Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 7-Stellung substituierten Theophyllinen oder in 1-Stellung substi tuierten Theobrominen folgender Formel
EMI0001.0008
in der Th den 7-Theophyllin- oder 7-Theobromin- rest und R und R' Wasserstoff, den 2-Hydroxy-3-(7- theophyllyl)
- propylrest oder einen gegebenenfalls phenylsubstituierten aliphatischen, aromatischen oder alicyclischen Rest bedeuten, wobei R und R' mit dem Stickstoff zu einem Ring verknüpft sein kön nen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(ss,1-Epoxy-propyl)-theophyllin oder 1-(ss,y- Epoxy - propyl) - theobromin mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NHRR' umsetzt.
Durch Acylierung werden aus den so erhaltenen Verbindungen die Acylderivate der Formel
EMI0001.0030
hergestellt. Folgende Formeln illustrieren die Reaktions schritte:
EMI0001.0031
Zur Durchführung des. Verfahrens kann das Ausgangsepoxyd mit dem entsprechenden Amin, vor zugsweise unter Erhitzen, direkt oder in einem Lö sungsmittel umgesetzt werden. Bei der Acylierung der entstandenen ss Hydroxyverbindungen wendet man z. B. übliche Acylierungsmittel, wie Säure chloride, Säureanhydride usw., an.
Die Oxy- wie auch die Acyloxyverbindungen lassen sich in pharmakologisch wertvolle Salze über- führen:.
Die vorstehenden Verbindungen sind nützliche Drogen, z. B. diuretische oder herzgefässaktive Agen zien. Sowohl die freien Basen als auch die Salze sind wasserlöslich und so für Injizierflüssigkeiten geeignet. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen haben die tertiären Amine stärkere herz- kranzgefässentspannende Wirkung als die sekundären Amine.
Bei den N-Alkylderivaten intensiviert sich diese Eigenschaft mit der Zunahme der Zahl der Kohlenstoffatome der N-Alkylgruppen und ist bei N-Butyl- und N-Isobutylverbindungen besonders aus geprägt. Positiv wirkt in dieser Hinsicht auch die Veresterung der Hydroxylgruppe.
Die Toxizität (intraperitoneal bei der Maus) wächst mit zunehmender Kohlenstoffzahl der N-Alkyl- gruppe, wobei Verbindungen mit verzweigter Kohlen stoffkette weniger toxisch sind als solche mit gerader Kette. Die Verbindungen zeigen bei Hunden in einer Dosis von 10 mg pro kg einen leichten Einfluss auf die Atmung, verursachten jedoch keine Veränderung im Elektrokardiogramm.
Die nachstehenden Daten geben einen Vergleich. der herzkranzgefässerweiternden Wirkung der erfin dungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber bekannten analog wirkenden Substanzen (gemessen an der Zunahme des Koronar-Blutstromes).
EMI0002.0019
Verbindung <SEP> Zunahme <SEP> des <SEP> Koronar Blutstromes
<tb> Aminophyllin <SEP> 1
<tb> 7-(ss-Hydroxypropyl)-theophyllin <SEP> 0,6 <SEP> bekannt
<tb> 7-(ss,7-Dihydroxypropyl)-theophyllin <SEP> 0,2
<tb> 7-(ss-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 2
<tb> 7-(ss-Benzoyloxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> nach <SEP> dem <SEP> erfindungs 7-(ss-Acetoxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> gemässen <SEP> Verfahren
<tb> 7-(ss-Benzoyloxy-y-dibutylaminopropyl)
-theophyllin <SEP> 4 Obige Tabelle zeigt die überlegene therapeu tische Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen gegenüber bekannten Therapeutika. Es muss ferner bemerkt werden, dass bei einem LD5" (mg/kg) von etwa 270 für Aminophpyllin (intraperitoneal bei der Maus) 7-((3-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)- theophyllin und 7-{ss-Benzoyloxy-y-diisobutyl'aminopropyl)- theophyllin z.B. Werte von 1100 bzw. 2000 aufweisen, das heisst, dass diese Verbindungen von sehr geringer Toxizität sind.
<I>Beispiel 1</I> 7-(y-Dimethylamino-ss-hydroxypropyl)-theophyllin Ein Gemisch von 280 cm@ einer 22 % igen metha- nolischen Lösung von Dimethylamin und 12<I>g</I> 7-(ss,y- Epoxy-propyl)-theophyllin wird 12 bis 15 Stunden lang auf 90 bis 92 erhitzt;
dann wird das Lösungs mittel und überschüssiges Dimethylamm durch De stillation entfernt, der Rückstand in einem Äthanol- Äther-Gemisch (1 :9) aufgenommen und dadurch von unlöslichen Anteilen befreit. Die Lösung wird konzentriert, mit Äther versetzt, gekühlt und das ab geschiedene kristalline Produkt durch Umkristalli sation gereinigt.
Es hat einen Schmelzpunkt von 106 , Ausbeute 50,5 %. Analysenwerte,
EMI0002.0049
berechnet <SEP> auf <SEP> C12H19OiN,;:
<tb> C <SEP> 51,23 <SEP> H <SEP> 6,81 <SEP> N <SEP> 24,905-o
<tb> gefunden.: <SEP> C <SEP> 51,24 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 24,65 <SEP> % Vierstündiges Erhitzen in Benzol mit Acetyl- chlorid oder Acetanhydrid liefert das ss-Acetoxy- derivat, dessen Hydrochlorid sich bei 242 zersetzt.
Analysenwerte,
EMI0002.0057
berechnet <SEP> für <SEP> C14H2104Ng <SEP> - <SEP> HCl <SEP> - <SEP> H20:
<tb> C <SEP> 44,50 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> N <SEP> 18,5
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 44,08 <SEP> H <SEP> 6,50 <SEP> N <SEP> 18,53 <SEP> % Die Reaktion mit Benzoylchlorid führt zum Benzoyloxyderivat, dessen Hydrochlorid bei 218 schmilzt.
Analysenwerte,
EMI0002.0061
berechnet <SEP> für <SEP> C1sH2304Ns:
<tb> C <SEP> 59,21 <SEP> H <SEP> 6,02 <SEP> N <SEP> 18,17
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 59,18 <SEP> H <SEP> 6,03 <SEP> N <SEP> 18,63 <SEP> ; Auf gleiche Weise wurden die folgenden 7-Theo- phyllinderivate
EMI0002.0064
hergestellt.
EMI0002.0066
R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 176
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 173-175<B>0</B>
<tb> 0HCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 169-170<B>0</B>
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 90
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OBz <SEP> 78-80 <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 207-208 )
EMI0003.0001
R <SEP> RI <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1410
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 139
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OH <SEP> 129
<tb> i <SEP> Pr <SEP> i-Pr <SEP> OH <SEP> 124
<tb> Bu <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 116
<tb> i <SEP> Bu <SEP> i <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 150-150,5
<tb> i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OBz <SEP> 245 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> i-Bu <SEP> i <SEP> BU <SEP> OBz <SEP> 99,5
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OBz <SEP> 79
<tb> i <SEP> Bu <SEP> i-Bu <SEP> OAc' <SEP> 117
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>155-156,
5-</B>
<tb> Am <SEP> Am <SEP> OH <SEP> 81
<tb> i-Am <SEP> i-Am <SEP> OH <SEP> 93'
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OAc' <SEP> 60-62
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OAc' <SEP> 85-86
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OBz <SEP> <B>910</B>
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 133
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> OH <SEP> <B>108-1090</B>
<tb> PhCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 117
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 164
<tb> p-Me-C614 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 179
<tb> -(CH2) & <SEP> OH <SEP> 136
<tb> <B>-(CH2)5-</B> <SEP> OBz <SEP> 146-148 <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 246 )
<tb> <B>-(CH2)4-</B> <SEP> OH <SEP> 147
<tb> <B>-(CH2)4-</B> <SEP> OBZ <SEP> <B>150-1511</B> <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> <B>231-235')</B>
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OH <SEP> 150-151
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 160,
5
<tb> -CO-C-C-CO- <SEP> OH <SEP> 335-337
<tb> CH <SEP> CH
<tb> I <SEP> I
<tb> CH <SEP> CH
<tb> TH-CH2CH2CH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148-1490
<tb> I
<tb> OH
<tb> (Ac' <SEP> = <SEP> Acetyl; <SEP> Bz <SEP> = <SEP> Benzoyl; <SEP> TH <SEP> = <SEP> 7-Theophyllinrest) <I>Beispiel 2</I> 1-(y-Pyrrolidino-ss-hydroxypropyl)-theobromin Ein Gemisch von 3,5 g Pyrrolidin und 5 g 1-(ss,y- Epoxy-propyl)-theobromin wird 2 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt. Das erstarrte Reaktionspro dukt wird aus Isopropanol oder Alkohol umkristalli siert. Man erhält 5 g eines kristallinen Stoffes vom Schmelzpunkt 138 C.
Ähnlich wurden folgende 1-Theobromin-Derivate hergestellt.
EMI0003.0009
EMI0003.0010
<B>R</B> <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 177
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 182
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 134
<tb> i <SEP> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>1310</B>
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 156
<tb> -(CH2)5- <SEP> OH <SEP> 155
<tb> -(CH2)2-0-(C2)2-- <SEP> OH <SEP> 127
<tb> -(CH2)5- <SEP> OBz <SEP> 92
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 163,5