CH409956A - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Succinimiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten SuccinimidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Succinimiden Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Succinimiden der Formel II
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem substituierten Succinimid der For mel A
EMI0001.0013
die Benzylgruppe reduktiv abspaltet.
Es wurde nun gefunden, dass man die nach dem Verfahren des Hauptpatentes hergestellten Verbin dungen der obigen Formel A am Piperidinstickstoff alkylieren kann, wobei man neue substituierte Succinimide der Formel I
EMI0001.0021
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- gruppe und R' eine niedere Alkylgruppe bedeuten, erhält.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel A und ihre Debenzylierung zu den Ausgangsprodukten der Formel II sind im Hauptpatent beschrieben. Die reduktive Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. durch Hydrogenolyse, vor zugsweise mit Wasserstoff/Palladium. Sie kann sowohl an den Salzen wie an den freien Basen erfolgen.
Das Succinimid-Derivat der Formel II kann dann erfindungsgemäss am Piperidin-Stickstoffatom alky- liert werden, indem man es z.
B. mit einem niederen alyphatischen Aldehyd oder Keton unter Wasserstoff atmosphäre in. Gegenwart eines Katalysators behan delt, oder mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise in: Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.
B. Natriumcarbonat, umsetzt, oder auch durch Behandlung mit Formaldehyd/Ameisensäure methy- liert. Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen interessante, therapeutisch verwertbare pharniako- dynamische Eigenschaften, die zum Teil auf einen cholinergischen Wirkungstypus zurückgehen.
Die Wirkungen der neuen Verbindungen können einerseits am Kreislauf und Verdauungstrakt sowie anderseits durch Analgesie und Narkose-Potenzierung in Erscheinung treten. So entfaltet z. B. Spiro-(1- methyl-piperidyl-4)-N-methyl-succinimid am Tier blutdrucksenkende und pulsfrequenzherabsetzende Eigenschaften; gleichzeitig wird die Motilität des Dünndarms gesteigert und der Speichelfluss stark ge fördert.
Ferner wirkt es bereits in sehr geringen Dosen narkosepotenzierend und analgetisch. Alle diese Wir kungen können durch anticholinergische Wirkstoffe, wie z. B. Hyoscyamin, gehemmt oder behoben wer den. Die neuen Verbindungen sollen in die Therapie eingeführt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.. Die Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> S,viro-(1-äthyl-piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid (2,8-Diäthyl 2,8-diazaspiro[4,5]decan-,1,3-dion) 13 g Spiro-(piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid, 25 ccm frisch destillierter Acetaldehyd, 75 ccm Äthanol und 3 g Raney-Nickel werden während 24 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Normal druck und Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert von dem Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck.
Die bei 132 /0,2 mm Hg übergehende Frak tion stellt das Spiro-(1-äthyl-piperidyl-4)-N-äthyl- succinimid dar; das Hydrobromid schmilzt bei<B>293'</B> nach Umkristallisieren aus Methanol.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen her gestellt werden: <I>a)</I> (1-Benzyl-piperidyliden-4)-cyanessigsäure- äthylester 50,0 g Cyanessigsäure-äthylester, 70,48 g 1-Ben- zyl-piperidon-4, 12 ccm Eisessig und 4 g Ammonium acetat werden zusammen in 400 ccm Benzol während 7 Stunden am Rückfluss gekocht.
Das gebildete Was ser wird aus dem Rückfluss mittels eines Wasserab- scheiders kontinuierlich entfernt; nach 7 Stunden. sind davon 7 ccm abgespalten. Die mit Eiswasser abge kühlte Reaktionslösung wird einmal mit gesättigter Pottaschelösung ausgeschüttelt und. die wässerige Phase einmal mit Benzol nachgewaschen.
Die ver- einigten Benzolschichten werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein gedampft. Der dunkelgefärbte Kolbenrückstand, der aus rohem (1-Benzyl-piperidyliden-4)-cyanessigsäure- äthylester besteht, kristallisiert beim Abkühlen voll ständig durch. Der Ester kann ohne weitere Reinigung direkt verwendet werden. Aus Äther/Petroläther bil det er gelb gefärbte Kristalle vom Smp. 70-71 .
<I>b)</I> [(1-Benzyl-4-carbäthoxy-piperidyl)-4]-essigsäure- äthylester Den obigen Kolbenrückstand löst man in 500 ccm Äthanol, fügt 250 ccm Wasser zu und erhitzt die Lösung auf dem kochenden Wasserbad. Während des Erhitzens gibt man 31 g Kaliumcyanid dazu, welches sich unter Umschwenken alsbald löst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, hält man während 12-15 Minuten auf 75 , fügt dann 250 ccm 2-n.
Salzsäure zu und verdampft die Lösung am Wasserstrahl vakuum zur Trockne. Anschliessend gibt man 750 ccm konzentrierte HCl zu, kocht 14 Stunden am Rückfluss, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Kolbenrückstand samt Filterrückstand während 60 Stunden über Phosphor- pentoxyd getrocknet.
Dann übergiesst man die trockene Kristallmasse mit 500 ccm abs. Äthanol und führt unter Eiskühlung Salzsäuregas bis zur Sätti gung ein.
Man kocht während 18 Stunden am Rück- fluss, kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert. Das Filtrat dampft man wiederum zur Trockne ein, löst den Kolbenrückstand und den Filterrückstand in Eiswasser und fügt einen Überschuss an Pottasche zu der Lösung. Nun extrahiert man dreimal mit Äther und wäscht die Ätherextrakte je einmal mit Wasser.
Der über Natriumsulfat getrocknete Äther extrakt wird eingeengt und: der ölige Kolbenrückstand im Kugelrohr destilliert. [(1-Benzyl-4-carbäthoxy- piperidyl)-4]-essigsäure-äthylester siedet bei 150 unter 0,03 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemes sen); schwach gelbgefärbtes Öl.
<I>c)</I> Spiro-(1-benzyl-piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid 15,0g [(1-Benzyl-4-carbäthoxy-piperidyl)-4]- essigsäure-äthylester werden mit einem Überschuss an Äthylamin während 12 Stunden im Stahlautoklav bei 180 erhitzt. Dann lässt man das überschüssige Äthyl- amin verdampfen und erhitzt den kristallinen Kolben rückstand noch 4 Stunden auf 200 , bis das bei die ser Temperatur geschmolzene Produkt keine Blasen bildung mehr zeigt.
Man nimmt die Substanz in etwas Äthanol auf, kocht kurz mit etwas Aktivkohle und filtriert. Beim Abkühlen fällt das Spiro-(1-benzyl- piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid aus; Prismen vom Smp. 104-105 aus Äthanol.
<I>d)</I> Spiro-(piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid (2-Äthyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion) 3,0g Spiro-(1-benzyl-piperidyl-4)-N-äthyl-succin- imid in 100 ccm Äthanol werden mit 300 mg Palla dium auf Aktivkohle (l0o/oig) während 12 Stunden unter Normaldruck bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach Abschluss der Wasserstoffaufnahme und Ver dampfen des Äthanols wird das rohe Spiro-(piperidyl- 4)-N-äthyl-succinimid im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert: sehr zähes Öl vom Sdp. 107 /0,05 mm Hg. Die Verbindung kristallisierte nicht.
<I>Beispiel 2</I> Spiro-(1-n-butyl-piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid (2-Äthyl-8-n-butyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion) 3,10 g Spiro-(piperidyl-4)-N-äthyl-succinimid (Herstellung siehe Beispiel 1) werden mit<B>2,17g</B> n-Butylbromid und 5 g Natriumcarbonat in 25 ccm n-Butanol während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Kühlung in 2-n. Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wird einmal mit Äther ausgeschüttelt, mit Pottasche alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt wird das Hydrochlorid des Spiro-(1-n-butyl-piperidyl-4)-N- äthyl-succinimids durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure hergestellt. Smp. 269 nach Umkristalli- sieren aus Äthanol.
<I>Beispiel 3</I> Spiro-(1-isopropyl-piperidyl-4)-N-succinimid (2-Äthyl-8-isopropyl-2, 8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion) Man behandelt Spiro-(piperidyl-4)-N-äthyl-suc- cinimid wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, mit Aceton und Raney-Nickel unter Wasserstoffatmo- sphäre. Das Hydrobromid der Verbindung schmilzt bei 277-278 nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.
Nach demselben Verfahren können noch folgende Verbindungen hergestellt werden:
EMI0003.0006
Beispiel <SEP> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Smp. <SEP> (Lösungsmittel) <SEP> Salz, <SEP> Kristallform
<tb> bzw. <SEP> Sdp./mm <SEP> Hg <SEP> Smp. <SEP> (Lösungsmittel)
<tb> 4 <SEP> Spiro-(1-methyl-piperidyl-4)- <SEP> Sublimationspunkt:
<SEP> Hydrochlorid:
<tb> N-methyl-succinimid <SEP> <B>80-0,01</B> <SEP> leicht <SEP> hygroskopische,
<tb> (2,8-Dimethyl-2,8-diazaspiro <SEP> 94-96 <SEP> farblose <SEP> Prismen
<tb> [4,5]decan-1,3-dion) <SEP> 318-319 <SEP> (Zerr.)
<tb> (Methanol)
<tb> 5 <SEP> Spiro-(1 <SEP> methyl-piperidyl-4)- <SEP> 79 /0,04 <SEP> Hydrochlorid:
<tb> N-äthyl-succinimid <SEP> farblose <SEP> Prismen,
<tb> (2 <SEP> Äthyl-8-methyl-2,8-diaza- <SEP> 255 <SEP> (Äthanol)
<tb> spiro[4,5]decan-1,3-dion) <SEP> Hydrobromid:
<tb> 302-304
<tb> (Äthanol)
<tb> 6 <SEP> Spiro-(1-methyl-piperidyl-4)- <SEP> 88-92 /0,04 <SEP> Hyärobromid:
<tb> N-isopropyl-succinimid <SEP> farblose, <SEP> feine <SEP> Nadeln,
<tb> (2-Isopropyl-8-methyl-2, <SEP> 8-diaza- <SEP> <B>251-2530</B>
<tb> spiro[4,5]decan-1,3-dion) <SEP> (Äthanol)
<tb> 7 <SEP> Spiro-(1-methyl-piperidyl-4)- <SEP> 109-1110/0,04 <SEP> Hydrobromid:
<tb> N-n-butyl-succinimid <SEP> ca. <SEP> 40 <SEP> farblose <SEP> Schuppen,
<tb> (2-n-Butyl-8-methyl-2,8-diaza- <SEP> (erstarrtes <SEP> Destillat) <SEP> 180-181
<tb> spiro[4,5]decan-1,3-dion) <SEP> (Äthanol)
<tb> 8 <SEP> Spiro-(1-methyl-piperidyl-4)- <SEP> 114-117 /0,15 <SEP> Hydrobromid:
<tb> N-isobutyl-succinimid <SEP> Kristalle,
<tb> (2-Isobutyl-8-methyl-2,8-diaza- <SEP> 240-242
<tb> spiro[4,5]decan-1,3,dion) <SEP> (Äthanol)
<tb> 9 <SEP> Spiro-(1-methyl-piperidyl-4)- <SEP> - <SEP> Hydrobromid:
<tb> N-n-propylnsuccinimid <SEP> Kristalle,
<tb> (2-n-Propyl-8-methyl-2, <SEP> 8.diaza- <SEP> <B>2250</B>
<tb> spiro[4,5]decan-1,3-dion) <SEP> (Äthanol)
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituier ten Succinimiden der Formel I, EMI0003.0009 in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R' eine niedere Alkylgruppe bedeu- ten, dadurch gekennzeichnet,dass man in einer ge- mäss dem Verfahren des Patentanspruches des Hauptpatentes hergestellten Verbindung der Formel 1I EMI0003.0019 die sekundäre Aminogruppe alkyliert. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach dem Patenanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel II unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalystors mit einem niederen aliphatischen Aldehyd oder Keton behandelt. 2. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid verwendet.3. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel II durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH76760A CH409956A (de) | 1959-03-25 | 1960-01-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Succinimiden |
| GB5371/60A GB936477A (en) | 1959-03-25 | 1960-02-15 | Improvements in or relating to substituted succinimides |
| BE588948A BE588948A (fr) | 1959-03-25 | 1960-03-23 | Nouveaux succinimides substitués et leur préparation. |
| ES0256774A ES256774A1 (es) | 1959-03-25 | 1960-03-24 | Procedimiento para la obtenciën de nuevas succinimidas sustituidas |
| LU38418A LU38418A1 (de) | 1959-03-25 | 1960-06-23 | |
| FR837274A FR507M (de) | 1959-03-25 | 1960-08-30 |
Applications Claiming Priority (2)
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| CH1010063A CH383968A (de) | 1959-03-25 | 1959-03-25 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Succinimiden |
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Publications (1)
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| CH409956A true CH409956A (de) | 1966-03-31 |
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Family Applications (1)
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| CH76760A CH409956A (de) | 1959-03-25 | 1960-01-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Succinimiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH409956A (de) |
-
1960
- 1960-01-27 CH CH76760A patent/CH409956A/de unknown
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