DE1181231B - Verfahren zur Herstellung von d.1-, d- und 1-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von d.1-, d- und 1-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und deren SalzenInfo
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Description
DEUTSCHES
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Internat. Kl.: C 07 c
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Deutsche Kl.: 12 q-1/02
N 22350 IVb/12 q
13. November 1962
12. November 1964
13. November 1962
12. November 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d,l-, d- und l-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) der
Formel
CH3
C6H5-CH-C-NH2 I
CH3 CH3
und deren Salzen.
Es ist bekannt, daß Phenylisopropylamin und einige an dem der NH2-Gruppe zunächst stehenden Kohlenstoffatom
durch Methylgruppen substituierte Derivate desselben gute anorexigene Eigenschaften aufweisen.
Innerhalb dieser Gruppe hat nach vergleichenden pharmakologischen Untersuchungen von Holm und
Mitarbeiter in »Acta Pharmacologica et Toxilogica« [1960], Bd. 17, S. 121 bis 136, das l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-propylamin-(2)
auch im Vergleich zu anderen therapeutisch verwendeten Appetitzüglern die günstigsten
Eigenschaften, da es bei guter anorexigener Wirkung eine im Vergleich zu Phenylisopropylamin
verringerte zentral stimulierende Wirkung aufweist.
Es wurde gefunden, daß d,l-, d- und 1-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren gegenüber dem l-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-propylamin-(2)
überlegene Eigenschaften sowohl hinsichtlich der Toxizität, der anorexigenen Wirkung als auch durch die praktische Freiheit
von Nebenwirkungen besitzt. Dabei war die Feststellung überraschend, daß die schon wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften der d,l-, d- und l-2-Phenyl-3-methyl-butylamine-(3) in ihren Salzen bei
Verfahren zur Herstellung von d.l-, d-
und l-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und
deren Salzen
und l-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und
deren Salzen
Anmelder:
Nordmark-Werke
Nordmark-Werke
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Hamburg 21, Humboldtstr. 54a
Hamburg 21, Humboldtstr. 54a
Als Erfinder benannt:
Dr. Wilhelm Alfred Behrendt, Uetersen (Holst.), Dr. Rolf Deininger,
Dr. Ludwig Schusteritz, Moorrege (Holst.),
Dr. Viktor Wolf, Hamburg-Blankenese
Dr. Viktor Wolf, Hamburg-Blankenese
oraler Verabreichung durch Wahl der zur Salzbildung erforderlichen Säurekomponente noch verbessert werden
konnten. So besitzt das 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat im Vergleich zum analogen
Hydrochlorid eine geringere Toxizität bei erhöhter anorexigener Wirkung.
Aus Tabelle 1 ist der 2- und 8-Stunden-Futterverzehr von Ratten nach vorheriger oraler Gabe von 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrochlorid und 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat im Vergleich zu einigen therapeutisch verwendeten Appetitzüglern zu entnehmen.
Aus Tabelle 1 ist der 2- und 8-Stunden-Futterverzehr von Ratten nach vorheriger oraler Gabe von 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrochlorid und 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat im Vergleich zu einigen therapeutisch verwendeten Appetitzüglern zu entnehmen.
| ( | Dosis | Aufgenommene Futtermenge | 8 Stunden | 99 | |
| Phenylisopropylamin < | nach Behandlung in °/0 der Menge, | nach Verabreichung des Wirkstoffes | 89 | ||
| die von den gleichen Tieren | 30 | 68 | |||
| Substanz | ί | mg/kg oral | unbehandelt gefressen wird, | 26 | — |
| 2-Phenyl-3-methylmorpholin i | 1,25 | 2 Stunden | 19 | — | |
| 2,5 | 67 | 94 | |||
| 5,0 |
93
ar |
||||
| 5,0 | ÖO 36 |
||||
| 7,5 1 Λ Λ |
|||||
| 10,0 20,0 |
409 727/443
Tabelle 1 (Fortsetzung)
| Substanz | [ | Dosis | Aufgenommene Futtermenge nach Behandlung in 0/„ der Menge, die von den gleichen Tieren unbehandelt gefressen wird, 2 Stunden \ 8 Stunden |
93 88 64 : 44 i 25 |
| 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrochlorid I (gemäß Beispiel 1) |
mg/kg oral | nach Verabreichung des Wirkstoffes | 81 | |
| l-p-Chlorphenyl-2-methyl-propylamin-(2) | I | 5,0 7,5 11,3 22,5 45,0 |
86 54 37 10 14 |
: 71 j 46 ! 31 |
| 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat .... J (gemäß Beispiel 2) |
5,0 | 90 | 89 | |
| 7,1 14,2 28,4 |
45 9 0 |
65 64 ! 12 |
||
| 5,0 | 76 | |||
| 10,0 20,0 40,0 |
12 5 2 |
Die Prüfungsergebnisse auf mögliche Nebenwirkun- 25 Pupillenquotienten (nach P. P u 1 e w k a, Naunyngen
durch Bestimmung der Motilitätsquotienten Schmiedeberg's Archiv für experimentelle Pathologie
(Zitterkäfigmethode nach W. A. B e r e η d t, R. D e i- und Pharmakologie, Bd. 168 [1932], S. 307) sind aus
η i η g e r und H. O. H i 11 e r s, International Journal der Tabelle 2 und die akute Toxizität aus der Tabelle 3
of Neuropharmacology, Bd. 1 [1962], S. 125) und der zu ersehen.
Substanz
Futterverzehr
MED2std.*) mg/kg
MED8Sw.*)
mg/kg
Motilitätsquotienten
Dosis**) I Gesamt- Grob-
Dosis**) I Gesamt- Grob-
mg/kg impulse impulse
Pupillenquotienten
Dosis***) mg/kg
Maximalwert
2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat (gemäß Beispiel 2)
1 -p-Chlorphenyl-2-methylpropylamin
Phenylisopropylamin
2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrochlorid (gemäß Beispiel 1) .....
6,0
8,6 1,3
7,0
20,0
20,0 5,8
14,5
1,25
2,73
11,42
11,42
3,03
0,93
1,50 1,86
1,06
1,15
1,93 2,43
2,22
*) Dosen in mg/kg per os (Ratte), die den Futterverzehr auf die Hälfte der normalerweise aufgenommenen Futtermenge
reduzieren.
**) Dosen in mg/kg subkutan (Ratte). ***) Dosen in mg/kg intraperitoneal (Maus).
| Substanz | Ratte LD50***) mg/kg oral |
Maus LD50***) mg/kg intraperitoneal |
| 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat (gemäß Beispiel 2) 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrochlorid (gemäß Beispiel 1) l-p-Chlorphenyl-2-methyl-propylamin-(2) J Phenylisopropylamin |
241 180 230*) 180**) 55 |
132 71 144*) 71,5 |
*) Nach Angaben des Herstellers.
**) Nach Holm und Mitarbeiter, Acta Pharmacologica et Toxicologica, Bd. 17 [1960], S. 121.
***) Die akute Toxizität ist nach Miller und Tainter errechnet.
5 6
Wenn Phenylisopropylamin den Futterverzehr auch trägliche Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromam
stärksten senkt, so ist es als Appetitzügler wegen wasserstoffsäure, Schwefel-und Phosphorsäure, Weinseiner
starken, klinisch unerwünschten Nebenwirkun- säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder
gen nicht brauchbar. Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß Zimtsäure. Die Salze der Basen mit physiologisch ver-Phenylisopropylamin
starke zentrale Erregung und 5 träglichen organischen Säuren sind besonders wert-Veränderung
der Pupillenkontraktion verursacht (Mo- voll, da dieselben überraschenderweise in einigen
tilitätsquotient > 1 bedeutet Erregung, Pupillenquo- Fällen gegenüber den entsprechenden Salzen anorganitient
> 1 bedeutet Pupillenerweiterung). scher Säuren eine bessere Wirksamkeit besitzen.
Demgegenüber besitzen l-p-Chlorpnenyl-2-methyl- Die Verbindungen der beanspruchten Art sind, sopropylamin-(2)
und 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)- io weit sie in Form des Racemates vorliegen, in die enthydrogentartrat
zwar eine geringere anorexigene Wir- sprechenden optischen Isomeren aufspaltbar und
kung, aber im Verhältnis dazu eine so viel stärkere können nach den für diese Operation üblichen VerVerminderung
der Nebenwirkung, daß im Falle des fahren durch fraktionierte Kristallisation der Salze aus
l-p-Chlorphenyl-2-methyl-propylamins-(2) bereits eine der racemischen Base mit optisch aktiven Säuren geklinische
Verwendbarkeit als Appetitzügler ermöglicht 15 trennt werden. Geeignete optisch aktive Säuren sind
ist. Nach Tabelle 2 besitzt 2-Phenyl-3-methyl-butyl- beispielsweise d- oder 1-Weinsäure oder d-Kampferamin-(3)-hydrogentratrat
im Vergleich zu 1-p-Chlor- sulfonsäure.
phenyl-2-methyl-propylamin-(2), aber bei höherer Die optisch aktiven Formen der Verbindungen
anorexigener Wirkung eine noch größere Senkung der zeigen im Tierversuch unterschiedliche Wirkungen,
zentralen Erregbarkeit und der Pupillenerweiterung, 20 So ist das d-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydro-
die wegen der weitgehenden Annäherung an den gentartrat anorexigen, aber auch im Motilitäts- und
Quotienten 1 (Normalzustand) praktisch als Freiheit Pupillenerweiterungstest stärker wirksam als das
von Nebenwirkungen betrachtet werden kann. Racemat oder die 1-Form.
Da 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentar- Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind
trat nach Tabelle 3 auch die geringste Toxizität besitzt, 25 in der Literatur noch nicht beschrieben. In »Chemical
ist es somit den Vergleichssubstanzen eindeutig über- Abstracts«, Bd. 48 (1954), Spalte 10 764h, ist ein
legen. Referat über die deutsche Patentschrift 849 695 ver-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden her- öffentlicht, in dem unter anderem angegeben ist, daß
gestellt, indem man 2-Phenylbutanon-(3) der Formel bei der katalytischen Reduktion von 1-Phenyl-l-chlor-
30 2-methyl-propylamin-(2) mittels Wasserstoff in Gegenwart
von Palladium das ίχ,α,^-Trimethyl-phenäthyl-
C6H5 — CH —C — CH3 II amin gebildet werde. Aus den weiteren Angaben des
j |[ Referats und dem Inhalt der deutschen Patentschrift
CH3 O 849 695 ergibt sich jedoch, daß die vorerwähnte An-
35 gäbe des Referats offensichtlich unrichtig ist. Aus der
Fassung des Anspruchs, der Beschreibung und den
mit einem Methylmagnesiumhalogenid nach Grig- Beispielen der deutschen Patentschrift 849 695 geht
η a r d umsetzt, das gebildete 2-Phenyl-3-methyl- eindeutig hervor, daß nach dem in dieser Patentschrift
butanol-(3) der Formel beschriebenen Verfahren l-Phenyl-2-methyl-2-amino-
40 propane erhalten werden, die gegebenenfalls in der Aminogruppe substituiert sein können.
C6H5-CH-C-OH ■ III Beispiel 1
( ! 45 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)
CH3 CH3 Zu 19,4 g Magnesiumspänen läßt man unter Rühren
eine Lösung von 94,7 g Methylbromid jn 400 ml
mit einem Metallcyanid in Gegenwart von Schwefel- wasserfreiem Äther so zutropfen, daß der Äther eben
säure und einer niedermolekularen aliphatischen im Sieden bleibt. Man erwärmt gegen Schluß weiter)
Monocarbonsäure nach Ritter und K a 1 i s h, 50 bis die letzten Magnesiumreste in Lösung gegangen
Journal of the American Chemical Society, Bd. 70 sind. Nun wird im Zeitraum von 60 bis 90 Minuten
[1948], S. 4048, das entsprechende Formamid-Derivat die Lösung von 105,6 g 2-Phenyl-butanon-(3) in 110 ml
der Formel Äther zugetropft und 1 Stunde weiter im Sieden ge
halten. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt auf
CH3 O 55 Eis gegossen und mit so viel verdünnter H2SO4 ver-
I j j setzt, bis die Trübung verschwunden ist. Nach Ab-
Qjj CH C NH CH IV trennen der Ätherschicht wird die wäßrige Phase noch
mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Aus den ver-
CH CH einigten Ätherauszügen wird nach dem Trocknen mit
33 60 Na2SO4 das Lösungsmittel abdestilliert und das Reak
tionsprodukt fraktioniert.
überführt, den Formylrest anschließend durch Behänd- Man erhält 105 g 2-Phenyl-3-methyl-butanol-(3) als
lung in saurer oder alkalischer Lösung abspaltet und farblose Flüssigkeit vom Kp.2O = 116 bis 1180C und
dann, soweit gewünscht, die Salzbildung durchführt. Brechungsindex nf = 1,5152.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind 65 In einen außen durch Eiswasser gekühlten Kolben
in der Basenform farblose Flüssigkeiten, die mit an- werden unter gutem Rühren zu 25,5 g NaCN (96%ig)
organischen und organischen Säuren in Wasser leicht- 64 ml Eisessig so zugetropft, daß die Reaktionstempelösliche
Salze bilden. Geeignete, physiologisch ver- ratur zwischen 10 und 20° C gehalten werden kann.
Nun tropft man ein Gemisch von 70 ml konzentrierter H2SO4 und 64 ml konzentrierter Essigsäure bei einer
200C nicht überschreitenden Innentemperatur zu. Nach Ersatz des Eiswassers durch ein Wasserbad von
20 bis 25 0C läßt man 82 g 2-Phenyl-3-methyl-butanol-(3)
so schnell zulaufen, daß die Reaktionstemperatur auf 45 bis 500C ansteigt (Zeitbedarf etwa 10 bis
15 Minuten).
Anschließend erwärmt man 30 Minuten auf 75 0C
und läßt unter Rühren langsam erkalten.
Man versetzt das Reaktionsprodukt mit 750 ml Wasser und neutralisiert die freie Säure durch Zugabe
von festem Na2CO3. Das sich abscheidende öl wird in
200 ml Äther aufgenommen und die wäßrige Phase noch einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Aus den
vereinigten und getrockneten Ätherauszügen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Man erhält 63 g,entsprechend 66,0% der Theorie, an N-[DimethylbenzylcarbHiyl]-formamid vom Kp.e *o
= 173 bis 176° C und F. = 63 bis 65°C.
Zur Verseifung werden 52,3 g der Formamidverbindung mit 245 ml konzentrierter Salzsäure (Df = 1,19)
und 196 ml Wasser 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird durch Ausschütteln mit
Äther von nicht umgesetzter Substanz befreit. Durch Zugabe von festem NaOH wird die Lösung stark
alkalisch gestellt und das freigesetzte Amin mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
wird der verbleibende Rückstand fraktioniert.
Es werden 48,2 g, entsprechend 59,2% der Theorie, an d,l-2-Phenyl-3-methyl-butylamin als f arbloseFlüssigkeit
vom Kp.ao = 109 bis 1110C erhalten. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 164 bis 166° C.
35 Beispiel 2
2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat
(Salz aus racemischer Base und d-Weinsäure)
(Salz aus racemischer Base und d-Weinsäure)
40,5 g racemisches 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und 37,5 g d-Weinsäure werden in 500 ml Wasser
gelöst und die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert. Die dabei auskristallisierte
Substanz wird scharf abgesaugt und getrocknet. Bei weiterem Einengen der Mutterlauge wird noch
weitere Substanz von gleicher Reinheit erhalten. Ausbeute: 72,3 g 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) hydrogentartrat;
F. = 160 bis 1620C; [a]*D° = + 13,4°
(c = 0,8% in Wasser; 2-dm-Rohr).
d- und l-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3)-hydrogentartrat
85 g racemisches 2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und 78,1 g d-Weinsäure werden in 360 ml siedendem
Methanol gelöst. Die aus der erkalteten Lösung ausgeschiedenen Kristalle wurden abgetrennt. Man erhält
65,5 g Substanz, dessen optische Drehung [x]f
= + 15,4° beträgt. Aus der eingeengten Mutterlauge wurden 86,8 g Kristalle mit einem [«]? = +10,4°
erhalten.
Da das d-weinsaure Salz des d-2-Phenyl-3-methylbutylamins-(3) in Äthanol etwas schwerer löslich ist
als dessen 1-Form, wurden beide erhaltenen Substanzen für sich getrennt jeweils aus wenig Äthanol fraktioniert
umkristallisiert und der erreichte Trenneffekt durch Bestimmung der optischen Drehung der jeweils
erhaltenen Substanzen verfolgt.
Es wurden so schließlich zwei Salze erhalten, deren Drehungswinkel sich bei weiterem Umkristallisieren
nicht mehr ändert. Es wurden erhalten:
1. 22,4 g Salz aus d-Base und d-Weinsäure;
F. = 167 bis 1690C; [α]? = +17,50°;
F. = 167 bis 1690C; [α]? = +17,50°;
2. 35 g Salz aus 1-Base und d-Weinsäure;
F. = 164 bis 166°C; [*]% = +3,45°.
F. = 164 bis 166°C; [*]% = +3,45°.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von d,l-, d- und l-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und deren Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-butanon-(3) mit einem Methylmagnesiumhalogenid
zu i-Phenyl-3-methyl-butanol-(3) umsetzt, dieses mit einem Metallcyanid,
Schwefelsäure und einer niedermolekularen aliphatischen Monocarbonsäure in 2-Phenyl-3-methyl-butyl-(3)-formylamin
überführt, daraus den Formylrest durch Behandlung in saurer oder alkalischer Lösung abspaltet und gegebenenfalls
die erhaltene Base in ein Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die d,l-Base an einer geeigneten
Stelle des Verfahrens in die d- und 1-Form getrennt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 849 695;
»Chemical Abstracts«, Bd. 48 (1954), Spalte 10764 h.
Deutsche Patentschrift Nr. 849 695;
»Chemical Abstracts«, Bd. 48 (1954), Spalte 10764 h.
409 727/443 11.64 © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
| DEN22350A DE1181231B (de) | 1962-11-13 | 1962-11-13 | Verfahren zur Herstellung von d.1-, d- und 1-2-Phenyl-3-methyl-butylamin-(3) und deren Salzen |
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| GB41083/63A GB995063A (en) | 1962-11-13 | 1963-10-17 | A substituted butylamine and salts thereof |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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1963
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- 1963-10-17 GB GB41083/63A patent/GB995063A/en not_active Expired
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- 1963-10-30 LU LU44735D patent/LU44735A1/xx unknown
- 1963-10-31 AT AT876063A patent/AT243782B/de active
- 1963-11-06 DK DK520063AA patent/DK105162C/da active
- 1963-11-08 SE SE12312/63A patent/SE301490B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE849695C (de) * | 1940-09-10 | 1952-09-18 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatisch-aliphatischen Aminen |
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| GB995063A (en) | 1965-06-10 |
| AT243782B (de) | 1965-11-25 |
| DK105162C (da) | 1966-08-29 |
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| FR2594M (fr) | 1964-06-15 |
| LU44735A1 (de) | 1963-12-30 |
| CH459248A (de) | 1968-07-15 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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