Verfahren zur Herstellung von neuen 0 ,N-Diphenyl-carbaminsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer O,N-Diphenyl-carbaminsäureester, welche sich zur Bekämpfung von Mikroorga- nismen eignen.
Die neuen O,N-Diphenyl-carbaminsäureester (Carbanilsäurephenylester) entsprechen der Formel I
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten: R1 einen durch mindestens eines und höchstens 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome substituier ten Phenoxyrest, von den Symbolen R2, Rs und R4 mindestens eines Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder
Brom, RÜ und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes
Halogenalkyl, Nitro und Hydroxyl, R6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes
Alkoxy, 'Dialkylamino, Hydroxyl.
In der Formel I stellt R1 insbesondere einen der folgenden halogenierten Phenoxy < Reste dar:
4-Chlorphenoxy, 4-Bromphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dibromphenoxy,
2,4,5-Trichlorphenoxy, 2-Chlor-4-bromphenoxy,
2-Brom-4-chlorphenoxy.
Niederes Alkyl und niederes Alkoxy als Reste Rs bis R- weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Als Halo- genalkyl ist Trifluormethyl bevorzugt. Die Alkylsubstituenten in einer Dialkylamino-Gruppe sind vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Unter Halogen, das durch R5, Ro und/oder R7 dargestellt wird, ist Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere aber Fluor, Chlor und/oder Brom zu verstehen.
Die neuen O,N-Diphenyl-carbaminsäureester werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Phenol der Formel II
EMI1.2
als solches oder in Form eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze einem Phenylisocyanat der Formel III
EMI1.3
umsetzt. In den Formeln II und III haben die Symbole R1 bis R7 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels sowie eines säurebindenden Mittels (Protonenacceptors) durchgeführt.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwassertoffe, Amide, Äther und ätherartige Verbindungen, Ketone usw. Säurebindende Mittel sind vorzugsweise organische Basen, z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Triäthylamin usw., anorganische Basen, wie die Hydroxide und die Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen.
Im folgenden Beispiel wird die Herstellung einiger Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Daran anschliessend sind in Tabelle I Diphenyl-carbaminsäureester aufgeführt, die auf dem im vorangehenden Beispiel beschriebenen Weg unter Verwendung der entsprechenden 2-Hydroxy-diphenyläther und Phenylisocyanaten erhalten wurden.
Beispiel
Zu einer Suspension von 30 g 4-Brom-5-chlor-2hydroxy-diphenyläther in 100 ml Ligroin wird eine Lösung von 19,8 g 3-Brom-phenylisocyanat in 50 ml Ligroin zugetropft. Nach Zugabe von 2 ml Triäthylamin wird die Mischung eine Stunde am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Benzol/lPetroläther (1:1) umkristallisiert.
Der N-(3 -Bromphenyl)-carbamins äure-O-[2-(4brom- phenoxy)-5-chlorphenyl]-ester hat den Fp.: 1160.
Tabelle 1 Nr. Verbindung Schmelzpunkt
1 N-(4-Fluorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 128-130
2 N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 112-113
3 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
4 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 99-100
5 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 116-117
6 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 146-147
7 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 82-83
5 -chlorphenyl] -ester
8 N-(3 -Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamins äure-O- [2-(4'-chlorphenoxy)- 179-180 5 -chlorphenylj-ester
9
N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 102-104
10 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 76-77
11 N-(Dichmethylaminophenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy) 5-chlorphenyl]-ester
12 N-(2-Methyl-4-Chlorphenyi)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)
5 -chlorphenyl] -ester
13 N-(3,4-Dichmethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
14 N-(4-Hydroxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
15 N-(3-Hydroxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
16 N-(4-tert.-Butylphenyl)-carbamins äure-O- [2-(4'-chlorphenoxy)-5 -chlorphenyl]-ester
17 N-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure- 0 -[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
150-1510
18 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 116
19 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 142-143
20 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)- 84-86
5-chlorphenyl]-ester
21 N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 98
22 N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 116-118
23 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-bromphenyl] ester 1221240
24 N-(3 -Trifluormethyl-4-chlorphenyl) -carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 136-1380 5-bromphenylj-ester
25 N-(3,5)-bis-(Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 129
5-bromphenyl]-ester
26
N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy-5-bromphenyl]-ester 76
27 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester
28 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester
29 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 152-154
30 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)
5-bromphenyl]-ester
31 N-(3 -Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)- 88-890
5 -bromphenyl] -ester
32 N-(3-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 114-116
33 N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 135-137
Tabelle 1 (Fortsetzung) Nr.
Verbindung Schmelzpunkt
34 N-(4Chlorphenyl)-carbaminsäure-O[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 155-1 0
5-chlorphenyl]-ester
35 N-(3Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom 120-1210 5-chlorphenyl]-ester
36 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 120-121
5-chlorphenyl]-ester
37 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 162-163
5-chlorphenyl]-ester
38 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom
5-chlorphenyl]-ester
39 N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 145-147 4-brom-5-chlorphenyl]-ester
40 N-(3-Trifluormethyl-6-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)
4-brom-5-chlorphenyl]-ester
41
N-(3-Nitro-4-chlorphenyl]-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom.
5 -chlorphenyl]-ester
42 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'chlorphenoxy)-4-brom- 122-124
5-chlorphenyl]-ester
43 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 135-138
5-chlorphenyl]-ester
44 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 150-151
5 -chlorphenyl] -ester
45 N-(3 ,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)- 162-1,67 4,
6-dibromphenyl] -ester
46 N-Phenyl-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 150-151
47 N-(4-Fluorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 144-146
48 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlrophenyl]-ester 105-107
49 N-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 153-154
50 N-(2-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorhenyl]- ester 110-1110
51 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 126-128
52 N-(4-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 159-160
53 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
54 N-(3,5-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
55
N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 125-126
5-chlorphenyl]-ester
56 N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
57 N-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
58 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
59 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 120-121
5-chlorphenyl]-ester
60 N-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 128
5-chlorphenyl]-ester
61 N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 115-118
62 N-(3-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 137-138
63 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 144-145
64 <RTI
ID=3.11> N-(2,6-Dimethylphenyl)-carbaminsäure-0-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-
5 -chlorphenyl]-ester
Tabelle 1 (Fortsetzung) Nr. Verbindung Schmelzpunkt
65 N-(3,4wDimethylphenyl)-carbaminsäure-0-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 5 -chlorphenyl-ester
66 N-(4-tert.-Butylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
67 N-(2-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 107-108
5-chlorphenyl]-ester
68 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 109-110
5 -chlorphenyl] -ester
69 N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O- [2-(2',4¯dichlorphenoxy)- 150-1510 5-chlorphenylj -ester
70 N-(4-Fluorphenyl)-carbamnsäure-O-[2-(2',4',5'-trichlorphenoxy)- 132-134
5-chlorphenyl] -ester
71
N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4',5'-trichlorphenoxy)- 140-141
5 -chlorphenyl] -ester
72 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4',5'-trichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
73 N-(4-Fluorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 114
74 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 148-151
5-bromphenyll-ester
75 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 114-116
5-bromphenyl]-ester
76 N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 114-115
5 -bromphenyl]-ester
77 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 80-110
5-bromphenyl]-ester
78 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-chlorphenoxy)-3,4,5-trichlor- 122-123 phenyl] -ester
79 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
142-143
80 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-0-[2-(2',4'-dibromphenyl)- 126-1280
5-chlorphenyl]-ester
81 N-(3,5-bis-Trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy) 145-146
5-chlorphenyl] -ester
82 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy)- 160-161
5-chlorphenyl]-ester
83 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
84 N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 158-160
5-chlorphenyl]-ester
85 N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 138-139 5-chlorphenylj-ester
86 N-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 184-185
5-chlorphenyl]-ester
87 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 134-135
5-chlorphenyl]-ester
88
N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 172-173 5-chlorphenyl]-ester
89 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom 5-chlorphenylj-ester
90 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 144-145
5 -chlorphenyl] -ester
91 N-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom
5-chlorphenyl]-ester
92 N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 151-153
4-brom-5 -chlorphenyl] -ester
93 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 148-153 5-chlorphenyl]-ester
94 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 139-141
5-chlorphenyl]-ester
Die neuen Carbaminsäureester der Formel I stellen farblose, feste Körper dar,
welche durch Umkristallisieren gereinigt werden können. Sie zeichnen sich durch eine gcringe Toxizität für Warmblüter aus und sind für die Haut in den in Betracht kommenden Konzentrationen reizlos. Ein weiterer Vorteil der neuen Carbaminsäureester ist ihre Farblosigkeit oder geringe Eigenfarbe.
Diese Eigenschaft erschliesst ihnen viele Verwendungsgebiete, welche stark farbigen Verbindungen verschlossen sind.
Die neuen Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I zeigen sehr gute bakteriostatische und bakterizide Eigenschaften gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien zum Beispiel: Staphylococcus spez., wie Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, ferner Bacillus mesentericus, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Coliformen, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welchii, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Sarcina spez., Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A und B, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spez., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis.
Die Verbindungen der Formel I zeigen ferner sehr gute fungistatische und fungizide Eigenschaften, z. B. gegenüber folgenden Pilzen: Aspergillus spez. z. B. Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Candida spez., z. B.
Candida albicans, Candida tropicalis, Penicillium spez., z. B. Pencillium italicum, Penicillium chrysogenum, Epidermophyton spez., Trichophyton spez., Ctenomyces spez., Keratinomyces spez., Blastomyces spez., Microsporum spez., Cryptococcus neoformans var., Torulopsis spez., Alternaria tenuis, Acrostolagmus cinnabarinus, Fusarium oxysporum, Cellulose abbauende Pilze, Holzpilze usw.
Von den schweizerischen Patentschriften Nummern 454 829 und 459 977 sind in der Phenoxygruppe substituierte O-Phenoxyphenyl-N-trifluormethylphenyl-carb- aminsäureester als Anthelmintica umfasst, jedoch nicht beschrieben. Diese Verbindungen besitzen aber keine oder nur sehr schwache mikrobizide Eigenschaften.
Weiterhin sind eine Reihe O-Halogenphenyl-N-phenylbzw. O-Phenyl-N-halogenphenylcarbamins äureester als Herbizide sowie für die Anwendung im Pflanzenschutz beschrieben. Diese Verbindungen sind aber auf Grund ihrer toxikologischen Eigenschaften, ihrer mangeinden Wirkung oder der ihnen fehlenden Wirkungsbreite insbesondere für die Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen, beispielsweise des Harn- und Intestinalsystems bei Warmblütern, ungeeignet.
Zur Feststellung der baliteriostatischen und fungistatischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurden die folgenden Mikroorganismen verwendet: A. Bakterien:
Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae,
Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Streptococcus faecalis,
Staph. saproph., Staph. aureus,
Corynebact. diphtheroides 17,
Brevibakt. ammoniagenes, Salmonella pullorum,
Proteus vulgaris HXL, Proteus vulgaris ox 19,
Proteus mirabilis.
B. Fungi: la Aspergillus niger, Penicillium italicum,
Fusarium oxysporum, Candida albicans,
Stemphylium botryosum, lb Celluloseabbauer: Chaetomium globosum,
Trichoderma viride, Metarrhizium glutinosum,
Stachybotrys atra,
2 Hefe: Saccharomyces cerevisiae, Torula utilis,
Monilia nigra,
3 fak. Dermatophyten: Trichophyton gypseum,
Ctenomyces spez., Keratinomyces Ajelloi,
Epidermophyton floccosum,
4 Ubiquit.
Saprophyten: Rhizopus nigricans,
Paecilomyces varioti, Penicillium citrinum,
Asp. oryzae, Asp. clavatus, Asp. flavus,
5 Fungi imperfecti: Scopulariopsis brevicaulis,
Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus,
6 Hausfäule: Coniophora cerebella,
Poria vaporaria, Poria incarnata,
7 Lagerfäule: Polystictus versicolor,
Daedalea quericina, Lenzites abietina,
Lentinus lepideus,
8 Parasiten: Fomes annosus,
9 Holzverfärber: Scopularia phycomyces,
Pullularia pullulans.
Die Wirkstoff-Lösung wird mit dem noch heissen Nähragar vermischt. Der Agar wird dann in Platten ausgegossen, und nach dem Erstarren werden die Testkeime ausgestrichen.
In der folgenden Zusammenstellung finden sich: die für die verschiedenen Organismen verwendeten Nährböden, die Inkubations-Temperatur und -Zeit sowie die angewendeten Wirkstoffkonzentrationen:
Inkubations- Wirkstoffkonzentrationen
Organismen Nährboden Temp. Zeit in ppm * A Bakterien Nutrient-Agar 370 48 Std. 30-10-3-1 B Fungi la Nutrient-Agar 370 48 Std. 100-30-10-3 B Fungi B Fungi lb Maltose-Agar und Haferflocken 28 5 Tage 100-30-10
2 Wort-Agar 280 5 Tage 100-30-10
3 Sabouraud Dextrose-Agar 280 10 Tage 100-30-10
4 Sabouraud Maltose-Agar 280 5 Tage 100-3010
5
6-9 Sabouraud Maltose-Agar 280 7 Tage 1003010 * ppm:
Teile Wirkstoff pro 106 Teile Verdünnungsmittel Beurteilung:
Es wird die das Wachstum der verschiedenen Mikro organismen hemmende Grenzkonzentration bestimmt.
In der folgenden Tabelle 2 ist die bakteriostatische Wirksamkeit und in Tabelle 3 die fungistatische Wirksamkeit einiger der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an einigen der im Vorangehenden aufgeführten Mikroorganismen aufgeführt. Die angegebenen Nummern entsprechen den in Tabelle 1 namentlich aufgeführten Verbindungen.
Tabelle 2
EMI6.1
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Besonders wertvoll ist die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Carbaminsäureester der Formel I als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien und Pilzen,
der relativ geringen Toxizität sowie der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgenden Ausscheidung aus dem Körper ergibt.
Die erfindungsgemässen antimikrobiellen Mittel enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z. B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reissstärke, die gewünschtenfalls z.
B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können.
Tinkturen enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I in wässrigem, insbesondere 45-75%igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10 bis 20 90 Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie z. B. Polyäthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind. Der Wirkstoffgehalt der vorgenannten äusserlichen Anwendungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 %.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit etwa
1 bis 5 % Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d. h. Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von etwa 0,0-20 %, sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Diphenylcarbaminsäureesters der Formel I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen.
Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Carbaminsäureester der Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten z. B. Mischun- gen eines neuen Carbaminsäureesters der Formel I mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivae oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Die erfindungsgemässen Carbaminsäureester verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut eine weitgehende und remanente Keimfreiheit gegen Staphylococcus- und Coliformen, die selbst nach Belichten des Wirkstoffes bzw. der damit behandelten Ware bestehenbleibt. Sie zeichnen sich durch ihre Lichtbeständigkeit auf dem damit behandelten Waschgut sowie durch ihre hohe Aktivität und Wirkungsbreite gegen grampositive und gramnegative Organismen aus.
In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Wirkungsbereiches.
Sie können z. B. mit halogenierten Salicylsäurealkylamiden und -aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit bakteriziden 2-Imino-imidazolidinen oder -tetrahydropyrimidinen oder mit bakteriziden quaternären Verbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie mit Tetramethylthiuramdisulfid, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie z. B. Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.
Die neuen Carbaminsäureester sind auch gegen die Schweissgeruch erzeugende Bakterienflora sehr wirksam und darum und wegen ihrer geringen Toxizität als desodorierende Mittel für Wäsche und inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen oder in Haarwaschmitteln oder als Zusätze für kosmetische Mittel wie Salben oder Cremen geeignet.
Nachfolgend werden einige typische Anwendungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche beschrieben.
A. Händedesinfektionsmittel: Man bereitet eine Lösung von 3,00 g Wirkstoff und 3,00 g Natriumsulforicinoleat in 47,00 g Polyäthylenglykol 400 und eine Lösung von 7,00 g Natriumdodecylsulfat in 39,85 g Wasser, mischt die beiden Lösungen und versetzt das Gemisch mit 0,15 g Parfüm. Die erhaltene Flüssigkeit wird auf die feuchte Haut getropft oder gespritzt und verrieben.
B. Wundpuder: 3,00 g Wirkstoff werden mit 5,0 g Zinkoxyd, 41,9 g Reissstärke und 50,0 g Talk, der seinerseits mit 0,1 g Parfum imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmals gut gemischt.
C. Wundsalbe: 3,0 g Wirkstoff werden mit 3,0 g Paraffinöl angerieben und in die bei mässiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10,0 g Wollfett und 84,0 g weissem Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.
D. Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion: 50,0 g Wirkstoff werden mit 400,0 g Puderzucker sorgfältig gemischt und mit einer Granulierlösung von 8,0 g Gelatine und 2,0 g Glycerin in etwa 120 g Wasser gleichmässig befeuchtet.
Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Dem trockenen Granulat wird eine gesiebte Mischung von 3,0 g hochdisperser Kieselsäure, 4,0 g Magnesiumstearat, 0,7 g Aromastoffen und 42,3 g Talk zugefügt, gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.
E. Konzentrat für Gurgelwasser: 5,0 g Wirkstoff werden in 60,0 g 96Xigem Athanol gelöst, 15,0 g Glycerin und 0,3 g Aromastoffe zugefügt und die Lösung mit 19,7 g dest. Wasser auf 100,0 g ergänzt.
Zum Gurgeln verwendet man etwa 5-20 Tropfen dieses Konzentrats in Wasser.
F. Tabletten zur Darm- und Harntraktdesinfektion: Zur Bereitung von 1000 Tabletten mit je 150 mg Wirkstoffgehalt werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 35,0 g Milchzucker gründlich gemischt und mit einer aus 5,0 g Gelatine und 3,0 g Glycerin in etwa 70 g Wasser bereiteten Granulierlösung gleichmässig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignet es Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g getrockneter Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.
G. Dragees zur Darm- und Harntraktdesinfektion: Zur Bereitung von 1000 Dragee-Kernen werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 34,0 g Milchzucker gründlich gemischt, das Ganze mit einem Kleister aus 6,0 g Stärke, 3,0 g Glycerin und etwa 54 g dest. Wasser gemischt, die erhaltene Masse durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Dragee Kernen von je 280 mg gepresst.
Die obigen Kerne werden im Dragierkessel mit einer Schicht überzogen, die sich wie folgt zusammensetzt:
Lacca 2,000 g, Gummi arabicum 7,500 g, Farbstoff 0,180 g, hochdisperse Kieselsäure 2,000 g, Talk 35,000 g Zucker 58,320 g.
Man erhält 1000 Dragees von je 385 mg Gewicht und je 150 mg Wirkstoff.
Process for the preparation of new 0, N-diphenyl-carbamic acid esters
The present invention relates to a method for producing new O, N-diphenyl-carbamic acid esters which are suitable for combating microorganisms.
The new O, N-diphenyl-carbamic acid esters (carbanilic acid phenyl esters) correspond to the formula I.
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In this formula: R1 is a phenoxy radical substituted by at least one and at most 3 identical or different halogen atoms, at least one of the symbols R2, Rs and R4 is chlorine or bromine, the others independently of one another hydrogen, chlorine or
Bromine, RÜ and R7 independently of one another hydrogen,
Halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower
Haloalkyl, nitro and hydroxyl, R6 hydrogen, halogen, lower alkyl, lower
Alkoxy, dialkylamino, hydroxyl.
In formula I, R1 represents in particular one of the following halogenated phenoxy radicals:
4-chlorophenoxy, 4-bromophenoxy,
2,4-dichlorophenoxy, 2,4-dibromophenoxy,
2,4,5-trichlorophenoxy, 2-chloro-4-bromophenoxy,
2-bromo-4-chlorophenoxy.
Lower alkyl and lower alkoxy as radicals Rs to R- have 1 to 4 carbon atoms. Trifluoromethyl is preferred as haloalkyl. The alkyl substituents in a dialkylamino group are preferably lower radicals having 1 to 4 carbon atoms. Halogen, which is represented by R5, Ro and / or R7, is to be understood as meaning fluorine, chlorine, bromine and iodine, but especially fluorine, chlorine and / or bromine.
The new O, N-diphenyl-carbamic acid esters are obtained according to the invention by adding a phenol of the formula II
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as such or in the form of one of its alkali or alkaline earth metal salts, a phenyl isocyanate of the formula III
EMI1.3
implements. In the formulas II and III, the symbols R1 to R7 have the meanings given under formula I.
The process according to the invention is preferably carried out in the presence of a solvent or diluent and an acid-binding agent (proton acceptor).
Examples of suitable solvents or diluents are: hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, ethers and ethereal compounds, ketones, etc. Acid-binding agents are preferably organic bases, e.g. B. tertiary amines such as pyridine, triethylamine, etc., inorganic bases such as the hydroxides and carbonates of alkali and alkaline earth metals.
In the following example, the preparation of some diphenyl carbamic acid esters of the formula I is described.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Subsequently, in Table I, diphenyl-carbamic acid esters are listed which were obtained in the way described in the preceding example using the corresponding 2-hydroxy-diphenyl ethers and phenyl isocyanates.
example
A solution of 19.8 g of 3-bromo-phenyl isocyanate in 50 ml of ligroin is added dropwise to a suspension of 30 g of 4-bromo-5-chloro-2-hydroxy-diphenyl ether in 100 ml of ligroin. After adding 2 ml of triethylamine, the mixture is refluxed for one hour and then cooled. The deposited precipitate is separated off and recrystallized from benzene / petroleum ether (1: 1).
The N- (3-bromophenyl) -carbamic acid-O- [2- (4bromophenoxy) -5-chlorophenyl] -ester has the melting point: 1160.
Table 1 No. compound melting point
1 N- (4-Fluorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 128-130
2 N- (3-Chlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 112-113
3 N- (2-chlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester
4 N- (3-bromophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 99-100
5 N- (2,4-dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 116-117
6 N- (3,4-dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 146-147
7 N- (3-Trifluoromethylphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) - 82-83
5-chlorophenyl] ester
8 N- (3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (4'-chlorophenoxy) - 179-180 5 -chlorophenylj-ester
9
N- (4-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 102-104
10 N- (3-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 76-77
11 N- (Dichmethylaminophenyl) carbamic acid O- [2- (4'-chlorophenoxy) 5-chlorophenyl] ester
12 N- (2-methyl-4-chlorophenoxy) -carbamic acid-O- [2- (4'-chlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
13 N- (3,4-Dichmethylphenyl) -carbamic acid-O- [2- (4'-chlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
14 N- (4-Hydroxyphenyl) carbamic acid O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester
15 N- (3-Hydroxyphenyl) carbamic acid O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester
16 N- (4-tert-butylphenyl) -carbamic acid-O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-chlorophenyl] -ester
17 N- (4-chlorophenyl) carbamic acid 0 - [2- (4'-bromophenoxy) -5-chlorophenyl] ester
150-1510
18 N- (3-Bromophenyl) carbamic acid O- [2- (4'-Bromophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 116
19 N- (3,4-dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 142-143
20 N- (3-Trifluoromethylphenyl) -carbamic acid- O- [2- (4'-bromophenoxy) - 84-86
5-chlorophenyl] ester
21 N- (2-Methylphenyl) -carbamic acid, O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 98
22 N- (3-Chlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-bromophenyl] ester 116-118
23 N- (2,4-Dichlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -5-bromophenyl] ester 1221240
24 N- (3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) - 136-1380 5-bromophenylj-ester
25 N- (3,5) -bis- (trifluoromethylphenyl) -carbamic acid- O- [2- (4'-chlorophenoxy) - 129
5-bromophenyl] ester
26th
N- (3-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy-5-bromophenyl] ester 76
27 N- (2-chlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-bromophenyl] ester
28 N- (3-bromophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-bromophenyl] ester
29 N- (3,4-Dichlorophenyl) carbamic acid O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-bromophenyl] ester 152-154
30 N- (2,4,5-trichlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (4'-bromophenoxy)
5-bromophenyl] ester
31 N- (3 -Trifluoromethylphenyl) -carbamic acid- O- [2- (4'-bromophenoxy) - 88-890
5-bromophenyl] ester
32 N- (3-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-bromophenyl] ester 114-116
33 N- (4-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-bromophenoxy) -5-bromophenyl] ester 135-137
Table 1 (continued) No.
Compound melting point
34 N- (4-chlorophenyl) -carbamic acid- O [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo-155-1 0
5-chlorophenyl] ester
35 N- (3-chlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo 120-1210 5-chlorophenyl] ester
36 N- (3-Bromophenyl) -carbamic acid- O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo-120-121
5-chlorophenyl] ester
37 N- (3,4-dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo-162-163
5-chlorophenyl] ester
38 N- (2,4,5-trichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo
5-chlorophenyl] ester
39 N- (3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -carbamic acid O- [2- (4'-chlorophenoxy) - 145-147 4-bromo-5-chlorophenyl] ester
40 N- (3-trifluoromethyl-6-chlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (4'-chlorophenoxy)
4-bromo-5-chlorophenyl] ester
41
N- (3-Nitro-4-chlorophenyl] carbamic acid-O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo.
5-chlorophenyl] ester
42 N- (3-Trifluoromethylphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'chlorophenoxy) -4-bromo-122-124
5-chlorophenyl] ester
43 N- (4-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo-135-138
5-chlorophenyl] ester
44 N- (3-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (4'-chlorophenoxy) -4-bromo-150-151
5-chlorophenyl] ester
45 N- (3, 4-dichlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (4'-bromophenoxy) - 162-1.67 4,
6-dibromophenyl] ester
46 N-Phenyl-carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 150-151
47 N- (4-Fluorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 144-146
48 N- (2-Chlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 105-107
49 N- (4-Chlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 153-154
50 N- (2-Bromophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorhenyl] ester 110-1110
51 N- (3-Bromophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 126-128
52 N- (4-Bromophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 159-160
53 N- (3,4-Dichlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
54 N- (3,5-dichlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
55
N- (3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 125-126
5-chlorophenyl] ester
56 N- (2-methyl-3-chlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
57 N- (3-nitro-4-chlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
58 N- (2,4,5-trichlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
59 N- (3-Trifluoromethylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 120-121
5-chlorophenyl] ester
60 N- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 128
5-chlorophenyl] ester
61 N- (2-Methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 115-118
62 N- (3-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 137-138
63 N- (4-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl] ester 144-145
64 <RTI
ID = 3.11> N- (2,6-Dimethylphenyl) -carbamic acid-0- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -
5-chlorophenyl] ester
Table 1 (continued) No. Compound Melting point
65 N- (3,4w-dimethylphenyl) -carbamic acid 0- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-chlorophenyl ester
66 N- (4-tert-butylphenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
67 N- (2-methoxyphenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 107-108
5-chlorophenyl] ester
68 N- (3-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 109-110
5-chlorophenyl] ester
69 N- (4-Methoxyphenyl) carbamic acid O- [2- (2 ', 4¯dichlorophenoxy) - 150-1510 5-chlorophenylj ester
70 N- (4-Fluorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4', 5'-trichlorophenoxy) - 132-134
5-chlorophenyl] ester
71
N- (4-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4', 5'-trichlorophenoxy) - 140-141
5-chlorophenyl] ester
72 N- (2,4,5-trichlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4', 5'-trichlorophenoxy)
5-chlorophenyl] ester
73 N- (4-Fluorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-bromophenyl] ester 114
74 N- (3,4-Dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 148-151
5-bromophenyl ester
75 N- (3-Trifluoromethylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 114-116
5-bromophenyl] ester
76 N- (3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 114-115
5-bromophenyl] ester
77 N- (3-methoxyphenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 80-110
5-bromophenyl] ester
78 N- (3-Methoxyphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-chlorophenoxy) -3,4,5-trichloro-122-123 phenyl] ester
79 N- (3-Bromophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dibromophenoxy) -5-chlorophenyl] ester
142-143
80 N- (2,4-dichlorophenyl) carbamic acid 0- [2- (2 ', 4'-dibromophenyl) - 126-1280
5-chlorophenyl] ester
81 N- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dibromophenoxy) 145-146
5-chlorophenyl] ester
82 N- (4-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dibromophenoxy) - 160-161
5-chlorophenyl] ester
83 N- (2-chlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dibromophenoxy) -5-chlorophenyl] ester
84 N- (2-methylphenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-158-160
5-chlorophenyl] ester
85 N- (3-Chlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-138-139 5-chlorophenylj-ester
86 N- (4-Chlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-184-185
5-chlorophenyl] ester
87 N- (2,4-dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-134-135
5-chlorophenyl] ester
88
N- (3,4-Dichlorophenyl) carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-172-173 5-chlorophenyl] ester
89 N- (2,4,5-Trichlorophenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo 5-chlorophenylj-ester
90 N- (3-Bromophenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-144-145
5-chlorophenyl] ester
91 N- (3-Nitro-4-chlorophenyl) -carbamic acid-O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo
5-chlorophenyl] ester
92 N- (3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) - 151-153
4-bromo-5-chlorophenyl] ester
93 N- (4-Methylphenyl) -carbamic acid, O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-148-153 5-chlorophenyl] ester
94 N- (3-methoxyphenyl) -carbamic acid- O- [2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -4-bromo-139-141
5-chlorophenyl] ester
The new carbamic acid esters of the formula I are colorless, solid bodies,
which can be purified by recrystallization. They are characterized by low toxicity for warm-blooded animals and are non-irritating to the skin in the concentrations in question. Another advantage of the new carbamic acid esters is that they are colorless or have little inherent color.
This property opens up many areas of application for them, which are closed to strongly colored compounds.
The new diphenyl-carbamic acid esters of the formula I show very good bacteriostatic and bactericidal properties against gram-positive and gram-negative bacteria, for example: Staphylococcus spec., Such as Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, also Bacillus mesentericus, Bacheria pumilus, Bacillus pumilus, Bacillus subtiliformis, Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welchii, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Sarcina sp mirabilis, Achromobacter spec., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis.
The compounds of formula I also show very good fungistatic and fungicidal properties, e.g. B. against the following fungi: Aspergillus spec. z. B. Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Candida spec., Z. B.
Candida albicans, Candida tropicalis, Penicillium spec., E.g. B. Pencillium italicum, Penicillium chrysogenum, Epidermophyton spec., Trichophyton spec., Ctenomyces spec., Keratinomyces spec., Blastomyces spec., Microsporum spec., Cryptococcus neoformans var., Torulopsis spec., Alternaria tenuis, Acrostolagmus finnabarium Cellulose-degrading mushrooms, wood mushrooms, etc.
Swiss Patent Nos. 454 829 and 459 977 include O-phenoxyphenyl-N-trifluoromethylphenyl-carbamic acid esters substituted in the phenoxy group as anthelmintics, but not described. However, these compounds have no or only very weak microbicidal properties.
Furthermore, a number of O-halophenyl-N-phenylbzw. O-phenyl-N-halophenylcarbamine esters are described as herbicides and for use in crop protection. However, owing to their toxicological properties, their inadequate action or the lack of scope for action, these compounds are particularly unsuitable for combating pathogenic microorganisms, for example the urinary and intestinal systems in warm-blooded animals.
The following microorganisms were used to determine the baliteriostatic and fungistatic activity of the compounds of the formula I: A. Bacteria:
Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae,
Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Streptococcus faecalis,
Staph. saproph., staph. aureus,
Corynebact. diphtheroides 17,
Brevibakt. ammoniagenes, Salmonella pullorum,
Proteus vulgaris HXL, Proteus vulgaris ox 19,
Proteus mirabilis.
B. Fungi: la Aspergillus niger, Penicillium italicum,
Fusarium oxysporum, Candida albicans,
Stemphylium botryosum, lb Cellulose breaker: Chaetomium globosum,
Trichoderma viride, Metarrhizium glutinosum,
Stachybotrys atra,
2 yeast: Saccharomyces cerevisiae, Torula utilis,
Monilia nigra,
3 opt. Dermatophytes: Trichophyton gypseum,
Ctenomyces spec., Keratinomyces Ajelloi,
Epidermophyton floccosum,
4 ubiquit.
Saprophytes: Rhizopus nigricans,
Paecilomyces varioti, Penicillium citrinum,
Asp. Oryzae, Asp. Clavatus, Asp. Flavus,
5 Fungi imperfecti: Scopulariopsis brevicaulis,
Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus,
6 house rot: Coniophora cerebella,
Poria vaporaria, Poria incarnata,
7 storage rot: Polystictus versicolor,
Daedalea quericina, Lenzites abietina,
Lentinus lepideus,
8 parasites: Fomes annosus,
9 wood discolourers: Scopularia phycomyces,
Pullularia pullulans.
The active ingredient solution is mixed with the still hot nutrient agar. The agar is then poured into plates and, after solidification, the test germs are streaked out.
The following list contains: the culture media used for the various organisms, the incubation temperature and time as well as the active ingredient concentrations used:
Incubation drug concentrations
Organisms Medium Temp. Time in ppm * A Bacteria Nutrient Agar 370 48 hours 30-10-3-1 B Fungi la Nutrient Agar 370 48 hours 100-30-10-3 B Fungi B Fungi lb Maltose agar and Oatmeal 28 5 days 100-30-10
2 word agar 280 5 days 100-30-10
3 Sabouraud Dextrose Agar 280 10 days 100-30-10
4 Sabouraud Maltose Agar 280 5 days 100-3010
5
6-9 Sabouraud Maltose Agar 280 7 days 1003010 * ppm:
Parts active ingredient per 106 parts diluent Assessment:
The limit concentration that inhibits the growth of the various microorganisms is determined.
Table 2 below shows the bacteriostatic activity and Table 3 shows the fungistatic activity of some of the compounds listed in Table 1 on some of the microorganisms listed above. The numbers given correspond to the compounds listed by name in Table 1.
Table 2
EMI6.1
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<tb> <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> <10
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10 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> <10 <SEP> <10
<tb> <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> <10 <SEP> 10 <SEP > 10 <SEP> <10 <SEP> <10
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<10
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The usefulness of the novel carbamic acid esters of the formula I which can be prepared according to the invention is particularly valuable as active ingredients for curing disease states of the skin, the intestinal system and the urinary tract of warm-blooded animals, which result from their excellent effectiveness against pathogenic bacteria and fungi,
the relatively low toxicity and the largely unchanged, effective excretion from the body.
The antimicrobial agents according to the invention contain at least one diphenylcarbamic acid ester of the formula I as active ingredient together with conventional pharmaceutical carriers. The type of carrier depends largely on the area of application. For external use, e.g. B. for the disinfection of healthy skin as well as for wound disinfection and for the treatment of dermatoses and mucous membrane affections caused by bacteria or fungi, in particular ointments, powders, tinctures come into consideration. Bases for ointments can be anhydrous, e.g. B. consist of mixtures of wool fat and vaseline, or it can be aqueous emulsions in which the active ingredient is suspended. Suitable carriers for powder are, for. B. strengths, such as tear strength, the z.
B. can be made specifically lighter by adding highly disperse silica or heavier by adding talc.
Tinctures contain at least one diphenylcarbamic acid ester of the formula I in aqueous, in particular 45-75%, ethanol, to which 10 to 20% glycerol may be added. In particular, for disinfecting healthy skin, solutions can also be used which, with the help of conventional solubilizers, such as B. polyethylene glycol, and optionally emulsifiers are prepared. The active ingredient content of the aforementioned external use forms is preferably between 0.1 and 5%.
For mouth and throat disinfection, gargle water or concentrates for their preparation are suitable, in particular alcoholic solutions with about
1 to 5% active ingredient content to which glycerine and / or flavorings can be added, and on the other hand lozenges, d. H. Unit dose forms with a relatively high content of sugar or similar substances and a relatively low active ingredient content of about 0.0-20%, as well as the usual additives such as binders and flavorings.
For intestinal disinfection and for the oral treatment of infections of the urinary tract, solid dosage unit forms such as tablets, dragees and capsules, which preferably contain between 10 and 90% of a diphenylcarbamic acid ester of the formula I, are particularly suitable for the administration of daily doses between 0.1 and 2.5 g to adult humans or of appropriately reduced doses to children.
To produce tablets and dragee cores, the carbamic acid esters of the formula I are combined with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, corn starch, potato starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, preferably with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or Polyethylene glycols of suitable molecular weight. Dragee cores are then coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B.
for labeling different doses of active ingredients. Pearls (pearl-shaped closed capsules) and other closed capsules consist, for example, of a mixture of gelatin and glycerin and contain z. B. Mixtures of a new carbamic acid ester of the formula I with polyethylene glycol. Push-fit capsules contain z. B. granules of an active ingredient with solid, powdery carriers, such as. B. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, and magnesium stearate or stearic acid.
The carbamic acid esters according to the invention, in the concentrations mentioned above, give both the liquor and the laundry treated with it an extensive and remanent sterility against Staphylococcus and coliforms, which persists even after exposure of the active ingredient or the goods treated with it. They are distinguished by their lightfastness on the laundry treated with them and by their high activity and range of effects against gram-positive and gram-negative organisms.
In all forms of use, be they for technical, cosmetic, hygienic or medical fields of application, the new diphenylcarbamic acid esters of the formula I can be present as the sole active ingredients or can be combined with other known antimicrobial, in particular antibacterial and / or antimycotic active ingredients, for example for broadening of the area of action.
You can e.g. B. with halogenated salicylic acid alkylamides and anilides, with halogenated diphenylureas, with halogenated benzoxazoles or benzoxazolones, with polychlorohydroxydiphenylmethanes, with halodihydroxydiphenylsulfides, with bactericidal 2-imino-imidazolidines, or with certain tetrahydro-phenylsulfides, or with certain tetrahydro-phenylsulfides, or with certain tetrahydropereni-amines, such as darbaminesic acid, or tetrahydropyrimidines, such as, or with, tetrahydropareni-amines with tetramethylthiuram disulfide. Optionally, carrier substances with pharmacologically beneficial inherent effects, such as. B. sulfur can be used as a powder base or zinc stearate as a component of ointment bases.
The new carbamic acid esters are also very effective against the bacterial flora that produces a sweat odor, and because of their low toxicity, they are suitable as deodorants for laundry and incorporated in detergents such as soaps or shampoos or as additives for cosmetic products such as ointments or creams.
Some typical forms of application for various areas of application are described below.
A. Hand disinfectant: Prepare a solution of 3.00 g of active ingredient and 3.00 g of sodium sulforicinoleate in 47.00 g of polyethylene glycol 400 and a solution of 7.00 g of sodium dodecyl sulfate in 39.85 g of water, mix the two solutions and add the Mixture with 0.15 g of perfume. The liquid obtained is dripped or splashed onto damp skin and rubbed in.
B. Wound powder: 3.00 g of active ingredient are mixed thoroughly with 5.0 g of zinc oxide, 41.9 g of tear starch and 50.0 g of talc, which in turn is impregnated with 0.1 g of perfume, and sieved through a suitable, fine sieve and mixed well again.
C. Wound ointment: 3.0 g of active ingredient are rubbed with 3.0 g of paraffin oil and added to the mixture of 10.0 g of wool fat and 84.0 g of white vaseline, which is melted at a moderate temperature, and the mixture is allowed to cool while stirring.
D. Lozenges for mouth and throat disinfection: 50.0 g of active ingredient are carefully mixed with 400.0 g of powdered sugar and evenly moistened with a granulating solution of 8.0 g of gelatine and 2.0 g of glycerine in about 120 g of water.
The mass is granulated through a suitable sieve and dried. A sieved mixture of 3.0 g of highly dispersed silica, 4.0 g of magnesium stearate, 0.7 g of flavorings and 42.3 g of talc is added to the dry granulate, mixed thoroughly and the mixture is compressed to 1000 tablets.
E. Concentrate for gargle water: 5.0 g of active ingredient are dissolved in 60.0 g of 96% ethanol, 15.0 g of glycerine and 0.3 g of flavoring are added and the solution is diluted with 19.7 g of distilled water. Water added to 100.0 g.
Use about 5-20 drops of this concentrate in water for gargling.
F. Tablets for intestinal and urinary tract disinfection: To prepare 1000 tablets, each with 150 mg active ingredient content, 150.0 g active ingredient are first thoroughly mixed with 60.0 g corn starch and 35.0 g lactose and with one of 5.0 g gelatine and 3.0 g of glycerin evenly moistened in about 70 g of prepared granulating solution. The mass is granulated through a suitable sieve and dried. The granules are thoroughly mixed with a sieved mixture of 15.0 g talc, 10.0 g dried corn starch and 2.0 g magnesium stearate and the mixture is compressed into 1000 tablets.
G. Dragees for intestinal and urinary tract disinfection: To prepare 1000 dragee kernels, 150.0 g of active ingredient are first thoroughly mixed with 60.0 g of corn starch and 34.0 g of lactose, the whole thing with a paste of 6.0 g of starch, 3.0 g glycerine and about 54 g dist. Mixed water, the resulting mass granulated through a suitable sieve and dried. The granulate is mixed thoroughly with a sieved mixture of 15.0 g talc, 10.0 g corn starch and 2.0 g magnesium stearate and the mixture is pressed into 1000 dragee cores of 280 mg each.
The above cores are coated in the coating pan with a layer that is composed as follows:
Lacca 2.000 g, gum arabic 7.500 g, color 0.180 g, highly disperse silica 2.000 g, talc 35.000 g, sugar 58.320 g.
1000 coated tablets of 385 mg each and 150 mg of active ingredient each are obtained.