Desinfektions-und Hygienemittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Desinfebtions- mittel, d'ie als alktive Komponente Verbindungen der Formel I
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enthalten, worin C"H2n einen Alkylenrest bedeutet, wobei die freien Valenzbindungen an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen sind und worin n eine ganze Zahl' von 2 bis 12 einschliesslich bedeutet und worin Q ein substituiertes Phenyl der Strukturformel
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bedeutet, worin Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Niedrigalkyl-O-, Niedrigalkyl-S-, Niedrigalkyl -SO- und Niedrigalkyl-SO2- bedeutet; worin Z Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkyl oder Niedrigalkyl-Obedeutet ;
worin R Alkyl, halogeniertes Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Benzyl, Arylhalogenbenzyl, Aryl-nitrobenzyl, Aryl-niedrig-alkylbenzyl, Niedrigalkoxybenzyl, Cyclohexyl, Phenyl, Niedrigalkylphenyl, Nitrophenyl, Niedrigalkoxyphenyl, Halogenphenyl bedeutet und wenn weder Y noch Z Nitro bedeutet, auch Aryl-aminobenzyl und Aminophenyl bedeuten kann ; und worin X-S-, -SO-und-SO2--bedeutet.
Wie aus der Bedeutung des Restes X in der obigen Formel 1 hervorgehlt, sind alle neuen erfindungsgemässen Verbindungen Sulfide, Sulfoxyde oder Sulfone,
Der Alkylenrest CnH2n in der obigen Formel I ist vorzugsweise Polymethylen, entsprechend-CH2) n-oder, was dasselbe ist,- (CH2) 2-12-, umfasst jedoch auch verzweigtkettige alkylenbrücken.
Somit umfasst CnH2n die a, M-Divalenten unverzweigten Reste Äthylen, Trimethylen, Tetramethyl'en, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Deca methylen, UndecamethyTen und Dodecamethylen und ebenso beispielsweise die verzweigten bivalenten Reste 1, 3-Propylen, 1, 4-Pentylen, 1, 10-Dodecamethylen und dergleichen.
Der Ausdruck niedrig in Verbindung mit den Bedeutungen für den Rest R soll in jedem Fall angeben, dass 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der angegebenen Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder r Niedrigalkoxy-Gruppe anwesend sind.
Wenn in der Formel 1 R Alkyl ist, werden verzweigte und unverzweigte Alkylreste von niedrigem, da zwischenitiegendem und hohem Molekular gewichtumfasst, vorzugsweise Alkylre'ste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isohexyl, n-Octyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl und dergleichen. Zu Halogen-niedrigalkyl-Gruppen gehören beispielsweise 2 Chloräthyl, 2-Bromäthyl, Trifluormethyl und dergleichen. Zu niedrigen Alkenylgruppen gehören Allyle, Methallyl und dergleichen.
Die bei der Definition von R an gegebenen substituierten Benzykeste, das heisst Aryl- halogenbenzyl, Aryl-niedrigalkoxbenzyl, Aryl-nitroben- zyl, Aryl-aminobenzyl und Aryl-niedrigalkylbenzyl sind natürlich Benzylreste, die jeweils in dem Benzolring Halogen-, Nitro-, Amino- und Methyl-Substituenten ent haftten. Vorzugsweise sind 1 oder 2 d'erartige Substituen- ten anwesend.
Dazu gehören beispielsweise 2-Chlorbenzyl', 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl,
3, 4-Dichlorbenzyl, 4-Brombenzyl,
2, 5-Dibrombenzyl, 3-Fluorbenzyl,
2, 4-difluorbenzyl, 4-Jodbenzyl, 2-Chlor-4-brombenzyl, 3-Methoxybenzyl,
2-Äthoxybenzyl, 2, 4-Dimethoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Aminobenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl und dergleichen.
Die in die Definition von R fallenden substituierten Phenylreste, das heisst Niedrigalkylphenyl, Nitrophenyl, Niedrigalkoxyphenyl, Halogenphenyl und Aminophenyl enthalten vorzugsweise l bis 2 der jeweiligen Substi- tuenten in dem Ring und umfassen z. B.
2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Äthylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl,
4-Nitrophenyl, 2, 4-Dinitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl,
3, 5-Dimethoxyphenyl, 4-Clorphenyl,
2, 4-Dichlorphenyl, 3-BromphenyJ,
3, 4-Dibromphenyl, 4-Fluorphenya, 4-Jodphenyl,
2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl,
2, 4-Diaminophenyl und dergleichen.
Der Rest Y in der Formel 1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, wobei Halogen Fluor, Choir, Brom und Jod bedeutet, Trifluormethyl, Nitro und Niedirigalkyl-0-, Niedrigalkyl-S-, Niedrigalkyl-SO-und Niedrigalkyl-SO2-, wobei die niedrige Alkylgruppe in jedem Fall vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthäl't, wie z. B.
Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Methylmerkapto, Äthylmerkapto, n-Propylmerkapto, Isobutylmerkapto, n-Hexylmerkapto, Methylsulfinyl, n-Propyllsulfinyl, Isohexylsulfinyl, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-HexyWsulfonyI und dergleichen.
Der Rest Z in der Formel I bedeutet Wasserstoff ; Halogen, das heisst Fluor, chlor, Brom und Jod ; Nitro ; und Niedrigalkyl und Niedrigallkyl-0-, wobei die iiedrige Alkylgruppe in jedem FaHvorzugsweisel bis 6 KdhMenstoffatome enthält, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, Isohexyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy, n-Hexoxy und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Sub- stanzen, die mit einem oder zwei Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure unter Bildung der entsprechenden mono- oder disauren Additionssalze reagieren. Die Säureadditionssalze und die freien Basen entsprechen natürlich in struktureller Hinsicht der For- mel I. Die Säureadditionssalze sind die vollen Äquiva 'lente der freien Basenform, und die neuen erfindungsgemässen Verbindungen umfassen sowohl die freien Basen wie auch deren Säureadditionsalze.
Repräsentative Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze umfassen
Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, a-Merkaptopropionsäure,TMfluorossigsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Amido-Bernsteinsäure, Glutaminsäure,
Weinsäure, Oxalsäure, Furan-2-carbonsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Glycolsäure,
Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicyl'säure,
3, 5-dintrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure,
2-Pyridincarbonsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminspure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthylen.
hydrinsulfonsäure, Benzalsulfon'säure, p-Toluolsulfonsäure, Butylarsonsäure,
Methanphosphinsäure, saure Harze,
Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure,
Phosphorwolframsäure, Molybdänsäure,
Arsensäure und dergleichen.
Die Säureadditionssalzc werden auf übliche Weise her- gestelZ ! t, z. B. entweder durch direktes Vermischen der Säure und der Base oder, wenn dies nicht vorteilhaft ist, durch getrenntes Lösen der Säure und/oder der Base in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Lösen von sowohl der Säure als auch der Base zusammen in einem Lösungsmittel. Das erhaltene Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es in dem Reaktionsmed'ium unlöslich ist, oder durch Eindampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand hinterbleibt.
Die erfindungsgemässen neuen Basen der Formel I und deren mono-und disauren Additionssalze besitzen antibakterielle und antifungale Eigenschaften. Diese Verbindungen zeigten bei Untersuchungen mit standardmässigen Reihenverdünnungsverfahren bakterizide, bakteriostatische, fungizide und fungistatische Aktivität in vitro. Ferner zeigen einige dieser Verbindungen eine antiviruelle Aktivität und andere eine amöbizide Aktivi- tät. Illustrative biologische Daten sind i, den folgenden Beispielen angegeben.
Die neuen Basen der Formel'1 und deren monound disauren Additionssalze sind wertvolle Desinfek- tions-und Hygienemittel und werden oberflächlich für Lebewesen und nichtlebende Gegenstände, wie üblich durch. Betupfen, Einlegen, Besprühen, Eintauchen, Bespülen und ähnliche Techniken, angewandt. Je nach dem jeweiligen Verwendungszweck werden die Verbin dungen in einen geeigneten Träger inkorporiert und ge wöhnlich in wässriger Lösung angewandt, und zwar Lösungen in Wasser oder m wässrigen Reinigungsmitteln oder in Form von Lösungen in organischen Lösungs- mitteln. Manche der Verbindungen, z.
B. die 1, 1'-Hexa- methylen-bis-5- (4-alkylmerkaptophenyl)-biguanide sind besonders wertvoll, um Baumwollstoff eine antibak- terielle und antifungale Oberflächenbeschaffenheit zu verleihen.
Die mono-un disauren Additionssalze der Base der Formel I sind nicht nur, wie oben angegeben, als Desinfektions-und Hygienemittel wertvoll, sondern auch als charakterisierende und identifizierende Deri vate der freien Basen und zu Isolierungs- oder Reini gungsvorfahren. Ferner reagieren die Säureadditionssalze mit starken Basen, wie z. B. Alkal'ihydroxyden, un'ter Freisetzung der freien Basen, und demzufolge sind alle Salze, unabhängig von Gesichtspunkten, wie Lös- lichkeit, Toxizität, physikalische Form oder dergleichen, wertvoll für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, da sie die freien Basen liefern.
Aus den obigen Ausführungen ist zu entnehmen, dass, wenn eine oder mehr der Eigenschaften, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalisches aussehen, Toxizität oder dergleichen, eines gegebenen Säureaddi- tionssalzes dieses für den gewünschten Zweck ungeeignet manchen, z. B. zur Verwendung als antibakterielles Agens oder für ein Isolierungs-oder Reinigungsverfah- ren oder dergleichen, das Saureadditionssalz in die freie Base und dann in ein anderes geeigneteres Säureaddi- tionssall'z übergefübrt werden kann.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden insbesondere solche Basen der Formel1und deren Säure addi'tionssalze bevorzugt, worin n 5, 6 oder 7 bedeutet und worin Q Niedrigalkylmerkaptophenyl oder Niedrigalkylmerkaptohalogenphenyl bedeutet, da diese Verbin dungen besonders als Desinfektions-und Hygienemittel wertvoll sind.
Mit Ausnahme der Verbindungen, worin R Aryl aminobenzyl oder Aminophenyl bedeutet, wofür eine im folgenden beschriebene andere Hersteftlungsmethode angewandt wird, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen vorteil'hafterweise erhalten, indem man ein 1, 1'-(Alkylen)-bis-(3-cyanoguanidin) der Strukturformel
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mit etwa 2 Maläquivalenten eines Aryllamins der Sltruk turformel
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worin X, Y, Z und n wie oben definiert sind und R'
Alkyl, Halogen-niedrigalkyl, Niedrigalkenyl,
Benzyl, Aryl-halogenbenzyl, Aryl-nitrobenzyl,
Aryl-niedrigalkylbenzyl, Niedrigalkoxybenzyl,
Cyclohexyl, Phenyl, Niedrigalkylphenyl,
Nitrophenyl, Niedrigalkoxypneyl oder Halogenphonyl bedeutet, in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes,
z. B. dem Hydrochlorid des Arylamins, umsetzt. Dieses Verfahren wird im einzelnen in der schweizerischen Pa tentschrift Nr. 407 980 beschrieben.
Gemäss einer anderen Massnahme der vorliegenden Erfindung wird ein zweites Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen vorgesehen, wobei ein geeignetes Säureadditionssalz, wie das Dihydro- chlorid eines Alkylendiamins der Strukturformel Hz, (CnH2n)-NH2 IV mit etwa 2 Moläquivalenten eines 1-Aryl-3-cyano- guanidins der Strukturformel
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worin R', X, Y, Z und n die oben angegebenen Bedeu- tungen besitzen, umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird ebenfa, lls in der schweizerischen Patentschrift Nummer 407 980 im einzelnen beschrieben.
Die chemischen Strukturen der erfmdungsgemässen Verbindungen ergaben sich aus den Herstellungsverfahren und den Elementaranalysen der Produite.
Die folgenden Beispiele sollten die Erfindung er äutern.
Beispiel 1
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto phenyl)-biguanid]
A. Eine Mischung aus 22 g 1, 1'-Hexamethylen-bis (3-cyanoguanidin), 33 g 4-Methylmerkaptoanilinhydrochlorid und 290 ml 2-Athoxyäthanol wurde 2 Stunden zum RückSiuss erhitzt, wobei ein erhitztes Wachsbad verwendet wurde, um ein Verkohlen zu verhindern.
Während des Erwärmens der Mischung Toste sich der gesamte Festkörper, und kurz darauf schied sich ein Festkörper als dicke Masse aus der Lösung aus. Nach Beendigung der Rückflussperiode wurde die Reaktions mjschung abgekühlt und dann filtriert. Der somit er haltene braune Festkörper wurde zuerst mit kaltem 2-Athoxyäthanol und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 40 g eines braunen Pulvers mit einem F. 252 bis 254 C. Diese Festsubstanz wurd'e aus 21 Volumteilen 50%iger wässriger Essigsäure umkristallisiert, Man erhielt so 32 g eines cremefarbenen Pulvers mit einem F. = 247 bis 248 C.
Dieses Produkt war das Dihydrochlorid von 1,1'-Hexamethylen-bis-[5 (4-methylmerkaptophenyl)-biguanid] (Formel I: R-X = 4-CH3-S- ; Y = H ; Z = H ; n = 6) entsprechend der Formel C24HssNios2 Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung war weniger als 0, 25 % bei 25 C, und die Löslichkeit in 96 % igem Äthylalkohol bei 25 C war weniger als 1% (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakterielle und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweils maiximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, dte eine bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcm aureus 209 :
Bs = 1-100 000 ; Bc = 1-100 000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-100 000 ; Bc = 1-100 000 ; Trichophyton interdigitale :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-100 000 ; Trichophyton mentagrophytes :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-40 000 ; Aspergillus niger :
Fs = 1-40 000 ; Fc = 1-20 000 ; Trichophyton gypseum :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-100 000 ;
Monilia albicans :
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-133 000 ; Histoplasma capsulatum (Mycel Phase) :
Fs = 1-200 000 ; Fc = 1-100 000 ; Pityrosporum ovale :
Fs = 1-1000 000 ; Fc = 1-133 000.
Diese Verbindung zeigte eine bakteriostatischle Ak tivität gegen Staphylocaccus aureus und Escherichia colf in wässrigen Lösungen von Seife, Natriumlaurylsulfat und Nonylpolyglycoläther (Igepal CO-630 - Antara Chemical's).
Diese Verbindung zeigte sich auch in vitro gegen Meningopneumonitis-Virus aktiv.
B. Zu einer gerührten siedenden Lösung von 39 g
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto phenyl)-biguanid]-dihydrochlorid in 830 ml 50 % iger wässriger Essigsäure wurden 830 ml 35 % ige wässrige Natriumhydroxydlösung in ausreichen- der Geschwindigkeit gegeben, um die Reaktionsmischung bei gelindem Rückflusssieden zu halten. Nach vollständiger Zugabe des Alcalis wurde die trübe Reak tionsmischung unter Rühren gekühlt und dann zur
Sammlung des festen Niederschlags filtriert. Der feuchte, hellbraune Filterkuchen wurde mit 600 ml kaltem Was ser verrührt, und die Mischung wurde filtriert. Der so isolierte perlartige braune Festkörper wurde mit Was ser gewaschen.
Während des Absaugens des Wassers aus dem Filter wurde der Festkörper klebrig. Der Fest körper und das anlhaftende Filltrierpapier wurden in
150 ml wasserfreien Äthylalkohol gegeben, und die Mischung wurde heftig gerührt, während 15 Minuten, wobei der Alkohol unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und dann filtriert. Der so erhaltene braune Festkörper wurde mit kaltem, wasserfreiem Äthylalkohol gewaschen und getrocknet Der trockene Festkörper wurde in einem Mörser gemahlen, und'das erhaltene Pulver wurde mit 50 ml siedendem wasserfreiem Äthylalkohol vermischt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, und der gesammel'te Festkörper wurde getrocknet.
Man erhielt so 20 g
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid] (Formel 1 : R-X-= 4-CH3-S- ; Y = H ; Z = H ; n = 6), entsprechend der Formel C24H36NioS2. Dieses Produkt war ein braunes Pulver mit einem F. = 169 bis 172 C.
Die Löslichkeiten dieser Base in Wasser und 95 % igem Äthylalkohol waren ähnlich denen des Dihydrochlorids.
Die Base war in Eisessig leidht löslich.
Baumwollstoff wurde durch eine 0, 5% ige Lösung dieser Base m Äthylal'kohol gezogen und durch einen Satz von Druckwalzen (squeeze rots) geleitet, wobei auf dem Stoff Lösung in einer Menge von 70 Gew. %, bezogen auf den trockenen Stoff, zurückblieb. Der feuchte Stoff wurde dann in einem Ofen bei 70 C (160 F) erhitzt, bis er trocken war. Der so behandelte Stoff wurde dann nach den von Paul A.
Majors in American Dyestuff Reporter , 48, Nr. 3, Seiten 91 bis 93 (1959), beschriebenen Verfahren getestet und zeigte einen antibakteriellen Überzug, der gegen Waschen höchst resistent war und noch nach 25 Waschungen gegen Staphylococcus aureus eine antibakterielle Aktivität besass und nach 20 Waschungen mit Wasser gegen Brevibacterium ammoniagenes.
C. Zu einer Aufschlämmung von 5 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid]-dihydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 3, 4 rnl 35 % ige wässrige Na triumhydroxyd'lösung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde heftig etwa 7 Stunden in einem Eisbad gerührt. Di'e Mischung wurde filtriert, und der so gesammelte braune Festkörper wurde mit Wasser gewaschen und dann auf dem Filter trockengesaugt. Man er- hielt so 3 g 1, r-Hexamethylen-bis- [5- (4-Methylmer- kaptophenyl)-biguanid]. Dies war d'asselbe Produkt, das in Teil B oben erhalten wurde.
D. Zu 61 g 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methyl- merkaptophenyl)-biguanid] wurden etwa 100 ml Essig- säure unter Kühlen der Mischung in einem Eisbad gegeben. Nach verständiger Zugabe der Essigsäure wurde d'ie Mischung mehrere Minuten heftig auf einem Dampfbad gerührt. Die Mischung wurde dann abgekühlt, 1250 ml wasserfreier Diäthyläfher wurden zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gekühlt. Die Mischung wurde dann filtriert und der so gesammelte braune Festkörper wurde in einem Mörser gemahlen und mit Diäthyläth, er gewaschen.
Das erhaltene feste Produkt, 77 g, wurde aus 3 Volumteilen Wasser mit Entfärbungstierkohle und einigen Tropfen Essigsäure umkristall'isiert. Man erhielt so 42 g
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl')-biguanid]-diacetat als Massgelbes Pulver mit einem F. = 91 bis 97 C. Die Lösdichkeit dieses Produktes in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25 %. In Äthylalkohol war es bis zu 5 % (Gewicht/Volumen) löslich. Es wurde aus einer 5 % igen Lösung in Äthylalkohol durch Zugabe von 4 Volum- teilen Wasser nichit ausgefällt, wobei der pH der verdünnten Lösung 6, 7 war.
Tests auf die in vitro-Aktivität dieses Diacetats gegen die in Teil A von Beispiel 1 oben erwähnten Bakterien und Pungi zeigten ähnliche Ergebnisse wie die, die mit dem Dihydrochlorid erhalten wurden. An der Maus war die LD50 für dieses Diacetat 1750 480 mglkg (für die entsprechende freie Base 1420390 mg/kg) oral, etwa 1500 mg/kg intragastika2 und etwa 150 mg/kg intraperitonal.
E. 23 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmer kaptophenyl) -biguanid] wurden in 300 ml Dimethyl- sulfoxyd gelöst, und die geringfügig trübe Lösung wurde durch ein gesintertes Glasfil'ter filtriert. Zu dem klaren gelbenFiltratwurdezurKühlung ein Stück Eis gegeben, und es wurde Eiswasser zugegeben, bis die Lösung schwach trüb wurde. Dann wurden 23 g eines sauren Ionenaustauschharzes der Formel
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(Amberlit XE-66, Röhm & Haas) zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden geschütteilt.
Die Mischung g wurde filtriert, und der gesammelte Festkörper wurde gut mit Wasser gewaschen und dann in einem Vakuumofen 4 Stunden bei 95 C getrocknet.
Man erhielt so 42, 3 g des Harzsalzes von 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkaptophenyl)-biguanid'] als braunes Pulver, das beim Erhitzen auf 300 C nicht schmolz. Dieses Produkt besass die Formel C24H36N10S2 # (C8H8O3S)n,
Beispiel 2
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylsulfonyl phenyl)-biguanid]
Eine Mischung aus 9, 85 g 1, l'-Hexamethylen-bis- (3-cyanoguanidin), 17 g 4-Methylsulfonylanilinhydrochlorid und 170 ml Wasser wurde 31/2 Stunden zum Rückfluss efhitzt. Während dieser Erhitzumgszeit wurde der gesamte Festkörper gelös't. Nach beendeter Rück- flussperiode wurde die geringfügig trübe Reaktionslösung abgekühlt.
Es schied sich eine geringe Menge einer braunen gummiartigen Substanz aus der Lösung aus. Dann wurden zu der Lösung 170 ml gesättigte Nätriumchloridlösung gegeben, und die Mischung wurde mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann wurde der graue gummiartige Festkörper, der sich aus der Lösung abgeschieden hatte, auf einem Filter gesammelt. Diese Substanz wurde in 54 ml Äthylalkohol gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zum Sieden erhitzt und dann gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Festkörper wurde mit kaltem wasserfreiem Äthylalkohol gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt. Man erhielt so 7 g des Festkörpers. Dieses Produkt wurde in 14 mi kaltem Wasser aufgeschlämmt, die Mischung wurde filtrieft, und der gesammelte Festkörper wurde getrocknet, wobei man 6 g eines weissen Pulvers erhielt.
Beim Umkristallisieren von 5 g dieses Pulvers aus 15 ml'siedendem Wasser, das 3 Tropfen verdünnte Salzsäure enthielt, und unter Verwendung von Entfär- bungstierkohle erhielt man 4 g eines weissen Festkör- pers mit einem Erweichungspunkt von 158 C und einem unbestimmten Schmelzpunkt. Dieses Prod'ukt war das Dihydrochloridmonohydrat von 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylsulfonyl phenyl)-biguanid] (Formel I : R-X-=4-CHs-S02-- ; Y=H ; Z=H ; n=6), entsprechend der Formel C24H36N10O4S2 # 2 HC1 # H2O.
Diese Verbindung war in Wasser bei 25 C bis zu 1 % löslich. Der pH der l%igen wässrigen Lösung war 6, 5, und wenn diese Lösung durch Zugabe von 0,1n wässriger Natriümhydroxydiösung auf pH 7, 0 eingestellt wurde, bil'dete sich kein Niederschlag.
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakteriel'le und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweili'gen maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die eine bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die alngegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-10 000 ; Bc = 1-1000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-1000 ; Bc = weniger als 1-1000 ; Trichophyton mentagrophytes :
Fs = 1-1000 ; Fc = weniger als 1-1000 ; Aspergillus niger :
Fs = weniger als 1-1000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-1000 ; Fc = weniger als 1-1000.
Beispiel 3 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid]
A. Eine Mischung aus 32, 2 g 4-Äthylinerkaptoaini- linhydrochlorîd und 20 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-(3 cyanoguanidin) in 300 ml 2-Äthoxymethanol wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt.
Nachdem die Lösung erwärmt war, war der gesamte Festkörper gelöst, und kurz darauf schied sich aus der Lösung ein Festkörper als dicke Masse ab. Nach voll endeter Rückflussperiode wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann filtriert. Der auf dem Filter gesammelte braune Festkörper wurde gereinigt und ergab 19 g eines weissen Pulvers mit einem F. = 236 bis 238 C.
Dieses Produkt war das Dihydfochlorid von
1, l-Hexamethylen-bis-[5-(4-äfhylmerkapto- phenyl)-biguanid] (Formel : R-X-=4-C2H5-S-; Y = H ; Z = H ; N = 6), entsprechend der Formel C2eHoNioSs 2 HCl. Die Was serlöslichkeit dieser Verbindung war geringer als 0, 25 % 25 C, und die Löslichkeit in 95% igem Äthylalkohol bei 25 C war geringer als 1% (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibak terielle und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweiligen maximalen wirksamen Verdünnungen, die eine bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-800 000 ; Bc = 1-80 000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-1 000 000 ; Bc = 1-50 000 ; Mycobakterium tuberculosis, H37Rv :
Bs = 1-50 000 ; Bc = 1-50 000 ; Pseudomonas aeruginosa :
Bs = 1-100 000 ; Bc = 1-20 000 ; Trichophyton metagrophytes:
Fs = 1-133 000 ; Fc = 1-133 000 ; Aspergillus niger :
Fs = 1-10 000 ; Fe = 1-10 000 ; Mdnilia albicans :
Fs = 1-200 000 ;
Fc = 1-100 000 ; Pityrosporum ovale :
Fs = 1-400 000 ; Fc = 400 000.
In verdünnten wässrigen Lösungen von Seife, Natriumlaurylsulfat und Nonylphenylpolyglycoläfher war dlieses Dihydrochlorid bakteriostatisch aktiv gegen Sta phylococcus aureus und Escherichia coli. Diese Verbindung war in einer Konzentration von 1, 0 mg/ml in einer verdünnten Seifemosung aktiv gegen den Schimmelorga- nismus Chaetonicum globosum, Kunzen, und bei einer Konzentration von 1, 0 mg/mt in einer verdünnten wäss- rigen Lösung eines organischen Sulfonatwaschmittels gegen Streptococcus aureus, 209, und Eberthella typhi, Hopkins.
Diese Verbindung zeigte auch eine Aktivität gegen Katzenpneumonitis, Hundestaupe (Onderstepoort- Stamm), Tollwut (Flury-Stamm) und Meningopneumo- nitisviren.
Bei der Maus war die LDso dieses Dihydrochlorids annähernd 350 mg/kg intraperitoneal, grösser als 4000 mg/kg oral und grösser als 2000 mg/kg intra gastrikal.
B. Zu einer Aufschlämmung von 86 g
1, l'-Hexamethylen-bi ! s- [5- (4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid]-dihydrochlorid in 860 ml zum Rückfluss erhitztem Methylalkohol wurden 23 ml 35 % ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegeben. Es löste sich praktisch der gesamte Festkörper, und die erhaltene trübe Lösung wurde mit Entfärbungs- kohle behandelt und durch ein Diatomeenerde-Filter (F'itter-Cel-Johns-Manvi. lie) filtriert. Das Filtrat wurde unter gelegentlichem Rühren abgekühlt, und der Festkörper, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt und grddlich mit Methylalkohol und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Produkt, ein cremefarbenes Pulver, 69 g, wurde aus 10 Volumteilen Methyllalkohol unter Verwendung von Enltfärbungskohle und eines Filters aus Filter Cell umkristallisiert. Man erhielt somit 58 g eines weissen Pulvers mit eihem F. = 147 bis 149 C. Dieses Produkt war 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkaptophenyl)biguanid] (Formel I : R-X-= 4-C2H5-S- ; Y = H ; Z = H ; n = 6), entsprechend der Formel C26H40N10S2. Die Löslichkeit dieser Verbindung bei 25 C in Wasser bzw.
0, 5n Salzsäure war weniger als 0, 25 %, und die Löslichkeit in Äthylalkohol'war weniger als 1 % (Gewicht/ Volumen).
Eine äthanolische Lösung dieser Base wurde auf Baumwollstoff gegeben, und der behandelte Stoff wurde auf anltibakterielle Aktivität gegen Brevibacterium ammoniagenes geprüft, entsprechend der Majors-Methode, die in Teil B von Beispiel 1 erwähnt wurde. Vor dem Waschen war der behandelte Stoff vollständig gegen das Wachstum von Brevibacterium ammoniagenes inhibiert, und nach 5 Waschungen besass der behandelte Stoff noch eine gewisse antibakterielle Aktivität.
C. Zu einer Mischung von 79 g 1, 1'-Hexamethylen- bis- [5- (4-ä'thylmerkaptophenyl)-biguanid] und 32, 6g 85, 2% iger dl-Milchsäure wurden 395 ml siedendes Wasser gegeben. Diese Mischung wurde auf einem Dampfbad erhitft,'bis der gesamte Festkörper gelöst war, und dann wurde Entfärbungskohle zugegeben, und die Mischung wurde durch ein Filter-Cel filtriert. Das Filtrat wurde über Nacht abgekühlt, und der Festkörper, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt.
Der nichtweisse Festkörper, 81 g, wurde aus 2 Volumteil'en Wasser umkristallisiert und er- gab 74 g eines weissen Pulvers mit einem F. = 92 bis 99 C. Dieses Produkt war 1, 1'-Hexamethylen-bis-5 (4-äthylmerkaptophenyl)-biguanid-di-dl-laktat. Die Was serlöslichkeit dieser Verbindung betrug weniger als 0, 25 % bei 25 C und etwa 1 % in warmem Wasser. In Äthylalkohol war die Verbindung bis zu etwa 1 % lö's lich und wurde aus der 1 % igen alkohollischen Lösung durch Zugabe von 4 Volumteilen Wasser ausgefällt.
Bei Zugabe zu Urin in einer Konzentration von 1-100000 inhibierte diese Verbindung d'as Wachstum von Escherichia coli.
An der Maus war die LDso dieser Verbindung etwa 6000 mg/kg (24-Stunden-Test) und etwa 5000 mg/kg (7-Tage-Test) oral und etwa 9 mg/kg intravenös.
Beispiel 4 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-n-amylmerkapto phenyl)-bignanid]
Eine Mischung aus 26 g 1, 1'-Hexamethylen-bis-(3cyanoguanidin), 51 g 4-n-Amylmerkaptoanilinhydrochlorid und 510 ml 2-Äthyloxyäthanol wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wurden sämtliche Festkörper unter Bildung einer dunkelroten Lösung gelöst, und dann schied sich ein Niederschlag ab.
Nach beendeter Rückff'ussperiode wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann filtriert. Der so gesammelte rosarote Festkörper, 50, 5 g, wurde gereinigt und ergab 37, 9 g eines cremefarbenen Festkörpers mit einem F. = 242 bis 246 C. Dieses Produkt war das Dihydro- chlorid von 1,1'-hexamethylen-bis-[5-(4-n-amylmerkaptophenyl)-biguanid] (Formel I : R-X-= 4-CH3CH2CH2CH2CH2-S- ; Y=H ; Z = H ; n = 6), entsprechend der Formel C32H52N10S2 # 2 HCl.
Die Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25%, und die Löslichkeit in Äthylalkohol war geringer als 1 % (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakterielle und antifungale Aktivität geprüft. Die jeweili- gen, maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigen, waren wie folgt : Trichophyton mentagrophytes :
Fs =-1-10 000 ; Fc = 1-10 000 ; Aspergillus niger :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-10 000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-10 000.
Diese Verbindung war in vitro aktiv gegen Tollwut, Meningopneumonitis und Katzenpneumonitisviren.
Beispiel 5
1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylmerkapto-3 chlorphenyl)-biguanid]
Eine Mischung aus 38 g 4-Methylmerkapto-3-chloranilinhydrochlorid, 23, 4 g 1, 1'-hexamethylen-bis-(3 cyanoguanMin) und 127 ml 2-Äthoxyäthanol wurde gerührt und 15 Minuten auf 130 C zum Rückfluss erhitzt.
Dann wurde Entfärbungskohle zugegeben, und die Re aktionsmischung wurde noch heiss filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Ent fernung von 2-Ä'thoxyäthanol destilliert. Der so erhaltene halbfeste Körper wurde in 150 ml n-Butylalkohol eingerührt, und die Mischung wurde filtriert unter Ver wec1uhg einer dampfgeheizten Nütsche und eines grob körnigen Filtrierpapiers. Der auf diese Weise gesammelte Festkörper wurde bei 100 C in einem Vakuum- ofen getrocknet. Der trockene Festkörper, 36, 3 g, wurde gereinigt, wobei man 16, 2 g eines Festkörpers mit einem F. = 222 bis 225 C erhielt.
Dieses Produkt war das Dihydrochlorid von l, r-Hexamethylen-bis- [5- (4-methyl- merkapto-3-chlorphenyl)-biguanid] (Formel I : R-X-= 4-CH3-S- ; Y = 3-C1 ; Z = H ; n = 6). Die Löslichkeit dieser Verbihidung in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25 %, und die Löslichkeit in Athyla4'kdhdl'bei 25 C war geringer als 1 % (Gewicht/Volumen).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre antibakterielle und antifungale aktivität geprüft. Die jeweiligen maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die bak tcriostatiscbe (Bs), bakterizide (Bc), fungistatische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die angegebenen Testorganismen zeigten, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-1 000 000 ; Bc = 1-400 000 ; Eberthella typhi, Hopkins :
Bs = 1-1 000 000 ; Bc = 1-200 000 ; Pseudomonas aeruginosa :
Bs = 1-130 000 ; Bc = 1-40 000 ; Ofostridium weicbii. M :
Bs = 1-1 200 000 ; Bc = 1-1 200 000 ; Tr'ichophytonmentagrophytes :
Fs = 1-100 000 ; Fc = 1-100 000 ;
Aspergillus niger :
Fs = 1-10 000 ; Fc = weniger als 1-1000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-100 000 ; Fc = 1-10 000.
Beispiel 6
1, 1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-nitrophenyl merkapto)-phenyl]-biguanid}
A. Eine Mischung aus 50, 5 g 1, 1'-Hexamethylen-bis (3-cyanoguanidin), 115, 0 g 4-Amino-4'-nitrodiphenyl sulfidhydr. och. lbrid und 500 ml -Äthoxyäthanol wurde 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Erhit- zungsperiode löste sich der gesamte Festkörper, und dann schied sich ein Niederscnl'ag aus der Lösung ab.
Nach beendeter Rückflusszeit wurde die Reaktionsmischung noch heiss filtriert, und der so gesammelte Festkörper wurde gereinigt, wobei man 29, 1 g eines geMchbraunen Pulvers mit einem F. = 257 bis 260 C erhielt. Dieses Produkt war das Dihydrochlorid von 1, 1'-Hexamethylen-bis-5-[4-(4-nitrophenyl merkapto)-phenyl]-b'iguanid [Formel I : R-X-= 4- N-CdH4)-S-; Y = H ; Z = H ; n = 6], entsprechend der Formel C34H33N12O4S2 # 2 HCl.
Die Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser bei 25 C war geringer als 0, 25 %, und die Löslich'keit in Äthyl alkohol bei 25 C walr geringer als 1 % (Gewicht/Volu- men).
Diese Verbindung wurde in vitro auf ihre anti- bakterie, lile und antifungale Aktivität geprüft. Die je weiligen maximal wirksamen wässrigen Verdünnungen, die bakteriostatische (Bs), bakterizide (Bc), fungista- tische (Fs) oder fungizide (Fc) Aktivität gegen die ange gebenen Testorganismen zeigen, waren wie folgt : Staphylococcus aureus 209 :
Bs = 1-130 000 ; Bc = 1-40 000 ; Eberthella typhi, Hopkms :
Bs = 1-40 000 ; Bc = 1-10 000 ; Pseudomonas aeruginosa :
Bs = 1-10 000 ; Bu= 1-3000 ; Clostridium welchii, M :
Bs = 1-130 000 ; Bc = 1-130 000 ;
Mycobacterium tuberculosis, H37Rv :
Bs = 1-4000 ; Trichophyton mentagro ! hytes :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-10 000 ; Monilia albicans :
Fs = 1-10 000 ; Fc = 1-1000.
Die folgenden Verbindungen und deren Säureaddi- tionssalze können ebenfalls in den erfindungsgemässen Desinfektionsmitteln verwendet worden :
1, l-Hexametbylen-bis- [5- (2-methylmerkapto- phenyl)-biguanid],
1,1'-Hexamethyle-bis-[5-(3-methylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-methylsulfinyl phenyll)-biguanid],
1, 1'-Pentamethylen-bis-[5-(2-methylmerkapto phenyl)-biguanid],
1, 1'-Heptamethylen-bis- [5- (3-meth,yylmerkapto- phenyl)-biguanid], 1, 1'-Äthylen-bis-[5-(4-methylmerkaptophenyl) biguanid],
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (3-äthylmerkapto- phenyl)-biguanid], 1,
1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-äthylsulfinylphenyl) biguanid],
1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (3-äthylsulfonyl- phenyl)-biguanid],
1, l'-Decamethylen-bis- [5- (4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Dodecamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-dodecamethylen-bis-[5-(4-äthylsulfonyl phenyl)-biguanid], 1, 1'-hexamethylen-bis-[5-(4-n-hexylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-n-octadecyl- merkaptophenyl)-biguanid], 1, l'-Pen'tamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto-
3-fluorphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamet'hylen-bis- [5- (2-methylmerkapto-
5-chlorphenyl)-biguanid], 1,
1'-Tetramethylen-bis-[5-(4-n-propylsulfonyl
3-chlorphenyl)-biguanid], 1, l'-Trimethylen-bis- [5- (4-n-hexyllne. rkapto- 3-chdorphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (4-methylmerkapto
3-trifluormethylphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis- [5- (5-methylmerkapto
2-nitrophenyl)-biguanid], 1.
1'-Hexamethylen-bis- [5- (2-methylmerkapto
4-methoxyphenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-äthylmerkapto 2-methylphenyil)-b'iguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-n-butylsulfonyl
2, 5-dimethoxyphenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-(2,4-bis-(methyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[2-brom-4,6-bis (methylsulfonyl)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(3-trifluormethyl merkaptophenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(6-trifluormethyl sulfonyl-2,4-dinitrophenyl)-biguanid], 1, l'-0ctamethylen-bis- [5- (2-aillyl.
merkapto- phenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(4-cyclohexylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, l'-Decamethylen-bis- [5- (4-phenylmerkapto phenyl)-biguanid], 1,1'-Decamethylen-bis-[5-(4-phenylsulfinylphenyl) biguanid], 1,1'-hexamethylen-bis-{5-[4-(4-nitrophenyl sulfinyl)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-(1,5-Hexylen)-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid], 1,1'-hexamethylen-bis-{5-[4-(4-Jodphenyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-aminobenzyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(2-benzylsulfonyl
4-äthylsulfonylphenyl)-biguanid], 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(2-methylsulfonyl
4-äthylsulfonylphenyl)-biguanid], 1,1'-Octamethylen-bis-[5-(4-methallylmerkapto phenyl)-biguanid], 1, 1'-Hexamethylen-bis-[5-(3-benzylmerkapto phenyl)-biguanid],
1, 1'-Hexamethylen-bis-5- [4- (benzylsulfinyl)- phenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[2-(3,4-dichlorbenzyl) sulfonylphenyl]-biguanid}, 1,1'-hexamethylen-bis-{5-[2-(4-methylbenzyl sulfonyl)-5-chlorphenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxybenzyl sulfonylphenyl]-biguanid}, 1,1'-Hexamethylen-bis-{5-[4-(4-nitrobenzyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Heptamethylen-bis-5- [4- (4-methylphenyl- merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1,1'-Pentamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxyphenyl merkapto)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Heptamethylen-bis-{5-[(4-methylphenyl sulfinyl)-phenyl]-biguanid},
1,1'-pentamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxyphenyl sulfinyl)-phenyl]-biguanid}, 1, 1'-Heptamethylen-bis- {5- [4- (4-methylphenyl- sulfonyl)-phenyl]-biguanid},
1,
1'-Pentamethylen-bis-{5-[4-(4-methoxyphenyl sulfonyl)-phenyl]-biguanid} und
1,1'-(1,4-Pentylen)-bis-[5-(4-methylmerkapto phenyl)-biguanid].
N. B. : Der Schutzbereich des Patentes ist durch Art. 2 Ziff. 2 PatG beschränkt.
Disinfectants and hygienic agents
The present invention relates to disinfectants, which are compounds of the formula I as active components
EMI1.1
in which C "H2n denotes an alkylene radical, the free valence bonds being on two different carbon atoms and in which n denotes an integer from 2 to 12 inclusive and in which Q is a substituted phenyl of the structural formula
EMI1.2
is where Y is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, lower alkyl-O-, lower alkyl-S-, lower alkyl -SO- and lower alkyl-SO2-; wherein Z is hydrogen, halogen, nitro, lower alkyl, or lower alkyl-O;
where R is alkyl, halogenated lower alkyl, lower alkenyl, benzyl, arylhalogenobenzyl, arylnitrobenzyl, aryl-lower-alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, cyclohexyl, phenyl, lower alkylphenyl, nitrophenyl, lower alkoxyphenyl, halophenyl and if neither Y nor Z is nitro-amine, also arylbenzyl and can be aminophenyl; and wherein X is -S-, -SO- and-SO2-.
As can be seen from the meaning of the radical X in Formula 1 above, all new compounds according to the invention are sulfides, sulfoxides or sulfones,
The alkylene radical CnH2n in the above formula I is preferably polymethylene, corresponding to -CH2) n- or, which is the same, - (CH2) 2-12-, but also includes branched-chain alkylene bridges.
Thus, CnH2n includes the a, M-divalent unbranched radicals ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, undecamethylene and dodecamethylene and also, for example, the branched divalent radicals 1,3-propylene, 1, 4-pentylene, 1, 10-dodecamethylene and the like.
The expression low in connection with the meanings for the radical R is intended to indicate in each case that 1 to 6 carbon atoms are present in the lower alkyl, lower alkenyl or lower alkoxy group indicated.
If R in the formula 1 is alkyl, branched and unbranched alkyl radicals of low, since intermediate and high molecular weight are included, preferably alkyl radicals with 1 to 18 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, isohexyl, n-octyl, n-dodecyl, n-hexadecyl, n-octadecyl, and the like. Halo-lower alkyl groups include, for example, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, trifluoromethyl and the like. Lower alkenyl groups include allyls, methallyl, and the like.
The substituted benzy radicals given in the definition of R, that is, aryl halobenzyl, aryl lower alkoxbenzyl, aryl nitrobenzyl, aryl aminobenzyl and aryl lower alkylbenzyl are of course benzyl radicals which are each halogen, nitro, amino in the benzene ring - and methyl substituents ent held. Preferably 1 or 2 such substituents are present.
These include, for example, 2-chlorobenzyl ', 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl,
3, 4-dichlorobenzyl, 4-bromobenzyl,
2, 5-dibromobenzyl, 3-fluorobenzyl,
2, 4-difluorobenzyl, 4-iodobenzyl, 2-chloro-4-bromobenzyl, 3-methoxybenzyl,
2-ethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-aminobenzyl, 4-methylbenzyl, 2-methylbenzyl and the like.
The substituted phenyl radicals falling within the definition of R, that is to say lower alkylphenyl, nitrophenyl, lower alkoxyphenyl, halophenyl and aminophenyl preferably contain 1 to 2 of the respective substituents in the ring and include, for example, B.
2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl,
4-nitrophenyl, 2, 4-dinitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl,
3, 5-dimethoxyphenyl, 4-chlorophenyl,
2, 4-dichlorophenyl, 3-bromophenyl,
3, 4-dibromophenyl, 4-fluorophenya, 4-iodophenyl,
2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl,
2,4-diaminophenyl and the like.
The radical Y in formula 1 denotes hydrogen, halogen, where halogen denotes fluorine, choir, bromine and iodine, trifluoromethyl, nitro and lower alkyl-O-, lower alkyl-S-, lower alkyl-SO- and lower alkyl-SO2-, the lower Alkyl group in each case preferably contains 1 to 6 carbon atoms, such as. B.
Methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy,
Methyl mercapto, ethyl mercapto, n-propyl mercapto, isobutyl mercapto, n-hexyl mercapto, methylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isohexylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-butylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and the like.
The radical Z in formula I is hydrogen; Halogen, i.e. fluorine, chlorine, bromine and iodine; Nitro; and lower alkyl and lower alkyl-0-, the lower alkyl group in each case preferably containing up to 6 KdhMenstoffatome, such as. B. methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, n-hexoxy and the like.
The compounds of the formula I are basic substances which react with one or two equivalents of an organic or inorganic acid to form the corresponding mono- or di-acidic addition salts. The acid addition salts and the free bases of course correspond structurally to formula I. The acid addition salts are the full equivalents of the free base form, and the new compounds according to the invention include both the free bases and their acid addition salts.
Representative acids for forming the acid addition salts include
Formic acid, acetic acid, isobutyric acid, α-mercaptopropionic acid, TMfluorosetic acid,
Maleic acid, fumaric acid, succinic acid,
Amido succinic acid, glutamic acid,
Tartaric acid, oxalic acid, furan-2-carboxylic acid,
Citric acid, lactic acid, glycolic acid,
Gluconic acid, sugar acid, ascorbic acid, penicillin, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid,
3, 5-dintrobenzoic acid, anthranilic acid, cholic acid,
2-pyridinecarboxylic acid, 3-hydroxy-2-naphthoic acid, picric acid, quinic acid, tropic acid,
3-indole acetic acid, barbituric acid, sulfamine traces,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethylene.
hydrinsulfonic acid, benzalsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, butylarsonic acid,
Methanephosphinic acid, acidic resins,
Hydrofluoric acid, hydrochloric acid,
Hydrobromic acid, hydroiodic acid,
Perchloric acid, nitric acid, sulfuric acid,
Phosphoric acid, hydrocyanic acid,
Phosphotungstic acid, molybdic acid,
Arsenic acid and the like.
The acid addition salts are prepared in the usual way! t, e.g. B. either by directly mixing the acid and base or, if this is not advantageous, by separately dissolving the acid and / or base in water or in an organic solvent and mixing the two solutions or by dissolving both the acid and the base together in a solvent. The acid addition salt obtained is isolated by filtration if it is insoluble in the reaction medium, or by evaporation of the reaction medium, the acid addition salt remaining as a residue.
The novel bases of the formula I according to the invention and their mono- and di-acid addition salts have antibacterial and antifungal properties. These compounds showed bactericidal, bacteriostatic, fungicidal, and fungistatic activity in vitro when tested using standard serial dilution methods. Furthermore, some of these compounds show an antiviral activity and others an amebicidal activity. Illustrative biological data are given in the following examples.
The new bases of the formula 1 and their mono and diacid addition salts are valuable disinfectants and hygienic agents and become superficial for living beings and non-living objects, as is customary. Dabbing, soaking, spraying, dipping, rinsing and similar techniques are used. Depending on the intended use, the compounds are incorporated into a suitable carrier and usually used in aqueous solution, specifically solutions in water or aqueous cleaning agents or in the form of solutions in organic solvents. Some of the connections, e.g.
B. the 1,1'-hexamethylene-bis-5- (4-alkylmercaptophenyl) -biguanides are particularly valuable to give cotton fabric an antibacterial and antifungal surface texture.
The mono-un diacid addition salts of the base of the formula I are not only valuable as disinfectants and hygienic agents, as indicated above, but also as characterizing and identifying derivatives of the free bases and for isolation or cleaning processes. Furthermore, the acid addition salts react with strong bases, such as. B. alkali hydroxides, with liberation of the free bases, and consequently all salts, regardless of aspects such as solubility, toxicity, physical form or the like, are valuable for the purposes of the present invention, since they provide the free bases .
From the above it can be seen that if one or more of the properties, such as solubility, molecular weight, physical appearance, toxicity or the like, of a given acid addition salt make it unsuitable for the desired purpose, e.g. B. for use as an antibacterial agent or for an isolation or purification process or the like, the acid addition salt can be transferred into the free base and then into another more suitable acid addition salt.
According to the present invention, those bases of formula 1 and their acid addition salts are particularly preferred in which n is 5, 6 or 7 and in which Q is lower alkyl mercaptophenyl or lower alkyl mercaptohalophenyl, since these compounds are particularly valuable as disinfectants and hygiene agents.
With the exception of the compounds in which R is aryl aminobenzyl or aminophenyl, for which a different method of preparation described below is used, the novel compounds according to the invention are advantageously obtained by adding a 1, 1 '- (alkylene) -bis- (3- cyanoguanidine) of the structural formula
EMI3.1
with about 2 equivalents of an aryllamine of the structure formula
EMI3.2
where X, Y, Z and n are as defined above and R '
Alkyl, halo-lower alkyl, lower alkenyl,
Benzyl, aryl-halobenzyl, aryl-nitrobenzyl,
Aryl-lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl,
Cyclohexyl, phenyl, lower alkylphenyl,
Nitrophenyl, lower alkoxypneyl or halophonyl means, in the form of a suitable acid addition salt,
z. B. the hydrochloride of the arylamine, implemented. This process is described in detail in Swiss Patent No. 407,980.
According to another measure of the present invention, a second process for the preparation of the compounds according to the invention is provided, wherein a suitable acid addition salt, such as the dihydrochloride of an alkylenediamine of the structural formula Hz, (CnH2n) -NH2 IV with about 2 molar equivalents of a 1-aryl-3 -cyano- guanidines of the structural formula
EMI3.3
in which R ', X, Y, Z and n have the meanings given above, is implemented. This method is also described in detail in Swiss patent specification number 407 980.
The chemical structures of the compounds according to the invention resulted from the manufacturing process and the elemental analyzes of the products.
The following examples are intended to illustrate the invention.
example 1
1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercapto phenyl) biguanide]
A. A mixture of 22 g of 1,1'-hexamethylene bis (3-cyanoguanidine), 33 g of 4-methylmercaptoaniline hydrochloride and 290 ml of 2-ethoxyethanol was heated to reflux for 2 hours using a heated wax bath to add charring prevent.
While the mixture was being heated, the entire solid dissolved and shortly thereafter a solid precipitated out of the solution as a thick mass. After the end of the reflux period, the reaction mixture was cooled and then filtered. The brown solid thus obtained was washed first with cold 2-ethoxyethanol and then with water and dried. This gave 40 g of a brown powder with a m.p. of 252 to 254 C. This solid substance was recrystallized from 21 parts by volume of 50% aqueous acetic acid. This gave 32 g of a cream-colored powder with a m. = 247 to 248 C.
This product was the dihydrochloride of 1,1'-hexamethylene-bis- [5 (4-methylmercaptophenyl) -biguanide] (Formula I: RX = 4-CH3-S-; Y = H; Z = H; n = 6) corresponding to the formula C24HssNios2 The water solubility of this compound was less than 0.25% at 25 C, and the solubility in 96% ethyl alcohol at 25 C was less than 1% (weight / volume).
This compound was tested in vitro for its antibacterial and antifungal activity. The maximum effective aqueous dilutions in each case that showed bacteriostatic (Bs), bactericidal (Bc), fungistatic (Fs) or fungicidal (Fc) activity against the specified test organisms, were as follows: Staphylococcm aureus 209:
Bs = 1-100,000; Bc = 1-100,000; Eberthella typhi, Hopkins:
Bs = 1-100,000; Bc = 1-100,000; Trichophyton interdigitale:
Fs = 1-133,000; Fc = 1-100,000; Trichophyton mentagrophytes:
Fs = 1-133,000; Fc = 1-40,000; Aspergillus niger:
Fs = 1-40,000; Fc = 1-20,000; Trichophyton gypseum:
Fs = 1-133,000; Fc = 1-100,000;
Monilia albicans:
Fs = 1-133,000; Fc = 1-133,000; Histoplasma capsulatum (mycelium phase):
Fs = 1-200,000; Fc = 1-100,000; Pityrosporum ovale:
Fs = 1-1,000,000; Fc = 1-133,000.
This compound showed a bacteriostatic activity against Staphylocaccus aureus and Escherichia colf in aqueous solutions of soap, sodium lauryl sulfate and nonyl polyglycol ether (Igepal CO-630 - Antara Chemical's).
This compound has also been shown to be active in vitro against meningopneumonitis virus.
B. To a stirred boiling solution of 39 g
1,1'-Hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercapto phenyl) -biguanide] -dihydrochloride in 830 ml of 50% aqueous acetic acid, 830 ml of 35% aqueous sodium hydroxide solution were added at sufficient rate to the reaction mixture to maintain a gentle reflux. After the addition of the Alcalis was complete, the cloudy reaction mixture was cooled with stirring and then to
Collection of solid precipitate filtered. The moist, light brown filter cake was stirred with 600 ml of cold water, and the mixture was filtered. The pearly brown solid isolated in this way was washed with water.
The solid became sticky as the water was sucked out of the filter. The solid and the adhering filter paper were in
150 ml of anhydrous ethyl alcohol was added and the mixture was stirred vigorously for 15 minutes while the alcohol was refluxed. The mixture was cooled and then filtered. The brown solid thus obtained was washed with cold, anhydrous ethyl alcohol and dried. The dry solid was ground in a mortar, and the powder obtained was mixed with 50 ml of boiling anhydrous ethyl alcohol. After cooling, the mixture was filtered and the collected solid was dried.
This gave 20 g
1, 1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercapto phenyl) -biguanide] (Formula 1: RX- = 4-CH3-S-; Y = H; Z = H; n = 6), corresponding to the Formula C24H36NioS2. This product was a brown powder with an F. = 169 to 172 C.
The solubilities of this base in water and 95% ethyl alcohol were similar to those of the dihydrochloride.
The base was poorly soluble in glacial acetic acid.
Cotton fabric was drawn through a 0.5% solution of this base in ethyl alcohol and passed through a set of pressure rollers (squeeze reds), with a solution of 70% by weight, based on the dry fabric, remaining on the fabric . The wet fabric was then heated in an oven at 70 C (160 F) until dry. The fabric treated in this way was then prepared according to the methods described by Paul A.
Majors in American Dyestuff Reporter, 48, No. 3, pages 91 to 93 (1959), tested method and showed an antibacterial coating that was highly resistant to washing and still had antibacterial activity after 25 washes against Staphylococcus aureus and after 20 Washes with water against Brevibacterium ammoniagenes.
C. 3.4 ml of 35% strength aqueous sodium hydroxide solution were added to a suspension of 5 g of 1,1'-hexamethylene-bis [5- (4-methylmercapto phenyl) biguanide] dihydrochloride in 50 ml of water, and the resulting mixture was vigorously stirred in an ice bath for about 7 hours. The mixture was filtered and the brown solid thus collected was washed with water and then sucked dry on the filter. This gave 3 g of 1, r-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmerkaptophenyl) biguanide]. This was d'the same product obtained in Part B above.
D. About 100 ml of acetic acid were added to 61 g of 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercaptophenyl) -biguanide] while cooling the mixture in an ice bath. After the acetic acid had been properly added, the mixture was stirred vigorously on a steam bath for several minutes. The mixture was then cooled, 1250 ml of anhydrous diethyl ether was added, and the mixture was chilled overnight. The mixture was then filtered and the brown solid thus collected was ground in a mortar and washed with diethyl ether.
The solid product obtained, 77 g, was recrystallized from 3 parts by volume of water with decolorizing animal charcoal and a few drops of acetic acid. 42 g were obtained in this way
1,1'-Hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercapto phenyl ') - biguanide] diacetate as a pale yellow powder with a F. = 91 to 97 C. The solubility of this product in water at 25 C was less than 0 , 25%. In ethyl alcohol it was soluble up to 5% (weight / volume). It was not precipitated from a 5% solution in ethyl alcohol by adding 4 parts by volume of water, the pH of the diluted solution being 6.7.
Tests for the in vitro activity of this diacetate against the bacteria and pungi mentioned in Part A of Example 1 above showed results similar to those obtained with the dihydrochloride. In the mouse, the LD50 for this diacetate was 1750 480 mg / kg (for the corresponding free base 1420390 mg / kg) orally, about 1500 mg / kg intragastics2 and about 150 mg / kg intraperitoneally.
E. 23 g of 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmerkaptophenyl) -biguanide] were dissolved in 300 ml of dimethyl sulfoxide, and the slightly cloudy solution was filtered through a sintered glass filter. A piece of ice was added to the clear yellow filtrate to cool, and ice water was added until the solution became slightly cloudy. Then there was added 23 g of an acidic ion exchange resin represented by the formula
EMI4.1
(Amberlit XE-66, Rohm & Haas) was added to the solution and the mixture was poured for 4 hours.
The mixture g was filtered and the collected solid was washed well with water and then dried in a vacuum oven at 95 ° C. for 4 hours.
42.3 g of the resin salt of 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercaptophenyl) -biguanide] were obtained in this way as a brown powder which did not melt when heated to 300.degree. This product had the formula C24H36N10S2 # (C8H8O3S) n,
Example 2
1,1'-hexamethylene bis [5- (4-methylsulfonyl phenyl) biguanide]
A mixture of 9.85 g of 1,1'-hexamethylene-bis (3-cyanoguanidine), 17 g of 4-methylsulfonylaniline hydrochloride and 170 ml of water was refluxed for 31/2 hours. During this heating period, the entire solid was dissolved. After the reflux period had ended, the slightly cloudy reaction solution was cooled.
A small amount of a brown gummy substance precipitated out of the solution. Then, 170 ml of saturated sodium chloride solution was added to the solution, and the mixture was allowed to stand for several days at room temperature.
Then the gray rubbery solid that separated out from the solution was collected on a filter. This substance was added to 54 ml of ethyl alcohol. The resulting mixture was heated to boiling and then cooled and filtered. The solid obtained in this way was washed with cold anhydrous ethyl alcohol and sucked dry on the filter. 7 g of the solid were obtained in this way. This product was slurried in 14 ml of cold water, the mixture was filtered, and the collected solid was dried to give 6 g of a white powder.
When 5 g of this powder were recrystallized from 15 ml of boiling water containing 3 drops of dilute hydrochloric acid, and using decolorizing animal charcoal, 4 g of a white solid with a softening point of 158 ° C. and an undetermined melting point were obtained. This product was the dihydrochloride monohydrate of 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylsulfonylphenyl) -biguanide] (formula I: RX- = 4-CHs-SO2--; Y = H; Z = H; n = 6), according to the formula C24H36N10O4S2 # 2 HC1 # H2O.
This compound was soluble up to 1% in water at 25 ° C. The pH of the 1% aqueous solution was 6.5, and when this solution was adjusted to pH 7.0 by adding 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, no precipitate formed.
This compound was tested in vitro for its antibacterial and antifungal activity. The respective maximum effective aqueous dilutions which showed bacteriostatic (Bs), bactericidal (Bc), fungistatic (Fs) or fungicidal (Fc) activity against the given test organisms were as follows: Staphylococcus aureus 209:
Bs = 1-10,000; Bc = 1-1000; Eberthella typhi, Hopkins:
Bs = 1-1000; Bc = less than 1-1000; Trichophyton mentagrophytes:
Fs = 1-1000; Fc = less than 1-1000; Aspergillus niger:
Fs = less than 1-1000; Monilia albicans:
Fs = 1-1000; Fc = less than 1-1000.
Example 3 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-ethylmercapto phenyl) biguanide]
A. A mixture of 32.2 g of 4-ethylinerkaptoainilinhydrochloride and 20 g of 1,1'-hexamethylene-bis (3-cyanoguanidine) in 300 ml of 2-ethoxymethanol was refluxed on a steam bath for 2 hours.
After the solution was heated, the entire solid was dissolved, and shortly afterwards a solid separated out from the solution as a thick mass. After the reflux period was fully up, the reaction mixture was cooled and then filtered. The brown solid collected on the filter was purified and yielded 19 g of a white powder with an F. = 236 to 238 C.
This product was the dihydrofochloride of
1,1-hexamethylene-bis- [5- (4-ethylmercaptophenyl) -biguanide] (formula: RX- = 4-C2H5-S-; Y = H; Z = H; N = 6), according to the formula C2eHoNioSs 2 HCl. The water solubility of this compound was less than 0.25% 25 C, and the solubility in 95% ethyl alcohol at 25 C was less than 1% (weight / volume).
This compound was tested in vitro for its antibacterial and antifungal activity. The respective maximum effective dilutions which showed bacteriostatic (Bs), bactericidal (Bc), fungistatic (Fs) or fungicidal (Fc) activity against the specified test organisms were as follows: Staphylococcus aureus 209:
Bs = 1-800,000; Bc = 1-80,000; Eberthella typhi, Hopkins:
Bs = 1-1,000,000; Bc = 1-50,000; Mycobacterium tuberculosis, H37Rv:
Bs = 1-50,000; Bc = 1-50,000; Pseudomonas aeruginosa:
Bs = 1-100,000; Bc = 1-20,000; Trichophyton metagrophytes:
Fs = 1-133,000; Fc = 1-133,000; Aspergillus niger:
Fs = 1-10,000; Fe = 1-10,000; Mdnilia albicans:
Fs = 1-200,000;
Fc = 1-100,000; Pityrosporum ovale:
Fs = 1-400,000; Fc = 400,000.
In dilute aqueous solutions of soap, sodium lauryl sulfate and nonylphenyl polyglycol ether, this dihydrochloride was bacteriostatically active against Sta phylococcus aureus and Escherichia coli. This compound was active at a concentration of 1.0 mg / ml in a dilute soap solution against the mold organism Chaetonicum globosum, Kunzen, and at a concentration of 1.0 mg / ml in a dilute aqueous solution of an organic sulfonate detergent Streptococcus aureus, 209, and Eberthella typhi, Hopkins.
This compound also showed activity against feline pneumonitis, canine distemper (Onderstepoort strain), rabies (Flury strain) and meningopneumonitis viruses.
In the mouse, the LD 50 of this dihydrochloride was approximately 350 mg / kg intraperitoneally, greater than 4000 mg / kg orally and greater than 2000 mg / kg intra-gastrically.
B. To a slurry of 86 g
1, l'-hexamethylene-bi! s- [5- (4-ethylmercapto phenyl) biguanide] dihydrochloride in 860 ml of refluxed methyl alcohol were added to 23 ml of 35% aqueous sodium hydroxide solution. Virtually all of the solid dissolved, and the cloudy solution obtained was treated with decolorizing charcoal and filtered through a diatomaceous earth filter (F'itter-Cel-Johns-Manvi. Lie). The filtrate was cooled with occasional stirring, and the solid that separated from the solution was collected on a filter and washed thoroughly with methyl alcohol and then with water and dried.
The product obtained, an off-white powder, 69 g, was recrystallized from 10 parts by volume of methyl alcohol using carbon and a filter made of Filter Cell. 58 g of a white powder with a F. = 147 to 149 C. This product was 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-ethylmercaptophenyl) biguanide] (formula I: RX- = 4-C2H5) was thus obtained -S-; Y = H; Z = H; n = 6), according to the formula C26H40N10S2. The solubility of this compound at 25 C in water or
0.5N hydrochloric acid was less than 0.25% and the solubility in ethyl alcohol was less than 1% (w / v).
An ethanol solution of this base was placed on cotton fabric and the treated fabric tested for anti-bacterial activity against Brevibacterium ammoniagenes, according to the Majors method mentioned in Part B of Example 1. Before washing, the treated fabric was completely inhibited against the growth of Brevibacterium ammoniagenes, and after 5 washes the treated fabric still had a certain antibacterial activity.
C. 395 ml of boiling water were added to a mixture of 79 g of 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-a'thylmercaptophenyl) biguanide] and 32.6 g of 85.2% dl-lactic acid. This mixture was heated on a steam bath until all of the solid was dissolved and then decolorizing charcoal was added and the mixture was filtered through a filter cel. The filtrate was cooled overnight and the solid that separated from the solution was collected on a filter.
The non-white solid, 81 g, was recrystallized from 2 parts by volume of water and gave 74 g of a white powder with a F. = 92 to 99 C. This product was 1,1'-hexamethylene-bis-5 (4- ethylmercaptophenyl) -biguanide-di-dl-lactate. The water solubility of this compound was less than 0.25% at 25 C and about 1% in warm water. The compound was soluble up to about 1% in ethyl alcohol and was precipitated from the 1% alcoholic solution by adding 4 parts by volume of water.
When added to urine at a concentration of 1-100000, this compound inhibited the growth of Escherichia coli.
In the mouse, the LD 50 of this compound was about 6000 mg / kg (24-hour test) and about 5000 mg / kg (7-day test) orally and about 9 mg / kg intravenously.
Example 4 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-n-amylmercapto phenyl) -bignanide]
A mixture of 26 g of 1,1'-hexamethylene-bis (3cyanoguanidine), 51 g of 4-n-amylmercaptoaniline hydrochloride and 510 ml of 2-ethyloxyethanol was heated to reflux for 2 hours. During this time, all of the solids dissolved to form a dark red solution and then a precipitate separated out.
After the reflux period had ended, the reaction mixture was cooled and then filtered. The pink solid, 50.5 g, collected in this way was purified and gave 37.9 g of a cream-colored solid with a F. = 242 to 246 C. This product was the dihydrochloride of 1,1'-hexamethylene-bis- [ 5- (4-n-amyl mercaptophenyl) -biguanide] (Formula I: RX- = 4-CH3CH2CH2CH2CH2-S-; Y = H; Z = H; n = 6), corresponding to the formula C32H52N10S2 # 2 HCl.
The solubility of this compound in water at 25 C was less than 0.25% and the solubility in ethyl alcohol was less than 1% (weight / volume).
This compound was tested in vitro for its antibacterial and antifungal activity. The respective maximum effective aqueous dilutions which show fungistatic (Fs) or fungicidal (Fc) activity against the specified test organisms were as follows: Trichophyton mentagrophytes:
Fs = -1-10,000; Fc = 1-10,000; Aspergillus niger:
Fs = 1-10,000; Fc = 1-10,000; Monilia albicans:
Fs = 1-10,000; Fc = 1-10,000.
This compound was active in vitro against rabies, meningopneumonitis, and feline pneumonitis viruses.
Example 5
1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-methylmercapto-3 chlorophenyl) -biguanide]
A mixture of 38 g of 4-methylmercapto-3-chloroaniline hydrochloride, 23.4 g of 1,1'-hexamethylene-bis (3 cyanoguanMin) and 127 ml of 2-ethoxyethanol was stirred and refluxed at 130 ° C. for 15 minutes.
Decolorizing charcoal was then added and the reaction mixture was filtered while it was still hot. The filtrate thus obtained was distilled under reduced pressure to remove 2-ethoxyethanol. The semi-solid body obtained in this way was stirred into 150 ml of n-butyl alcohol, and the mixture was filtered using a steam-heated nut and a coarse-grained filter paper. The solid body collected in this way was dried at 100 ° C. in a vacuum oven. The dry solid, 36.3 g, was purified to give 16.2 g of a solid with a m.p. = 222 to 225 ° C.
This product was the dihydrochloride of l, r-hexamethylene-bis- [5- (4-methyl-mercapto-3-chlorophenyl) -biguanide] (Formula I: RX- = 4-CH3-S-; Y = 3-C1 ; Z = H; n = 6). The solubility of this compound in water at 25 C was less than 0.25%, and the solubility in Athyla4'kdhdl 'at 25 C was less than 1% (weight / volume).
This compound was tested in vitro for its antibacterial and antifungal activity. The respective maximally effective aqueous dilutions which showed bactericidal (Bc), fungistatic (Fs) or fungicidal (Fc) activity against the specified test organisms were as follows: Staphylococcus aureus 209:
Bs = 1-1,000,000; Bc = 1-400,000; Eberthella typhi, Hopkins:
Bs = 1-1,000,000; Bc = 1-200,000; Pseudomonas aeruginosa:
Bs = 1-130,000; Bc = 1-40,000; Ofostridium weicbii. M:
Bs = 1-1,200,000; Bc = 1-1,200,000; Tr'ichophytonmentagrophytes:
Fs = 1-100,000; Fc = 1-100,000;
Aspergillus niger:
Fs = 1-10,000; Fc = less than 1-1000; Monilia albicans:
Fs = 1-100,000; Fc = 1-10,000.
Example 6
1,1'-hexamethylene-bis- {5- [4- (4-nitrophenyl merkapto) -phenyl] -biguanide}
A. A mixture of 50.5 g of 1,1'-hexamethylene-bis (3-cyanoguanidine), 115.0 g of 4-amino-4'-nitrodiphenyl sulfide hydr. oh Ibrid and 500 ml ethoxyethanol were refluxed for 5 hours. During this heating period all of the solid dissolved and then a deposit separated from the solution.
After the reflux time had ended, the reaction mixture was filtered while still hot, and the solid body collected in this way was purified, 29.1 g of a tan powder with a m.p. = 257 to 260 ° C. being obtained. This product was the dihydrochloride of 1,1'-hexamethylene-bis-5- [4- (4-nitrophenylmercapto) -phenyl] -b'iguanide [Formula I: R-X- = 4-N-CdH4) -S-; Y = H; Z = H; n = 6], corresponding to the formula C34H33N12O4S2 # 2 HCl.
The solubility of this compound in water at 25 C was less than 0.25%, and the solubility in ethyl alcohol at 25 C was less than 1% (weight / volume).
This compound was tested in vitro for its antibacterial, lil and antifungal activity. The respective maximum effective aqueous dilutions that show bacteriostatic (Bs), bactericidal (Bc), fungistatic (Fs) or fungicidal (Fc) activity against the specified test organisms were as follows: Staphylococcus aureus 209:
Bs = 1-130,000; Bc = 1-40,000; Eberthella typhi, Hopkms:
Bs = 1-40,000; Bc = 1-10,000; Pseudomonas aeruginosa:
Bs = 1-10,000; Bu = 1-3000; Clostridium welchii, M:
Bs = 1-130,000; Bc = 1-130,000;
Mycobacterium tuberculosis, H37Rv:
Bs = 1-4000; Trichophyton mentagro! hytes:
Fs = 1-10,000; Fc = 1-10,000; Monilia albicans:
Fs = 1-10,000; Fc = 1-1000.
The following compounds and their acid addition salts can also be used in the disinfectants according to the invention:
1, l-Hexametbylen-bis- [5- (2-methylmercaptophenyl) -biguanide],
1,1'-hexamethylene bis [5- (3-methylmercapto phenyl) biguanide], 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-methylsulfinyl phenyl) biguanide],
1, 1'-Pentamethylene-bis- [5- (2-methylmercapto phenyl) -biguanide],
1,1'-Heptamethylene-bis- [5- (3-meth, yylmercaptophenyl) -biguanide], 1,1'-Ethylen-bis- [5- (4-methylmercaptophenyl) biguanide],
1,1'-hexamethylene-bis- [5- (3-ethylmercaptophenyl) -biguanide], 1,
1'-hexamethylene bis [5- (4-ethylsulfinylphenyl) biguanide],
1,1'-hexamethylene-bis- [5- (3-ethylsulfonyl-phenyl) -biguanide],
1,1'-decamethylene-bis- [5- (4-ethylmercapto phenyl) -biguanide], 1,1'-dodecamethylene-bis- [5- (4-ethylmercapto-phenyl) -biguanide], 1,1'-dodecamethylene -bis- [5- (4-ethylsulfonyl phenyl) biguanide], 1, 1'-hexamethylene-bis- [5- (4-n-hexylmercapto phenyl) -biguanide], 1, 1'-hexamethylene-bis- [ 5- (4-n-octadecyl mercaptophenyl) biguanide], 1, l'-pen'tamethylene-bis- [5- (4-methyl mercapto-
3-fluorophenyl) biguanide], 1,1'-hexamethylenebis [5- (2-methylmercapto-
5-chlorophenyl) biguanide], 1,
1'-tetramethylene-bis- [5- (4-n-propylsulfonyl
3-chlorophenyl) biguanide], 1, l'-trimethylene-bis- [5- (4-n-hexylne. Rkapto-3-chlorophenyl) -biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- ( 4-methyl mercapto
3-trifluoromethylphenyl) biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (5-methylmercapto
2-nitrophenyl) biguanide], 1.
1'-hexamethylene-bis- [5- (2-methylmercapto
4-methoxyphenyl) biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-ethylmercapto 2-methylphenyl) -b'iguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-n -butylsulfonyl
2, 5-dimethoxyphenyl) -biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- {5- (2,4-bis- (methyl merkapto) -phenyl] -biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- { 5- [2-bromo-4,6-bis (methylsulfonyl) -phenyl] -biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (3-trifluoromethylmercaptophenyl) -biguanide], 1,1'-hexamethylene -bis- [5- (6-trifluoromethyl-sulfonyl-2,4-dinitrophenyl) -biguanide], 1,1'-octamethylene-bis- [5- (2-aillyl.
mercaptophenyl) -biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (4-cyclohexylmercaptophenyl) -biguanide], 1,1'-decamethylene-bis- [5- (4-phenylmercaptophenyl) -biguanide ], 1,1'-decamethylene-bis- [5- (4-phenylsulfinylphenyl) biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [4- (4-nitrophenyl sulfinyl) -phenyl] -biguanide}, 1,1 '- (1,5-hexylene) -bis- [5- (4-methylmercapto phenyl) -biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [4- (4-iodophenyl merkapto) - phenyl] biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [4- (4-aminobenzylmercapto) -phenyl] -biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (2-benzylsulfonyl
4-ethylsulfonylphenyl) biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (2-methylsulfonyl
4-ethylsulfonylphenyl) biguanide], 1,1'-octamethylene-bis- [5- (4-methallylmercaptophenyl) -biguanide], 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (3-benzylmercaptophenyl) -biguanide ],
1,1'-hexamethylene-bis- 5- [4- (benzylsulfinyl) -phenyl] -biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [2- (3,4-dichlorobenzyl) -sulfonylphenyl] -biguanide }, 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [2- (4-methylbenzyl sulfonyl) -5-chlorophenyl] -biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [4- (4- methoxybenzyl sulfonylphenyl] biguanide}, 1,1'-hexamethylene-bis- {5- [4- (4-nitrobenzyl merkapto) -phenyl] -biguanide}, 1,1'-heptamethylene-bis-5- [4- ( 4-methylphenyl merkapto) -phenyl] -biguanid}, 1,1'-pentamethylene-bis- {5- [4- (4-methoxyphenyl merkapto) -phenyl] -biguanid}, 1,1'-heptamethylene-bis- {5 - [(4-methylphenyl sulfinyl) phenyl] biguanide},
1,1'-pentamethylene-bis- {5- [4- (4-methoxyphenyl sulfinyl) -phenyl] -biguanide}, 1, 1'-heptamethylene-bis- {5- [4- (4-methylphenylsulfonyl) -phenyl] -biguanid},
1,
1'-pentamethylene-bis- {5- [4- (4-methoxyphenyl sulfonyl) phenyl] biguanide} and
1,1 '- (1,4-pentylene) bis [5- (4-methylmercapto phenyl) biguanide].
N. B.: The scope of protection of the patent is defined by Art. 2 No. 2 PatG.