) und 196 cm3 Wasser 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird durch Ausschütteln mit Ather von nicht umgesetzter Substanz befreit. Durch Zugabe von festem NaOH wird die lösung stark alkalisch gestellt und das freibgesetZte Amin mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren des losungsmittels wird der verbleibende Rückstand fraktioniert.
Kp.20 = 109 bis 111
Es werden 48, 2 g = 59, 2% der Theorie an d, l-2- Phenyl-methyl-butylamin als farblose Flüssigkeit erhalten. HCl-Salz Smp. 164 bis 166 (F 360).
Beispiel 2 2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3)-hydrogentartrat (Salz aus razemischer Base und d-Weinsäure)
40, 5 g razemisches 2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3) und 37, 5 g d-Weinsäure werden in 500 cm3 Wasser gelöst und die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert. Die dabei auskristallisierte Substanz wird scharf abgesaugt und getrocknet. Bei weiterem Einengen der Mutterlauge wird noch weitere Substanz von gleicher Reinheit erhalten.
Ausbeute : 72, 3 g 2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3)- hydrogentartrat (F 394). Smp. 160 bis 162 . [α]20D = +13,4 (c = 0,8 % in Wasser; 2 dm-Rohr)
Beispiel 3 d-und 1-2-Phenyl-3-methyl-butylamin- (3)- hydrogentartrat
85, 0 g razemisches 2@henyl-3-methyl-butylamin-(3) und 78, 1 g d-Weinsäure werden in 360 cm3 siedendem Methanol gelöst. Die aus der erkalteten Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt. Man erhält 65,5 g Substanz, deren optische Drehung [α]20D = + 15,4 beträbgt. Aus der eingeengten Mutterlauge wurden 86, 8 g Kristalle mit einem [a] DO= +10, 4 erhalten.
Da das d-wiinsaure Salz des d-2-phenyl-3-methylbutylamin-(3)¯ in Äthanol etwa schwerer löslich ist als dessen l-Form, wurden beide erhaltenen Substanzen für sich getrennt jeweils aus wenig Äthanol fraktioniert umlkristallisiert und der erreichte Trenneffekt durch Bestimmung der optischen Drehung der jeweils erhaltenen Substanzen erfolgt.
Es wurden so schliesslich zwei Salze erhalten, deren Drehungswinkel sich bei weiterem Umkristallisieren nicht mehr ändert.
Es wurden erhlaten:
1. 22, 4 g Salz aus d-Base und d-Weinsäure, Smp. 167 bis 169 , [a] Do +17, 50 .
2. 35, 0 g Salz aus 1-Base und d-Weinsäure Smp. 164 bis 166 , [a] D0 = +3, 45 .
Die Salze sind als feste Stoffe leicht zu Tabletten und anderen üblichen Zubereitungsformen zu verarbeiten, während die freien Basen ölige Stoffe bilden, die sich nur schlecht verarbeiten lassen. Auch aus diesem Grunde sind die Salze die bevorzugten Endprodukte.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-methyl butylamin- (3) und dessen Salze mit physiologisch ver träglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-butanon- (3)- mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das so erhaltene 2-Phenyl-3-methyl- butanol- (3) mit einem Metallcyanid, Schwefelsäure und einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure umsetzt und aus dem so erhaltenen 2-Phenyl-3-methyl-butyl- (3) formylamin den Formylrest durch Behandlung in saurer oder alkalischer Lösung abspaltet.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die erhaltene Base in ein Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure, z. B. in ein Salz der Weinsäure, übergeführt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die d, l-Base in die optisch aktiven Formen zerlegt und diese als solche isoliert oder in ein Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure übergeführt werden.
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