Desinfektions-und Hygienemittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Desinfebtions- mittel, d'ie als alktive Komponente Verbindungen der Formel I
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enthalten, worin C"H2n einen Alkylenrest bedeutet, wobei die freien Valenzbindungen an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen sind und worin n eine ganze Zahl' von 2 bis 12 einschliesslich bedeutet und worin Q ein substituiertes Phenyl der Strukturformel
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bedeutet, worin Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Niedrigalkyl-O-, Niedrigalkyl-S-, Niedrigalkyl -SO- und Niedrigalkyl-SO2- bedeutet; worin Z Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkyl oder Niedrigalkyl-Obedeutet ;
worin R Alkyl, halogeniertes Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Benzyl, Arylhalogenbenzyl, Aryl-nitrobenzyl, Aryl-niedrig-alkylbenzyl, Niedrigalkoxybenzyl, Cyclohexyl, Phenyl, Niedrigalkylphenyl, Nitrophenyl, Niedrigalkoxyphenyl, Halogenphenyl bedeutet und wenn weder Y noch Z Nitro bedeutet, auch Aryl-aminobenzyl und Aminophenyl bedeuten kann ; und worin X-S-, -SO-und-SO2--bedeutet.
Wie aus der Bedeutung des Restes X in der obigen Formel 1 hervorgehlt, sind alle neuen erfindungsgemässen Verbindungen Sulfide, Sulfoxyde oder Sulfone,
Der Alkylenrest CnH2n in der obigen Formel I ist vorzugsweise Polymethylen, entsprechend-CH2) n-oder, was dasselbe ist,- (CH2) 2-12-, umfasst jedoch auch verzweigtkettige alkylenbrücken.
Somit umfasst CnH2n die a, M-Divalenten unverzweigten Reste Äthylen, Trimethylen, Tetramethyl'en, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Deca methylen, UndecamethyTen und Dodecamethylen und ebenso beispielsweise die verzweigten bivalenten Reste 1, 3-Propylen, 1, 4-Pentylen, 1, 10-Dodecamethylen und dergleichen.
Der Ausdruck niedrig in Verbindung mit den Bedeutungen für den Rest R soll in jedem Fall angeben, dass 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der angegebenen Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder r Niedrigalkoxy-Gruppe anwesend sind.
Wenn in der Formel 1 R Alkyl ist, werden verzweigte und unverzweigte Alkylreste von niedrigem, da zwischenitiegendem und hohem Molekular gewichtumfasst, vorzugsweise Alkylre'ste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isohexyl, n-Octyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl und dergleichen. Zu Halogen-niedrigalkyl-Gruppen gehören beispielsweise 2 Chloräthyl, 2-Bromäthyl, Trifluormethyl und dergleichen. Zu niedrigen Alkenylgruppen gehören Allyle, Methallyl und dergleichen.
Die bei der Definition von R an gegebenen substituierten Benzykeste, das heisst Aryl- halogenbenzyl, Aryl-niedrigalkoxbenzyl, Aryl-nitroben- zyl, Aryl-aminobenzyl und Aryl-niedrigalkylbenzyl sind natürlich Benzylreste, die jeweils in dem Benzolring Halogen-, Nitro-, Amino- und Methyl-Substituenten ent haftten. Vorzugsweise sind 1 oder 2 d'erartige Substituen- ten anwesend.
Dazu gehören beispielsweise 2-Chlorbenzyl', 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl,
3, 4-Dichlorbenzyl, 4-Brombenzyl,
2, 5-Dibrombenzyl, 3-Fluorbenzyl,
2, 4-difluorbenzyl, 4-Jodbenzyl, 2-Chlor-4-brombenzyl, 3-Methoxybenzyl,
2-Äthoxybenzyl, 2, 4-Dimethoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Aminobenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl und dergleichen.
Die in die Definition von R fallenden substituierten Phenylreste, das heisst Niedrigalkylphenyl, Nitrophenyl, Niedrigalkoxyphenyl, Halogenphenyl und Aminophenyl enthalten vorzugsweise l bis 2 der jeweiligen Substi- tuenten in dem Ring und umfassen z. B.
2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Äthylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl,
4-Nitrophenyl, 2, 4-Dinitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl,
3, 5-Dimethoxyphenyl, 4-Clorphenyl,
2, 4-Dichlorphenyl, 3-BromphenyJ,
3, 4-Dibromphenyl, 4-Fluorphenya, 4-Jodphenyl,
2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl,
2, 4-Diaminophenyl und dergleichen.
Der Rest Y in der Formel 1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, wobei Halogen Fluor, Choir, Brom und Jod bedeutet, Trifluormethyl, Nitro und Niedirigalkyl-0-, Niedrigalkyl-S-, Niedrigalkyl-SO-und Niedrigalkyl-SO2-, wobei die niedrige Alkylgruppe in jedem Fall vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthäl't, wie z. B.
Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Methylmerkapto, Äthylmerkapto, n-Propylmerkapto, Isobutylmerkapto, n-Hexylmerkapto, Methylsulfinyl, n-Propyllsulfinyl, Isohexylsulfinyl, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-HexyWsulfonyI und dergleichen.
Der Rest Z in der Formel I bedeutet Wasserstoff ; Halogen, das heisst Fluor, chlor, Brom und Jod ; Nitro ; und Niedrigalkyl und Niedrigallkyl-0-, wobei die iiedrige Alkylgruppe in jedem FaHvorzugsweisel bis 6 KdhMenstoffatome enthält, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, Isohexyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy, n-Hexoxy und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Sub- stanzen, die mit einem oder zwei Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure unter Bildung der entsprechenden mono- oder disauren Additionssalze reagieren. Die Säureadditionssalze und die freien Basen entsprechen natürlich in struktureller Hinsicht der For- mel I. Die Säureadditionssalze sind die vollen Äquiva 'lente der freien Basenform, und die neuen erfindungsgemässen Verbindungen umfassen sowohl die freien Basen wie auch deren Säureadditionsalze.
Repräsentative Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze umfassen
Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, a-Merkaptopropionsäure,TMfluorossigsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Amido-Bernsteinsäure, Glutaminsäure,
Weinsäure, Oxalsäure, Furan-2-carbonsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Glycolsäure,
Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicyl'säure,
3, 5-dintrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure,
2-Pyridincarbonsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminspure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthylen.
hydrinsulfonsäure, Benzalsulfon'säure, p-Toluolsulfonsäure, Butylarsonsäure,
Methanphosphinsäure, saure Harze,
Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure,
Phosphorwolframsäure, Molybdänsäure,
Arsensäure und dergleichen.
Die Säureadditionssalzc werden auf übliche Weise her- gestelZ ! t, z. B. entweder durch direktes Vermischen der Säure und der Base oder, wenn dies nicht vorteilhaft ist, durch getrenntes Lösen der Säure und/oder der Base in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Lösen von sowohl der Säure als auch der Base zusammen in einem Lösungsmittel. Das erhaltene Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es in dem Reaktionsmed'ium unlöslich ist, oder durch Eindampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand hinterbleibt.
Die erfindungsgemässen neuen Basen der Formel I und deren mono-und disauren Additionssalze besitzen antibakterielle und antifungale Eigenschaften. Diese Verbindungen zeigten bei Untersuchungen mit standardmässigen Reihenverdünnungsverfahren bakterizide, bakteriostatische, fungizide und fungistatische Aktivität in vitro. Ferner zeigen einige dieser Verbindungen eine antiviruelle Aktivität und andere eine amöbizide Aktivi- tät. Illustrative biologische Daten sind i, den folgenden Beispielen angegeben.
Die neuen Basen der Formel'1 und deren monound disauren Additionssalze sind wertvolle Desinfek- tions-und Hygienemittel und werden oberflächlich für Lebewesen und nichtlebende Gegenstände, wie üblich durch. Betupfen, Einlegen, Besprühen, Eintauchen, Bespülen und ähnliche Techniken, angewandt. Je nach dem jeweiligen Verwendungszweck werden die Verbin dungen in einen geeigneten Träger inkorporiert und ge wöhnlich in wässriger Lösung angewandt, und zwar Lösungen in Wasser oder m wässrigen Reinigungsmitteln oder in Form von Lösungen in organischen Lösungs- mitteln. Manche der Verbindungen, z.
B. die 1, 1'-Hexa- methylen-bis-5- (4-alkylmerkaptophenyl)-biguanide sind besonders wertvoll, um Baumwollstoff eine antibak- terielle und antifungale Oberflächenbeschaffenheit zu verleihen.
Die mono-un disauren Additionssalze der Base der Formel I sind nicht nur, wie oben angegeben, als Desinfektions-und Hygienemittel wertvoll, sondern auch als charakterisierende und identifizierende Deri vate der freien Basen und zu Isolierungs- oder Reini gungsvorfahren. Ferner reagieren die Säureadditionssalze mit starken Basen, wie z. B. Alkal'ihydroxyden, un'ter Freisetzung der freien Basen, und demzufolge sind alle Salze, unabhängig von Gesichtspunkten, wie Lös- lichkeit, Toxizität, physikalische Form oder dergleichen, wertvoll für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, da sie die freien Basen liefern.
Aus den obigen Ausführungen ist zu entnehmen, dass, wenn eine oder mehr der Eigenschaften, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalisches aussehen, Toxizität oder dergleichen, eines gegebenen Säureaddi- tionssalzes dieses für den gewünschten Zweck ungeeignet manchen, z. B. zur Verwendung als antibakterielles Agens oder für ein Isolierungs-oder Reinigungsverfah- ren oder dergleichen, das Saureadditionssalz in die freie Base und dann in ein anderes geeigneteres Säureaddi- tionssall'z übergefübrt werden kann.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden insbesondere solche Basen der Formel1und deren Säure addi'tionssalze bevorzugt, worin n 5, 6 oder 7 bedeutet und worin Q Niedrigalkylmerkaptophenyl oder Niedrigalkylmerkaptohalogenphenyl bedeutet, da diese Verbin dungen besonders als Desinfektions-und Hygienemittel wertvoll sind.
Mit Ausnahme der Verbindungen, worin R Aryl aminobenzyl oder Aminophenyl bedeutet, wofür eine im folgenden beschriebene andere Hersteftlungsmethode angewandt wird, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen vorteil'hafterweise erhalten, indem man ein 1, 1'-(Alkylen)-bis-(3-cyanoguanidin) der Strukturformel
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mit etwa 2 Maläquivalenten eines Aryllamins der Sltruk turformel
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worin X, Y, Z und n wie oben definiert sind und R'
Alkyl, Halogen-niedrigalkyl, Niedrigalkenyl,
Benzyl, Aryl-halogenbenzyl, Aryl-nitrobenzyl,
Aryl-niedrigalkylbenzyl, Niedrigalkoxybenzyl,
Cyclohexyl, Phenyl, Niedrigalkylphenyl,
Nitrophenyl, Niedrigalkoxypneyl oder Halogenphonyl bedeutet, in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes,
z. B. dem Hydrochlorid des Arylamins, umsetzt. Dieses Verfahren wird im einzelnen in der schweizerischen Pa tentschrift Nr. 407 980 beschrieben.
Gemäss einer anderen Massnahme der vorliegenden Erfindung wird ein zweites Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen vorgesehen, wobei ein geeignetes Säureadditionssalz, wie das Dihydro- chlorid eines Alkylendiamins der Strukturformel Hz, (CnH2n)-NH2 IV mit etwa 2 Moläquivalenten eines 1-Aryl-3-cyano- guanidins der Strukturformel
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worin R', X, Y, Z und n die oben angegebenen Bedeu- tungen besitzen, umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird ebenfa, lls in der schweizerischen Patentschrift Nummer 407 980 im einzelnen beschrieben.
Die chemischen Strukturen der erfmdungsgemässen Verbindungen ergaben sich aus den Herstellungsverfahren und den Elementaranalysen der Produite.
Die folgenden Beispiele sollten die Erfindung er äutern.
Beispiel 1
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto phenyl)-biguanid]
A. Eine Mischung aus 22 g 1, 1'-Hexamethylen-bis (3-cyanoguanidin), 33 g 4-Methylmerkaptoanilinhydrochlorid und 290 ml 2-Athoxyäthanol wurde 2 Stunden zum RückSiuss erhitzt, wobei ein erhitztes Wachsbad verwendet wurde, um ein Verkohlen zu verhindern.
Während des Erwärmens der Mischung Toste sich der gesamte Festkörper, und kurz darauf schied sich ein Festkörper als dicke Masse aus der Lösung aus. Nach Beendigung der Rückflussperiode wurde die Reaktions mjschung abgekühlt und dann filtriert. Der somit er haltene braune Festkörper wurde zuerst mit kaltem 2-Athoxyäthanol und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 40 g eines braunen Pulvers mit einem F. 252 bis 254 C. Diese Festsubstanz wurd'e aus 21 Volumteilen 50%iger wässriger Essigsäure umkristallisiert, Man erhielt so 32 g eines cremefarbenen Pulvers mit einem F. = 247 bis 248 C.
Dieses Produkt war das Dihydrochlorid von 1,1'-Hexamethylen-bis-[5 (4-methylmerkaptophenyl)-biguanid] (Formel I: R-X = 4-CH3-S- ; Y = H ; Z = H ; n = 6) entsprechend der Formel C24HssNios2 Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung war weniger als 0, 25 % bei 25 C, und die Löslichkeit in 96 % igem Äthylalkohol bei 25 C war weniger als 1% (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakterielle und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweils maiximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, dte eine bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcm aureus 209 :
Bs = 1-100 000 ; Bc = 1-100 000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-100 000 ; Bc = 1-100 000 ; Trichophyton interdigitale :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-100 000 ; Trichophyton mentagrophytes :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-40 000 ; Aspergillus niger :
Fs = 1-40 000 ; Fc = 1-20 000 ; Trichophyton gypseum :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-100 000 ;
Monilia albicans :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-133 000 ; Histoplasma capsulatum (Mycel Phase) :
Fs = 1-200 000 ; Fc = 1-100 000 ; Pityrosporum ovale :
Fs = 1-1000 000 ; Fc = 1-133 000.
Diese Verbindung zeigte eine bakteriostatischle Ak tivität gegen Staphylocaccus aureus und Escherichia colf in wässrigen Lösungen von Seife, Natriumlaurylsulfat und Nonylpolyglycoläther (Igepal CO-630 - Antara Chemical's).
Diese Verbindung zeigte sich auch in vitro gegen Meningopneumonitis-Virus aktiv.
B. Zu einer gerührten siedenden Lösung von 39 g
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto phenyl)-biguanid]-dihydrochlorid in 830 ml 50 % iger wässriger Essigsäure wurden 830 ml 35 % ige wässrige Natriumhydroxydlösung in ausreichen- der Geschwindigkeit gegeben, um die Reaktionsmischung bei gelindem Rückflusssieden zu halten. Nach vollständiger Zugabe des Alcalis wurde die trübe Reak tionsmischung unter Rühren gekühlt und dann zur
Sammlung des festen Niederschlags filtriert. Der feuchte, hellbraune Filterkuchen wurde mit 600 ml kaltem Was ser verrührt, und die Mischung wurde filtriert. Der so isolierte perlartige braune Festkörper wurde mit Was ser gewaschen.
Während des Absaugens des Wassers aus dem Filter wurde der Festkörper klebrig. Der Fest körper und das anlhaftende Filltrierpapier wurden in
150 ml wasserfreien Äthylalkohol gegeben, und die Mischung wurde heftig gerührt, während 15 Minuten, wobei der Alkohol unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und dann filtriert. Der so erhaltene braune Festkörper wurde mit kaltem, wasserfreiem Äthylalkohol gewaschen und getrocknet Der trockene Festkörper wurde in einem Mörser gemahlen, und'das erhaltene Pulver wurde mit 50 ml siedendem wasserfreiem Äthylalkohol vermischt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, und der gesammel'te Festkörper wurde getrocknet.
Man erhielt so 20 g
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid] (Formel 1 : R-X-= 4-CH3-S- ; Y = H ; Z = H ; n = 6), entsprechend der Formel C24H36NioS2. Dieses Produkt war ein braunes Pulver mit einem F. = 169 bis 172 C.
Die Löslichkeiten dieser Base in Wasser und 95 % igem Äthylalkohol waren ähnlich denen des Dihydrochlorids.
Die Base war in Eisessig leidht löslich.
Baumwollstoff wurde durch eine 0, 5% ige Lösung dieser Base m Äthylal'kohol gezogen und durch einen Satz von Druckwalzen (squeeze rots) geleitet, wobei auf dem Stoff Lösung in einer Menge von 70 Gew. %, bezogen auf den trockenen Stoff, zurückblieb. Der feuchte Stoff wurde dann in einem Ofen bei 70 C (160 F) erhitzt, bis er trocken war. Der so behandelte Stoff wurde dann nach den von Paul A.
Majors in American Dyestuff Reporter , 48, Nr. 3, Seiten 91 bis 93 (1959), beschriebenen Verfahren getestet und zeigte einen antibakteriellen Überzug, der gegen Waschen höchst resistent war und noch nach 25 Waschungen gegen Staphylococcus aureus eine antibakterielle Aktivität besass und nach 20 Waschungen mit Wasser gegen Brevibacterium ammoniagenes.
C. Zu einer Aufschlämmung von 5 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid]-dihydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 3, 4 rnl 35 % ige wässrige Na triumhydroxyd'lösung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde heftig etwa 7 Stunden in einem Eisbad gerührt. Di'e Mischung wurde filtriert, und der so gesammelte braune Festkörper wurde mit Wasser gewaschen und dann auf dem Filter trockengesaugt. Man er- hielt so 3 g 1, r-Hexamethylen-bis- [5- (4-Methylmer- kaptophenyl)-biguanid]. Dies war d'asselbe Produkt, das in Teil B oben erhalten wurde.
D. Zu 61 g 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methyl- merkaptophenyl)-biguanid] wurden etwa 100 ml Essig- säure unter Kühlen der Mischung in einem Eisbad gegeben. Nach verständiger Zugabe der Essigsäure wurde d'ie Mischung mehrere Minuten heftig auf einem Dampfbad gerührt. Die Mischung wurde dann abgekühlt, 1250 ml wasserfreier Diäthyläfher wurden zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gekühlt. Die Mischung wurde dann filtriert und der so gesammelte braune Festkörper wurde in einem Mörser gemahlen und mit Diäthyläth, er gewaschen.
Das erhaltene feste Produkt, 77 g, wurde aus 3 Volumteilen Wasser mit Entfärbungstierkohle und einigen Tropfen Essigsäure umkristall'isiert. Man erhielt so 42 g
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl')-biguanid]-diacetat als Massgelbes Pulver mit einem F. = 91 bis 97 C. Die Lösdichkeit dieses Produktes in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25 %. In Äthylalkohol war es bis zu 5 % (Gewicht/Volumen) löslich. Es wurde aus einer 5 % igen Lösung in Äthylalkohol durch Zugabe von 4 Volum- teilen Wasser nichit ausgefällt, wobei der pH der verdünnten Lösung 6, 7 war.
Tests auf die in vitro-Aktivität dieses Diacetats gegen die in Teil A von Beispiel 1 oben erwähnten Bakterien und Pungi zeigten ähnliche Ergebnisse wie die, die mit dem Dihydrochlorid erhalten wurden. An der Maus war die LD50 für dieses Diacetat 1750 480 mglkg (für die entsprechende freie Base 1420390 mg/kg) oral, etwa 1500 mg/kg intragastika2 und etwa 150 mg/kg intraperitonal.
E. 23 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmer kaptophenyl) -biguanid] wurden in 300 ml Dimethyl- sulfoxyd gelöst, und die geringfügig trübe Lösung wurde durch ein gesintertes Glasfil'ter filtriert. Zu dem klaren gelbenFiltratwurdezurKühlung ein Stück Eis gegeben, und es wurde Eiswasser zugegeben, bis die Lösung schwach trüb wurde. Dann wurden 23 g eines sauren Ionenaustauschharzes der Formel
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(Amberlit XE-66, Röhm & Haas) zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden geschütteilt.
Die Mischung g wurde filtriert, und der gesammelte Festkörper wurde gut mit Wasser gewaschen und dann in einem Vakuumofen 4 Stunden bei 95 C getrocknet.
Man erhielt so 42, 3 g des Harzsalzes von 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkaptophenyl)-biguanid'] als braunes Pulver, das beim Erhitzen auf 300 C nicht schmolz. Dieses Produkt besass die Formel C24H36N10S2 # (C8H8O3S)n,
Beispiel 2
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylsulfonyl phenyl)-biguanid]
Eine Mischung aus 9, 85 g 1, l'-Hexamethylen-bis- (3-cyanoguanidin), 17 g 4-Methylsulfonylanilinhydrochlorid und 170 ml Wasser wurde 31/2 Stunden zum Rückfluss efhitzt. Während dieser Erhitzumgszeit wurde der gesamte Festkörper gelös't. Nach beendeter Rück- flussperiode wurde die geringfügig trübe Reaktionslösung abgekühlt.
Es schied sich eine geringe Menge einer braunen gummiartigen Substanz aus der Lösung aus. Dann wurden zu der Lösung 170 ml gesättigte Nätriumchloridlösung gegeben, und die Mischung wurde mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann wurde der graue gummiartige Festkörper, der sich aus der Lösung abgeschieden hatte, auf einem Filter gesammelt. Diese Substanz wurde in 54 ml Äthylalkohol gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zum Sieden erhitzt und dann gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Festkörper wurde mit kaltem wasserfreiem Äthylalkohol gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt. Man erhielt so 7 g des Festkörpers. Dieses Produkt wurde in 14 mi kaltem Wasser aufgeschlämmt, die Mischung wurde filtrieft, und der gesammelte Festkörper wurde getrocknet, wobei man 6 g eines weissen Pulvers erhielt.
Beim Umkristallisieren von 5 g dieses Pulvers aus 15 ml'siedendem Wasser, das 3 Tropfen verdünnte Salzsäure enthielt, und unter Verwendung von Entfär- bungstierkohle erhielt man 4 g eines weissen Festkör- pers mit einem Erweichungspunkt von 158 C und einem unbestimmten Schmelzpunkt. Dieses Prod'ukt war das Dihydrochloridmonohydrat von 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylsulfonyl phenyl)-biguanid] (Formel I : R-X-=4-CHs-S02-- ; Y=H ; Z=H ; n=6), entsprechend der Formel C24H36N10O4S2 # 2 HC1 # H2O.
Diese Verbindung war in Wasser bei 25 C bis zu 1 % löslich. Der pH der l%igen wässrigen Lösung war 6, 5, und wenn diese Lösung durch Zugabe von 0,1n wässriger Natriümhydroxydiösung auf pH 7, 0 eingestellt wurde, bil'dete sich kein Niederschlag.
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakteriel'le und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweili'gen maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die eine bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die alngegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-10 000 ; Bc = 1-1000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-1000 ; Bc = weniger als 1-1000 ; Trichophyton mentagrophytes :
Fs = 1-1000 ; Fc = weniger als 1-1000 ; Aspergillus niger :
Fs = weniger als 1-1000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-1000 ; Fc = weniger als 1-1000.
Beispiel 3 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid]
A. Eine Mischung aus 32, 2 g 4-Äthylinerkaptoaini- linhydrochlorîd und 20 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-(3 cyanoguanidin) in 300 ml 2-Äthoxymethanol wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt.
Nachdem die Lösung erwärmt war, war der gesamte Festkörper gelöst, und kurz darauf schied sich aus der Lösung ein Festkörper als dicke Masse ab. Nach voll endeter Rückflussperiode wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann filtriert. Der auf dem Filter gesammelte braune Festkörper wurde gereinigt und ergab 19 g eines weissen Pulvers mit einem F. = 236 bis 238 C.
Dieses Produkt war das Dihydfochlorid von
1, l-Hexamethylen-bis-[5-(4-äfhylmerkapto- phenyl)-biguanid] (Formel : R-X-=4-C2H5-S-; Y = H ; Z = H ; N = 6), entsprechend der Formel C2eHoNioSs 2 HCl. Die Was serlöslichkeit dieser Verbindung war geringer als 0, 25 % 25 C, und die Löslichkeit in 95% igem Äthylalkohol bei 25 C war geringer als 1% (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibak terielle und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweiligen maximalen wirksamen Verdünnungen, die eine bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-800 000 ; Bc = 1-80 000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-1 000 000 ; Bc = 1-50 000 ; Mycobakterium tuberculosis, H37Rv :
Bs = 1-50 000 ; Bc = 1-50 000 ; Pseudomonas aeruginosa :
Bs = 1-100 000 ; Bc = 1-20 000 ; Trichophyton metagrophytes:
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-133 000 ; Aspergillus niger :
Fs = 1-10 000 ; Fe = 1-10 000 ; Mdnilia albicans :
Fs = 1-200 000 ;
Fc = 1-100 000 ; Pityrosporum ovale :
Fs = 1-400 000 ; Fc = 400 000.
In verdünnten wässrigen Lösungen von Seife, Natriumlaurylsulfat und Nonylphenylpolyglycoläfher war dlieses Dihydrochlorid bakteriostatisch aktiv gegen Sta phylococcus aureus und Escherichia coli. Diese Verbindung war in einer Konzentration von 1, 0 mg/ml in einer verdünnten Seifemosung aktiv gegen den Schimmelorga- nismus Chaetonicum globosum, Kunzen, und bei einer Konzentration von 1, 0 mg/mt in einer verdünnten wäss- rigen Lösung eines organischen Sulfonatwaschmittels gegen Streptococcus aureus, 209, und Eberthella typhi, Hopkins.
Diese Verbindung zeigte auch eine Aktivität gegen Katzenpneumonitis, Hundestaupe (Onderstepoort- Stamm), Tollwut (Flury-Stamm) und Meningopneumo- nitisviren.
Bei der Maus war die LDso dieses Dihydrochlorids annähernd 350 mg/kg intraperitoneal, grösser als 4000 mg/kg oral und grösser als 2000 mg/kg intra gastrikal.
B. Zu einer Aufschlämmung von 86 g
1, l'-Hexamethylen-bi ! s- [5- (4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid]-dihydrochlorid in 860 ml zum Rückfluss erhitztem Methylalkohol wurden 23 ml 35 % ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegeben. Es löste sich praktisch der gesamte Festkörper, und die erhaltene trübe Lösung wurde mit Entfärbungs- kohle behandelt und durch ein Diatomeenerde-Filter (F'itter-Cel-Johns-Manvi. lie) filtriert. Das Filtrat wurde unter gelegentlichem Rühren abgekühlt, und der Festkörper, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt und grddlich mit Methylalkohol und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Produkt, ein cremefarbenes Pulver, 69 g, wurde aus 10 Volumteilen Methyllalkohol unter Verwendung von Enltfärbungskohle und eines Filters aus Filter Cell umkristallisiert. Man erhielt somit 58 g eines weissen Pulvers mit eihem F. = 147 bis 149 C. Dieses Produkt war 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkaptophenyl)biguanid] (Formel I : R-X-= 4-C2H5-S- ; Y = H ; Z = H ; n = 6), entsprechend der Formel C26H40N10S2. Die Löslichkeit dieser Verbindung bei 25 C in Wasser bzw.
0, 5n Salzsäure war weniger als 0, 25 %, und die Löslichkeit in Äthylalkohol'war weniger als 1 % (Gewicht/ Volumen).
Eine äthanolische Lösung dieser Base wurde auf Baumwollstoff gegeben, und der behandelte Stoff wurde auf anltibakterielle Aktivität gegen Brevibacterium ammoniagenes geprüft, entsprechend der Majors-Methode, die in Teil B von Beispiel 1 erwähnt wurde. Vor dem Waschen war der behandelte Stoff vollständig gegen das Wachstum von Brevibacterium ammoniagenes inhibiert, und nach 5 Waschungen besass der behandelte Stoff noch eine gewisse antibakterielle Aktivität.
C. Zu einer Mischung von 79 g 1, 1'-Hexamethylen- bis- [5- (4-ä'thylmerkaptophenyl)-biguanid] und 32, 6g 85, 2% iger dl-Milchsäure wurden 395 ml siedendes Wasser gegeben. Diese Mischung wurde auf einem Dampfbad erhitft,'bis der gesamte Festkörper gelöst war, und dann wurde Entfärbungskohle zugegeben, und die Mischung wurde durch ein Filter-Cel filtriert. Das Filtrat wurde über Nacht abgekühlt, und der Festkörper, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt.
Der nichtweisse Festkörper, 81 g, wurde aus 2 Volumteil'en Wasser umkristallisiert und er- gab 74 g eines weissen Pulvers mit einem F. = 92 bis 99 C. Dieses Produkt war 1, 1'-Hexamethylen-bis-5 (4-äthylmerkaptophenyl)-biguanid-di-dl-laktat. Die Was serlöslichkeit dieser Verbindung betrug weniger als 0, 25 % bei 25 C und etwa 1 % in warmem Wasser. In Äthylalkohol war die Verbindung bis zu etwa 1 % lö's lich und wurde aus der 1 % igen alkohollischen Lösung durch Zugabe von 4 Volumteilen Wasser ausgefällt.
Bei Zugabe zu Urin in einer Konzentration von 1-100000 inhibierte diese Verbindung d'as Wachstum von Escherichia coli.
An der Maus war die LDso dieser Verbindung etwa 6000 mg/kg (24-Stunden-Test) und etwa 5000 mg/kg (7-Tage-Test) oral und etwa 9 mg/kg intravenös.
Beispiel 4 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-n-amylmerkapto phenyl)-bignanid]
Eine Mischung aus 26 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-(3cyanoguanidin), 51 g 4-n-Amylmerkaptoanilinhydrochlorid und 510 ml 2-Äthyloxyäthanol wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wurden sämtliche Festkörper unter Bildung einer dunkelroten Lösung gelöst, und dann schied sich ein Niederschlag ab.
Nach beendeter Rückff'ussperiode wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann filtriert. Der so gesammelte rosarote Festkörper, 50, 5 g, wurde gereinigt und ergab 37, 9 g eines cremefarbenen Festkörpers mit einem F. = 242 bis 246 C. Dieses Produkt war das Dihydro- chlorid von 1,1'-hexamethylen-bis-[5-(4-n-amylmerkaptophenyl)-biguanid] (Formel I : R-X-= 4-CH3CH2CH2CH2CH2-S- ; Y=H ; Z = H ; n = 6), entsprechend der Formel C32H52N10S2 # 2 HCl.
Die Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25%, und die Löslichkeit in Äthylalkohol war geringer als 1 % (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakterielle und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweili- gen, maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigen, waren wie folgt : Trichophyton mentagrophytes :
Fs =-1-10 000 ; Fc = 1-10 000 ; Aspergillus niger :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-10 000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-10 000.
Diese Verbindung war in vitro aktiv gegen Tollwut, Meningopneumonitis und Katzenpneumonitisviren.
Beispiel 5
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto-3 chlorphenyl)-biguanid]
Eine Mischung aus 38 g 4-Methylmerkapto-3-chloranilinhydrochlorid, 23, 4 g 1, 1'-hexamethylen-bis-(3 cyanoguanMin) und 127 ml 2-Äthoxyäthanol wurde gerührt und 15 Minuten auf 130 C zum Rückfluss erhitzt.
Dann wurde Entfärbungskohle zugegeben, und die Re aktionsmischung wurde noch heiss filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Ent fernung von 2-Ä'thoxyäthanol destilliert. Der so erhaltene halbfeste Körper wurde in 150 ml n-Butylalkohol eingerührt, und die Mischung wurde filtriert unter Ver wec1uhg einer dampfgeheizten Nütsche und eines grob körnigen Filtrierpapiers. Der auf diese Weise gesammelte Festkörper wurde bei 100 C in einem Vakuum- ofen getrocknet. Der trockene Festkörper, 36, 3 g, wurde gereinigt, wobei man 16, 2 g eines Festkörpers mit einem F. = 222 bis 225 C erhielt.
Dieses Produkt war das Dihydrochlorid von l, r-Hexamethylen-bis- [5- (4-methyl- merkapto-3-chlorphenyl)-biguanid] (Formel I : R-X-= 4-CH3-S- ; Y = 3-C1 ; Z = H ; n = 6). Die Löslichkeit dieser Verbihidung in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25 %, und die Löslichkeit in Athyla4'kdhdl'bei 25 C war geringer als 1 % (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakterielle und antifungale aktivität geprüft. Die jeweiligen maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die bak tcriostatiscbe (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-1 000 000 ; Bc = 1-400 000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-1 000 000 ; Bc = 1-200 000 ; Pseudomonas aeruginosa :
Bs = 1-130 000 ; Bc = 1-40 000 ; Ofostridium weicbii. M :
Bs = 1-1 200 000 ; Bc = 1-1 200 000 ; Tr'ichophytonmentagrophytes :
Fs = 1-100 000 ; Fc = 1-100 000 ;
Aspergillus niger :
Fs = 1-10 000 ; Fc = weniger als 1-1000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-100 000 ; Fc = 1-10 000.
Beispiel 6
1, 1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-nitrophenyl merkapto)-phenyl]-biguanid}
A. Eine Mischung aus 50, 5 g 1, 1'-Hexamethylen-bis (3-cyanoguanidin), 115, 0 g 4-Amino-4'-nitrodiphenyl sulfidhydr. och. lbrid und 500 ml -Äthoxyäthanol wurde 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Erhit- zungsperiode löste sich der gesamte Festkörper, und dann schied sich ein Niederscnl'ag aus der Lösung ab.
Nach beendeter Rückflusszeit wurde die Reaktionsmischung noch heiss filtriert, und der so gesammelte Festkörper wurde gereinigt, wobei man 29, 1 g eines geMchbraunen Pulvers mit einem F. = 257 bis 260 C erhielt. Dieses Produkt war das Dihydrochlorid von 1, 1'-Hexamethylen-bis-5-[4-(4-nitrophenyl merkapto)-phenyl]-b'iguanid [Formel I : R-X-= 4- N-CdH4)-S-; Y = H ; Z = H ; n = 6], entsprechend der Formel C34H33N12O4S2 # 2 HCl.
Die Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25 %, und die Löslich'keit in Äthyl alkohol bei 25 C walr geringer als 1 % (Gewicht/Volu- men).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre anti- bakterie, lile und antifungale Aktivität geprüft. Die je weiligen maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungista- tische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die ange gebenen Testorganismen zeigen, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-130 000 ; Bc = 1-40 000 ; Eberthella typhi, Hopkms :
Bs = 1-40 000 ; Bc = 1-10 000 ; Pseudomonas aeruginosa :
Bs = 1-10 000 ; Bu= 1-3000 ; Clostridium welchii, M :
Bs = 1-130 000 ; Bc = 1-130 000 ;
Mycobacterium tuberculosis, H37Rv :
Bs = 1-4000 ; Trichophyton mentagro ! hytes :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-10 000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-1000.
Die folgenden Verbindungen und deren Säureaddi- tionssalze können ebenfalls in den erfindungsgemässen Desinfektionsmitteln verwendet worden :
1, l-Hexametbylen-bis- [5- (2-methylmerkapto- phenyl)-biguanid],
1,1'-Hexamethyle-bis-[5-(3-methylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylsulfinyl phenyll)-biguanid],
1, 1'-Pentamethylen-bis-[5-(2-methylmerkapto phenyl)-biguanid],
1, 1'-Heptamethylen-bis- [5- (3-meth,yylmerkapto- phenyl)-biguanid], 1, 1'-Äthylen-bis-[5-(4-methylmerkaptophenyl) biguanid],
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (3-äthylmerkapto- phenyl)-biguanid], 1,
1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-äthylsulfinylphenyl) biguanid],
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (3-äthylsulfonyl- phenyl)-biguanid],
1, l'-Decamethylen-bis- [5- (4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Dodecamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-dodecamethylen-bis-[5-(4-äthylsulfonyl phenyl)-biguanid], 1, 1'-hexamethylen-bis-[5-(4-n-hexylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-n-octadecyl- merkaptophenyl)-biguanid], 1, l'-Pen'tamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto-
3-fluorphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamet'hylen-bis- [5- (2-methylmerkapto-
5-chlorphenyl)-biguanid], 1,
1'-Tetramethylen-bis-[5-(4-n-propylsulfonyl
3-chlorphenyl)-biguanid], 1, l'-Trimethylen-bis- [5- (4-n-hexyllne. rkapto- 3-chdorphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto
3-trifluormethylphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (5-methylmerkapto
2-nitrophenyl)-biguanid], 1.
1'-Hexamethylen-bis- [5- (2-methylmerkapto
4-methoxyphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkapto 2-methylphenyil)-b'iguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-n-butylsulfonyl
2, 5-dimethoxyphenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-(2,4-bis-(methyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[2-brom-4,6-bis (methylsulfonyl)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(3-trifluormethyl merkaptophenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(6-trifluormethyl sulfonyl-2,4-dinitrophenyl)-biguanid], 1, l'-0ctamethylen-bis- [5- (2-aillyl.
merkapto- phenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-cyclohexylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, l'-Decamethylen-bis- [5- (4-phenylmerkapto phenyl)-biguanid], 1,1'-Decamethylen-bis-[5-(4-phenylsulfinylphenyl) biguanid], 1,1'-hexamethylen-bis-{5-[4-(4-nitrophenyl sulfinyl)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-(1,5-Hexylen)-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid], 1,1'-hexamethylen-bis-{5-[4-(4-Jodphenyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-aminobenzyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(2-benzylsulfonyl
4-äthylsulfonylphenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(2-methylsulfonyl
4-äthylsulfonylphenyl)-biguanid], 1,1'-Octamethylen-bis-[5-(4-methallylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(3-benzylmerkapto phenyl)-biguanid],
1, 1'-Hexamethylen-bis-5- [4- (benzylsulfinyl)- phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[2-(3,4-dichlorbenzyl) sulfonylphenyl]-biguanid}, 1,1'-hexamethylen-bis-{5-[2-(4-methylbenzyl sulfonyl)-5-chlorphenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxybenzyl sulfonylphenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-nitrobenzyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Heptamethylen-bis-5- [4- (4-methylphenyl- merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Pentamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxyphenyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Heptamethylen-bis-{5-[(4-methylphenyl sulfinyl)-phenyl]-biguanid},
1,1'-pentamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxyphenyl sulfinyl)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Heptamethylen-bis- {5- [4- (4-methylphenyl- sulfonyl)-phenyl]-biguanid},
1,
1'-Pentamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxyphenyl sulfonyl)-phenyl]-biguanid} und
1,1'-(1,4-Pentylen)-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid].
N. B. : Der Schutzbereich des Patentes ist durch Art. 2 Ziff. 2 PatG beschränkt.