Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Guanidinderivaten gelant, wenn man Mono-oder Polyiso- cyanid-dihalogenide mit a, ss-Alkyleniminen umsetzt.
Die Verfahrenserzeugnisse enthalten die Gruppierung
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom oder z. B. eine Methyl- gruppe bedeutet, ein-oder mehrmals im Molekül, wenn man mit einem Überschuss an Base arbeitet.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden bevorzugt die Isocyanid-dichloride herangezogen, aber auch die IsocyanidZifluoride und IsocyanidLdibromide sind für Umsolizungen mit a, ss Alkyleniminen verwendbar.
Die Isocyanid-dihalogenide können der aliphatischen Reihe angehören und die Isocyanid-dihaloge- nid-Gruppe ein-oder mehrmals im Molekül enthalten.
Als Beispiele hierfür seien zu nennen
Butyl-isocyanid-dichlorid, Cyclohexyl-isocyanid-dichlorid,
Dodecyl-isocyanid-dichlorid und Hexamethylen-bis-isocyanid-dichlorid.
Die einfachsten Mono-isocyanid-dihalogenide der aromatischen Reihe, die zur Durchführung des er findungsgemässen Verfahrens herangezogen werden können, sind
Phenyl-isocyanid-difluorid, Phenyl-isocyanid-dichlofid und Phenyl-isocyanid-dibromid.
Die Benzolkerne können auch durch Atome bzw.
Gruppen, wie Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxy, Aryloxy, Aroyl, Alkoxycarbonyl, Halogencarbonyl, Arylazo, Nitro, Halogen und Arylsulfonyl substituiert sein. Jeder der genannten Substituenten kann auch mehrmals an den Benzolkern gebunden sein. Ferner lassen sich Aryl-mono-isocyanid-dihalogenide verwenden, die gleichzeitig verschiedene der vorgenannten Reste enthalten, also beispielsweise (Z bedeutet die Isocyanid-dichlorid-Gruppe-N=CCll2) :
2-Chlorphenyl-Z, 2, 4-Dichlorphenyl-Z,
2, 4, 5-Trichlorphenyl-Z, 2-Methyl-4-chlorphenyl-Z,
2-Methoxy-4-chlor-phenyl-Z, 2-Trifluorme°hyl-4-chlor-phenyl-Z,
2, 6-Diäthyl-4-methyl-phenyl-Z, 4-Fluorphenyl-Z, 4-Bromphenyl-Z,
2, 4-Dibromphenyl-Z, 3-Nitrophenyl-Z,
4-Nitrophenyl-Z, 2-Chlor-4-nitrophenyl-Z, 2-Methyl-5-nitro-phenyl-Z,
2-Methoxy-5-nitro-phenyl-Z,
4-Methoxycarbonyl-phenyl-Z,
3-Chlorcarbonyl-phenyl-Z,
4-Phenylazophenyl-Z,
2- (p-Chlorphenoxy)-5-chlbr-phenyl-Z,
4-BenzoyWphenyl-Z, 2-Benzolsulfonyl-phenyl-Z,
2-Phenyl-phenyl-Z.
Für die Umsetzungen mit α, ss-Alkyleniminen sind weifterhin solche Verbindungen geeignet, die zwei Isocyanid-dihalogenid-Gruppen an ein und denselben Benzolkern gebunden enthalten. Dies ist z. B. bei den nachstehend genannten Stoffen der Fall :
1, 4-Phenylen-bis-isocyanid-dichlor,
2-Chlor-1, 4-phenylen-bis-isocyanid-dichlorid und 1-Methyl-4-chlor-2, 5-phenylen-bis- isocyanid-dichlorid.
Weiterhin sind Bis-, Tris-und Tetraisocyanid-dihalogenide verwendbar, die sich von Verbindungen mit mehreren nichtkondensierten Benzolkemen ableiten. Dabei kann jeder Benzolkern sowohl durch eine als auch durch zwei Isocyanid-dihalogenid- Gruppen substituiert sein.
Derartige Körper sind beispielsweise Diphenyl-4, 4'-bis-isocyanid-dichlorid,
Diphenyl-2, 4, 4'-tris-isocyanid-dichlorid, Triphenylmethan-4, 4', 4"-tris-isocyanid-dichlorid, Diphenylmethan-2, 4, 2', 4'-tetra isocyanid-dichlorid,
Triphenylphosphat-4, 4'-4"-tris-isocyanid- dichlorid und Triphenylthiophosphat-4, 4', 4"-tris- isocyanid-dichlorid.
Mono- und Bis-isocyanid-dihalogenide von kon densierten Ringsystemen wie Naphthalin, Anthracen, Phenanthren und Fluoren lassen sich ebenfalZs für Umsetzungen mit a, ss-Alkyleniminen heranziehen.
Hierher gehöhren beispielsweise 1-Naphthyl-isocyaniddichlorid und 1, 4-Naphthalin-bis-isocyanid-dichlorid.
Verwendbare Ausgangsstoffe sind ferner Iso- cyanid-dihalogenide von heterocyclischen Verbindun- gen. Ein solcher ist z. B. das tetramere CKorcyan.
Erfindungsgemäss verwendbare a, ss-Alkylenimine sind das Athylenimin selbst, das C-Methyl-äthylenimin und das C, C-Dimethyl-äthylenimin.
Die Umsetzung eines Isocyanid=dichlorides (als Beispiel für ein Isocyanid-dihalogenid) mit Äthyten- imin (als Beispiel für ein a, ss-Alkylenimin) zu den neuen Verfahrenserzeugnissen ist wie folgt zu formulieren :
EMI2.1
Wegen der Hydrolysenempfindlichkeit der Iso cyanid-dihalogenide arbeitet man bei der Herstellung der Verfahrenserzeugnisse vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungs-odber Verdünnungs- mittel, wie z. B.
Benzol, Toluol, Äther oder Dioxan Auf eine Isocyanid-dihalogenid-Gruppe verwendet man dem obigen Formelschema entsprechend 2 Mole des a, ss-Alkylenimiins oder einen geringen Überschuss der Base. Zur Bindung des bei der Umsetzung entstehenden Halogenwasserstoffes ist die Anwesenheit aines Säureacceptors, z. B. einer tertiären Base, wib Triäthylamin oder Hexahydro-N,N-dimethylanilin, erforderlich.
Wenn das angewendete Isocyanid dihalogenid noch andere mit primären und sekundären Aminen reagierende Gruppen enthält, wie z. B. eine Carbon säurechlorid Gruppe oder andlere leicht bewegliche Halogenatome, und ist auch deren Umsetzung mit dem a, ss-Alkylenimin erwünscht oder unausbleiblich, so sind die Mengen an a, ss-Alkylenimin und'gege- benenfalls auch des Säureacceptors entsprechend zu erhöhen.
Jede Isocyanid-dihalogenid-Gruppe besitzt zwei austauschbare Halogenatome. Die einfachste Aus führungsform des hier beschriebenen Verfahrens ist die, dass beide Halogenatome gegen Äthylenimih ausgetauscht werden. Bei vorsichtiger Arbeitsweise kann man jedoch auch so verfahren, dass man zu- nächst ein Halogenatom gegenüber anderen nucleo- philen Agentien (Alkohol, Amin usw.) austauscht und nur das zweite unter den oben genannten Be- dingungen mit Athylenimin umsetzt. Man getaugt so zu gemischten Typen.
Prinzipiell möglich erscheint auch der umgekehrte Weg, dass zunächst ein Halogen- atom gegen Afhylenimin und das zweite gegen andere
Reste ausgetauscht wird. Bei der grossen Empfindlichkeit der Äthylenimin-Gruppe dürfte dieser Weg aber weniger vorteilhaft sein.
Die Umwandlung von Phenyl-isocyanid-dichlorid 'mit sekundären Aminen in die entsprechenden Guani dine ist literaturbekannt (siehe A. Hantzsch und
L. Mai, Ber. 28, 983, [1895]).
Anderseits gehören solche Guanidine zu den stärk- sten Basen der organischen Chemie. Bei der erfin- dungsgemässen Umsetzung von Isocyanid-dihalogeni- den mit a, ss-Alkyleniminen musste daher damit ge rechnet werden, dass der entstehende Halogenwasser stoff trotz Anwesenheit eines tertiären Amins allas 'SäureacceJptor bevorzugt von dem gewünschten Guanidin-Derivat entweder unter Aufspaltung der Athylenimin-Ringe aufgenommen wird oder bzw. und d eine Polymerisation der Verfahrenserzeugnisse her beiführt. Es war daher überraschend, dass sich die neuartigen Guanidin-Derivate herstellen lassen.
Sie werden nach den üblichen Methoden der präpara- tiven organischen Chemie isoliert und gereinigt. Die
Stabilität der Produkte ist bemerkenswert und war ebenfalls nicht vorauszusehen.
Die neuen Verbindungen sind polyfunktionellle AlkylierungsmittD und als solche für viele Vernet zungsreaktionen geeignet. Sie dienen als Zwischen produkte für Synthesen auf dem Gebiet des Pflanzen schutzes, zur Herstellung von Arzneimitteln, Farb- stoffen und Kunststoffen. Wie vielen Athylenimin- Verbindungen sind ihnen biologische Wirkungen eigen.
Beispiel I
EMI3.1
In eine Mischung aus 200 cm3 absolutem Benzol, 34, 8 cm3 (0, 25 Mol) Triäthylamin und 12, 9 cm3 (0, 25 Mol) Äthylenimin lässt man unter Rühren und'Kühlen 17, 4 g (0, 1 Mol) PhenylisocyanidLdichlorid, das mit 70 ce absolutem Benzol verdünnt ist, eintropfen und rührt zwei Tage lang bei Raumtemperatur nach.
Dann wird vom Triäthylamin-hydrochlorid abge- saugt, dieses mit Benzol gewaschen und das Filtrat i. V. bei Raumtemperatur vom Lösungsmittel befreit.
Der ölige Rückstand wird in Petroläther aufgenommen ; man klärt mit Aktivkohle und entfernt das Lösungsmittel wiederum im Vakuum. Der ölige, dünnflüssige Rückstand wird zweimal im H. V. de stilliert, wobei das reine Produkt in einer Ausbeute von 9, 5 g vom Kpo, 2 95-100 anfällt.
Beispiel 2
EMI3.2
Zu einer Mischung aus 200 cm3 absolutem Benzol, 34, 8 cm3 (0, 25 Mol) Triäthylamin und 12, 9 cm3 (0,25 Mol) Äthylenimin tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 21, 9 g (0, 1 Mol) para Nitrophenylisocyanid-dichlorid in 200 cm3 absolutem Benzol und rührt bei Raumtemperatur nach. Am anderen Tag saugt man vom Triäthylamin-hydro- chlorid ab, wäscht mit Benzol und destilliert aus den vereinigten Filtrat das Lösungsmittel i. V. ab. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt (22, 4 g vom Fp. 94-96 ) wird aus der 4fachen Menge Äthanol umkristallisiert und hierdurch in gelben Kristallen vom Fp. 100-101 relin erhalten ; Ausbeute 13, 5 g.
Beispiel 3
EMI3.3
Man verfährt wie im Beispiel 2 angegeben und verwendet eine Lösung von 21, 9 g (0, 1 Mi) m Nitrophenylisocyanid-dichlorid in 50 cm3 absolutem Benzol anstelle der para-Nitrophenylisocyanid-dichlo rid-Lösung. Das bei der Aufarbeitung zunächst als 01 anfallende Rohprodukt kristallisiert beim Verreiben mit Cyclohexan (Ausbeute 18, 8 g). Durch Umkristallisieren aus 70 cm3 Methanol (Abkühlung auf -20 ) erhält man das reine gelbe Produkt vom Fp.
76-77'in einer Ausbeute von 11, 1 g.
Beispiel 4
EMI3.4
In eine Mischung aus 200 cm3 absolutem Benzol, 34, 8 cm3 (0, 25 Mol) Triäthylamin und ! 11, 3 cm3 (0, 22 Mol) Athylenimin tropft man unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser eine Lösung von 23, 2 g (0, 1 Mol) 4-Methoxy-carbonyl-phenyliso- cyanid-dichlorid in 100 cm3 absolutem Benzol. Nach dreitägigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird vom Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und die benzolische Lösung des Reaktionsproduktes i.
V. ein gedampft. Der feste Rückstand (22, 4 g vom Fp. 81, 5 bis 90 ) wird zur Reinigung zweimal aus Cyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Hier- durch erhält man das Produkt a ! ts weisses KristaR- pulver vom Fp. 96-97 in einer Ausbeute von 11, 3 g.
Beispiel 5
EMI3.5
In eine gerührte und gekühlte Mischung aus 1 1 absolutem Benzol, 348 cm3 (2, 5 Mol) Triäthylamin und 129 cm3 (2, 5 Mol) Athylenimin tropft man eine Lösung von 135 g (0, 5 Mol) p-Phenylen-bis-iso cyanid-dichlorid in 1, 5 1 absolutem Benzol. Es wird zwei Tage lang bei Raumtemperatur nachgerührt, vom Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat i. V. zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird nochmals in kaltem Benzol aufgenommen, die Lösung mit Aktivkohle ge klärt und erneut i. V. eingedampft.
Das Rohprodukt (138 g) wird zweimal aus der je 20fachen Menge Cyclohexan unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert, wodurch man die reine Verbindung vom Fp. 123, 5-125 in einer Ausbeute von 67, 3 g erhält.
Beispiel 6
EMI4.1
Man legt eine Mischung aus 300 cm3 absolutem Benzol, 69, 6 cm3 (0, 5 Mol) Triäthylamin und 25, 8 cm3 (0, 5 Mol) Athylenimin vor und lässt unter Rühren und Kuhlen eine Lösung von 31, 9 g (0, 1 Mol) l-Methyl-4-chlor-2, 5-phenylen-bis-isocyanid-di- chlorid in 200 cm3 absolutem Benzol eintropfen.
Dann wird zwei Tage 1lang bei Raumtemperatur nachgerührt, vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt, dieses mit heissem Benzol ausgewaschen und das Filtrat i. V. eingedampft. Der trockene Rückstand ' (28, 7 g) wird zweimal aus der je 100fachen Menge Cyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle umkristalli sis. Auf diese Weise wird die Verbindung rein in Form eines weissen Kristallpulvers vom Z. P. 176 bis 177 (bei 170 eingetaucht) erhalten. Die Ausbeute beträgt 16, 7 g.
Beispiel 7
EMI4.2
In eine aus 250 cm3 absolutem Benzol, 48, 7 cm3 (0, 35 Mol) Triäthylamin und 18, 1 cm3 (0, 35 Mol) Äthylenimin bestehende Mischung tropft man unter Rühren und Kühlen eine Mischung aus 23, 7 g (0, 1 Mol) 3-Chlorcarbonyl-phenylisocyanid-dichlorid und 70 cm3 absolutem Benzol. Nach zweitägigem Nachruhren saugt man vom ausgeschiedenen Triäthyaminhydrochlorid ab, wäscht mit Benzol und dampft die vereinigten Filtrate i. V. ein. Der Rückstand ist in Benzol nicht mehr vollständig löslich ; man laugt ihn mit kaltem Benzol aus, klärt mit Kohle und'bringt ihn i. V. erneut zur Trockene.
Das Rohprodukt (8, 6 g vom Fp. 90, 5-95 ) wird durch einmalige Umkristalli- sation aus wenig Essigester (Tiefkühlung) völlig rein von Fp. 95-95, 5 erhalten.
Beispiel 8
EMI4.3
Man legt ein Gemisch aus 600 cm3 absolutem Benzol, 139, 2 cm3 (1 MoD Triäthylamin und 51, 6 cm3 (1 Mol) Äthylenimin vor und lässt unter Rühren und KühTen eine Mischung aus 60, 9 g (0, 2 Mol) 2-Chlor1, 4-phenylen-bis-isocyanid-dichlorid und 400 cm3 absolutem Benzol eintropfen. Es wird dann 4 Tage lang nachgerührt, vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydroch,lorid abgesaugt, dieses mit Benzol gewaschen und das Filtrat i. V. eingedampft. Als Rückstand er- hält man eine halbfeste Masse, die mit 50 cm3 Alkohol vernieben, bei-20 abgesaugt und mit Alkohol von -60 gewaschen wird'.
Durch zweimaliges Umkristal- lisieren aus wenig Alkohol gewinnt man das reine Produkt vom Zersetzungspunkt 151-156 (bei 145 eingetaucht).