CH412893A

CH412893A - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten

Info

Publication number: CH412893A
Application number: CH1640164A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Adolf Dr Lindenmann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-11-09
Filing date: 1960-11-09
Publication date: 1966-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazin Derivaten der Formel I,
EMI1.1
worin R einen 5-bis 8-gliedrigen, am Stickstoffatom gebundenen, durch eine niedere Alkyl-oder Aralkylgruppe substituierten, mono-oder bicyclischen Nheterocyclischen Rest, der ausserdem als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthal- ten kann, bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Sulfamyl-Shalogen-belnzoylchlorid mit einem Amin der Formel II, H2N-R II umsetzt.

Beispiel I N- [4'-Methyl-piperazinyl- (1')]-
3-sulfamyl-4-chlor-benzoesÏureamid
Eine Suspension von 4, 7 g 1-Amino-4-methyl- piperazin-dihydrochlorid in 125 ccm Chloroform wird mit 7, 5 g Triäthylamin versetzt. Darauf werden zu der Chloroformlösung bei 20-25 innert 30 Minuten 6, 3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid unter Rühren portionenweise zugegeben. Nach weiterem Rühren bei Zimmertemperatur während 96 Stunden wird die Reaktionslösung zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 300 ccm Essigsäureäthylester und 40 ccm Wasser aufgenommen. Der wässerige Anteil wird abgetrennt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei nach einiger Zeit Kristallisation eintritt.

Man filtriert ab und kristallisiert den Filterrück- stand, das N- [4'-Methyl-piperazinyl- (l')]-3-sulfamyl- 4-chlor-benzoesäureamid, aus Wasser um. Smp. 195 bis 196 .

Beispiel 2
N-[4'-Isopropyl-piperazinyl-(1')]
3-sulfamyl-4-chlor-benzoesÏureamid
Eine Lösung von 5, 7 g 1-Amino-4-isopropyl- piperazin und 4, 0 g Triäthylamin in 200 ccm ChloroW form wird bei 20-25 innert 30 Minuten mit 10, 1 g 3Zulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versletzt und die Reaktionslösung anschliessend ca. 100 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 300 ccm Essigsäureäthyl- ester und 100 ccm Wasser versetzt, gut durchgeschüt- telt und filtriert.

Der Filterrückstand wird mit 300ccm Essigsäureäthylester am Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne abgedampft und der weisse, kristalline Rückstand, das N- [4'-Isopro- pyl-piperazinyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesÏureamid, im Hochvakuum bei 110¯ getrocknet. Smp.

213-215 .

Beispiel 3
N-[4'-n-Butyl-piperazinyl-(1')] 3-sulfamyl-4-chlor-benzoesdureamid
Eine Lösung von 6, 2 g 1-Amino 4-n-butyl-piper- azin und 4, 0 g Triäthylamin in 200 ccm Chloroform wird bei 20-25¯ innert 30 Minuten portionenweise mit 10, 1 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und die Reaktionslösung anschliessend 24 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abdestilliert, der ölige Rückstand in 300 ccm Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 300 ccm Wasser versetzt, wobei sich das N [4'-n-Butyl-piperazin. yl- (1')]-3-sulfamyl-4-chlor-ben- zoesäure-amid kristallin ausscheidet.

Man filtriert ab und kristallisiert das Sulfonamid-Derivat nach kurzem Trocknen im Vakuum aus ¯thanol um. Smp. 196 198 .

Beispiel 4
N- [2'-Oxo-5'-methyl-oxazolidinyl- (3')] 3-sulfamyl-4-chlor-benzoesdureamid
Eine Lösung von 3, 5 g 3-Amino-5-methyl-oxa- zolidon- (2) und 3, 0 g Triäthylamin in 150 ccm Chlo- roform wird unter Rühren bei 20-25 innert 30 Minuten mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt. Darauf wird die Reaktionslösung während' 60 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, wo- bei sich eine schmierige Masse ausscheidet. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 300 ccm Essigsäureäthylester und 150 ccm Wasser und schüttelt gut durch.

Nach Trennung der Schichten wird die Essigsäure- äthylesterlösung mit total 150 ccm Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der R ckstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, wo- bei das N-[2'-Oxo-5'-methyl-oxazolidinyl-(3')]-3-sulf- amyl-4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungs- mittelgemisch von Essigsäureäthylester/Methanol 9 : 1 eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/ Methanol 9 : 1 schmilzt das Sulfonamid-Derivat bei 215-216 .

Beispiel 5 N- [5'-Methyl-l', 5'-diazacyclooctyl- (I')]-
3-sulf amyl-4-chlor-benzoesäureamid
Eine Lösung von 4, 2 g 1-Amino-5-methyl-diaza- cyclooctan und 3, 0 g Triäthylamin in 140 ccm Chlo- roform wird unter Rühren bei 20-25 innert 30 Minuten portionenweise mit 7, 5 g 3-Sulfamyl-4-chlor- benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 Stunden bei Zimmertemperatur wei tergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft,

der Rückstand mit 250 ccm Essigsäure- äthylester und 100ccm Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand, dem N-[5'-Methyl-1',5'-diazacyclooctyl-(1')]-3-sulfamyl 4-chlor-benzoesÏureamid, wird auf üblichem Wege mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 170 unter Zersetzung.

Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangendc l-Amino-5-methyl-diazacycloW octan wird wie folgt hergestellt : a) 1-Nitroso-5-methyl-1, 5-diazacyclooctan
Man versetzt die im Eisbad abgekühlte Lösung von 11, 2 g 1, 2-Trimethylen-pyrazolidin (Sdp. 169 171 ) in 200 ccm abs. Aceton mit 17, 0g Methyljodid. Nach einstündigem Stehen filtriert man den farblosen Niederschlag ab und kristallisiert das entstandene l-Methyl-trimethylenpyrazolidiniumjodid aus Isopropanol um. Smp. 250-251 .

27 g amalgamierte Aluminiumspäne werden mit 400 ccm Äther überschichtet, im Eisbad gekühlt und nach Zusatz von 30, 5 g 1-Methyl-trimethylenpyrazo- lidiniumjodid unter zeitweiligem Umschwenken im Verlauf einer Stunde mit 55 ccm Wasser versetzt.

Man lässt langsam aufwärmen und hält das Reak tionsgemischüber Nacht am Rückfluss zum Sieden. Sodann wird unter Eiskühlung mit überschüssigem Kaliumhydroxyd versetzt, die ätherische Phase abgetrennt und der Rückstand ersch¯pfend mit ¯ther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen lie- fern nach dem Eindampfen im Vakuum das reine 1-Methyl-1, 5-diazacyclooctan.

Man stellt die L¯sung von 9, 2 g 1-Methyl-1, 5 diazacyclooctan in 10 ccm dest. Wasser unter Eis- kühlung mit 15, 5 g 50-proz. Schwefelsäure auf ein pH von 3-4. Die saure Lösung wird darauf bei Raumtemperatur mit der Lösung von 16, 5 g Natriumnitrit in 21, 5 ccm Wasser versetzt.

Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man unter guter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im ¯berschuss, extrahiert das, Reaktionsgemisch mit Äther und destilliert den nach dem Verdampfen des Athers erhaltenen Rückstand bei einem Druck von 11 mm Hg, wobei das l-Nitroso-5-me°hyl-1, 5-diazacyclooctan bei 132-134¯ bergeht. b) I-Amino-5-methyl-1, 5-diazacyclooctan
Die Lösung von 6, 9 g 1-Nitroso-5-methyl-1, 5-di azacyclooctan in 35 ccm Wasser wird mit 25 g Zinkstaub und darauf im Verlauf von 45 Min. unter Eiskühlung und Rühren mit 25 g 75-proz.

Essigsäure versetzt. Anschliessend rührt man 3 Std. bei Raum- temperatur und erhitzt noch 21/2 Std. im Ílbad auf 80 . Darauf wird heiss, filtriert, das Filtrat nach Abkühlen im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Uberschuss versetzt und dreimal mit je 100 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten ¯therl¯sungen liefern nach dem Eindampfen ein farbloses Íl, das in ¯thanol gelöst und mit 48-proz. Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid übergeführt wird. Das erhaltene 1-Amino-5-methyl-1, 5-diazacyclooctan-dihy- drobromid wird wie folgt gereinigt : Man löst das Dihydrobromid in möglichst wenig hisser, 48-proz.

Bromwasserstoffsäure und versetzt mit Athanol, won bei das reine Dihydrobromid kristallin ausfällt. Smp.

197-199 (Zers.).

Beispiel 6 N- [2'-Methyl-piperidyl- (1')]-
3-sulfamyl-4-chlor-benzoesdureamid
Eine Lösung von 3, 4 g 1-Amino-2-methyl-piper- idin und 3, 0g Triäthylamin in 150 ccm Chloroform wird unter Rühren bei 20-25 innert 25 Minuten portionenweise mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoyl- chlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschlies- send 48 Stunden bei Zimmertemperatur weiterge- rührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abge dampft, der Rückstand mit 400 ccm Essigsäureäthylester r und 200 ccm Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der EssigsÏuer äthylester im Vakuum abdestilliert.

Der Rückstand (ca. 6-7 g) wird anschliessend über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei dasN-[2'-Methyl-piperidyl (1')]-3-sulfamil-4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelgemisch Chloroform/Methanol 9 : 1 eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Ather schmilzt das Sulfonamid-Derivat bei 207-209 .

Beispiel 7
N-[2'-¯thyl-piperidyl-(1')] 3-sulf amyl-4-chlor-benzoesäureamid
Eine Lösung von 5, 9 g 1-Amino-2-äthyl-piperidin und 3, 0g Triäthylamin in 150 cem Chloroform wird unter Rühren bei 20-25 innert 25 Minuten portio- nenweise mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchloíd versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 ccm Essigsäureäthylester und 100 ccm Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt.

Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird anschliesr send an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N- [2'-Athyl-piperidyl- (1')]-3-Sulfamyl-4-chlor- benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelgemisch Chloroform/Methanol 9 : 1 eluiert wird. Das Sulfon- amid-Derivat kann aus Athanol/Äther kristallisiert werden und schmilzt nach nochmaligem Umkristallisieren aus demselben Losungsmittelgemisch bei 230232¯.

1-Amino-2-Ïthyl-piperidin
Das als ¯usgangsmaterial zur Verwendung gelangende l-Amino-2-äthyl-piperidin wird aus 2-Athylpiperidin, analog Beispiel 1, durch Nitrosierung und anschliessende Reduktion mit Zink und Essigsäure hergestellt. Sdp. 84-86 bei 50 mm Hg.

Beispiel 8
N- [2'-Methyl-morpholinyl- (4')]-
3-sulf amyl-4-chlor-benzoesaureamid
Eine Lösung von 3, 4 g 2-Methyl-4-aminoWmor- pholin und 3, 0g Triäthylamin in 150 ccm Cbloro- form wird unter Ruhren bei 20-25 innert 25 Minu- ten portionenweise mit 7, 6g g 3-Sulfamyl-4shlo°- benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 44 Stunden bei Zimmertemperatur wei tergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne ab gedampft, der Rückstand mit 100 ccm Wasser und 100 ccm EssigsÏureÏthylester versetzt und gut durch- geschüttelt.

Man filtriert ab und kristallisiert, nach kurzem Trocknen im Vakuum, den Filterrückstand, das N- [2'-Methyl-morpholinyl- (4')]-3-sulfamyl-4- chlor-benzoesäureamid, aus Dimethylformamid/Ather um.

2-Methyl-4-amino-morpholin
Das als, Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 2-Methyl-4-amino-morpholin wird aus 2-Me thyl-morpholin, analog Beispiel 1, durch Nitrosierung und anschliessende Reduktion mit Zink und Essigsäure hergestellt. Sdp. 78-79'bey 25 mm Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin- Derivaten der Formel I, EMI3.1 worin R einen 5-bis 8-gliedrigen, am Stickstoffatom gebundenen, durch eine niedere Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe substituierten, mono-oder bicyclischen N-heterocyclischen Rest, der ausserdem als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ent- halten kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Sulfamyl-4-halogen-benzoylchlorid mit einem Amin der Formel II, H2N-R II umsetzt.