Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 7-Stellung substituierten Theophyllinen oder in 1-Stellung substi tuierten Theobrominen folgender Formel
EMI0001.0008
in der Th den 7-Theophyllin- oder 7-Theobromin- rest und R und R' Wasserstoff, den 2-Hydroxy-3-(7- theophyllyl)
- propylrest oder einen gegebenenfalls phenylsubstituierten aliphatischen, aromatischen oder alicyclischen Rest bedeuten, wobei R und R' mit dem Stickstoff zu einem Ring verknüpft sein kön nen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(ss,1-Epoxy-propyl)-theophyllin oder 1-(ss,y- Epoxy - propyl) - theobromin mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NHRR' umsetzt.
Durch Acylierung werden aus den so erhaltenen Verbindungen die Acylderivate der Formel
EMI0001.0030
hergestellt. Folgende Formeln illustrieren die Reaktions schritte:
EMI0001.0031
Zur Durchführung des. Verfahrens kann das Ausgangsepoxyd mit dem entsprechenden Amin, vor zugsweise unter Erhitzen, direkt oder in einem Lö sungsmittel umgesetzt werden. Bei der Acylierung der entstandenen ss Hydroxyverbindungen wendet man z. B. übliche Acylierungsmittel, wie Säure chloride, Säureanhydride usw., an.
Die Oxy- wie auch die Acyloxyverbindungen lassen sich in pharmakologisch wertvolle Salze über- führen:.
Die vorstehenden Verbindungen sind nützliche Drogen, z. B. diuretische oder herzgefässaktive Agen zien. Sowohl die freien Basen als auch die Salze sind wasserlöslich und so für Injizierflüssigkeiten geeignet. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen haben die tertiären Amine stärkere herz- kranzgefässentspannende Wirkung als die sekundären Amine.
Bei den N-Alkylderivaten intensiviert sich diese Eigenschaft mit der Zunahme der Zahl der Kohlenstoffatome der N-Alkylgruppen und ist bei N-Butyl- und N-Isobutylverbindungen besonders aus geprägt. Positiv wirkt in dieser Hinsicht auch die Veresterung der Hydroxylgruppe.
Die Toxizität (intraperitoneal bei der Maus) wächst mit zunehmender Kohlenstoffzahl der N-Alkyl- gruppe, wobei Verbindungen mit verzweigter Kohlen stoffkette weniger toxisch sind als solche mit gerader Kette. Die Verbindungen zeigen bei Hunden in einer Dosis von 10 mg pro kg einen leichten Einfluss auf die Atmung, verursachten jedoch keine Veränderung im Elektrokardiogramm.
Die nachstehenden Daten geben einen Vergleich. der herzkranzgefässerweiternden Wirkung der erfin dungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber bekannten analog wirkenden Substanzen (gemessen an der Zunahme des Koronar-Blutstromes).
EMI0002.0019
Verbindung <SEP> Zunahme <SEP> des <SEP> Koronar Blutstromes
<tb> Aminophyllin <SEP> 1
<tb> 7-(ss-Hydroxypropyl)-theophyllin <SEP> 0,6 <SEP> bekannt
<tb> 7-(ss,7-Dihydroxypropyl)-theophyllin <SEP> 0,2
<tb> 7-(ss-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 2
<tb> 7-(ss-Benzoyloxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> nach <SEP> dem <SEP> erfindungs 7-(ss-Acetoxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> gemässen <SEP> Verfahren
<tb> 7-(ss-Benzoyloxy-y-dibutylaminopropyl)
-theophyllin <SEP> 4 Obige Tabelle zeigt die überlegene therapeu tische Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen gegenüber bekannten Therapeutika. Es muss ferner bemerkt werden, dass bei einem LD5" (mg/kg) von etwa 270 für Aminophpyllin (intraperitoneal bei der Maus) 7-((3-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)- theophyllin und 7-{ss-Benzoyloxy-y-diisobutyl'aminopropyl)- theophyllin z.B. Werte von 1100 bzw. 2000 aufweisen, das heisst, dass diese Verbindungen von sehr geringer Toxizität sind.
<I>Beispiel 1</I> 7-(y-Dimethylamino-ss-hydroxypropyl)-theophyllin Ein Gemisch von 280 cm@ einer 22 % igen metha- nolischen Lösung von Dimethylamin und 12<I>g</I> 7-(ss,y- Epoxy-propyl)-theophyllin wird 12 bis 15 Stunden lang auf 90 bis 92 erhitzt;
dann wird das Lösungs mittel und überschüssiges Dimethylamm durch De stillation entfernt, der Rückstand in einem Äthanol- Äther-Gemisch (1 :9) aufgenommen und dadurch von unlöslichen Anteilen befreit. Die Lösung wird konzentriert, mit Äther versetzt, gekühlt und das ab geschiedene kristalline Produkt durch Umkristalli sation gereinigt.
Es hat einen Schmelzpunkt von 106 , Ausbeute 50,5 %. Analysenwerte,
EMI0002.0049
berechnet <SEP> auf <SEP> C12H19OiN,;:
<tb> C <SEP> 51,23 <SEP> H <SEP> 6,81 <SEP> N <SEP> 24,905-o
<tb> gefunden.: <SEP> C <SEP> 51,24 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 24,65 <SEP> % Vierstündiges Erhitzen in Benzol mit Acetyl- chlorid oder Acetanhydrid liefert das ss-Acetoxy- derivat, dessen Hydrochlorid sich bei 242 zersetzt.
Analysenwerte,
EMI0002.0057
berechnet <SEP> für <SEP> C14H2104Ng <SEP> - <SEP> HCl <SEP> - <SEP> H20:
<tb> C <SEP> 44,50 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> N <SEP> 18,5
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 44,08 <SEP> H <SEP> 6,50 <SEP> N <SEP> 18,53 <SEP> % Die Reaktion mit Benzoylchlorid führt zum Benzoyloxyderivat, dessen Hydrochlorid bei 218 schmilzt.
Analysenwerte,
EMI0002.0061
berechnet <SEP> für <SEP> C1sH2304Ns:
<tb> C <SEP> 59,21 <SEP> H <SEP> 6,02 <SEP> N <SEP> 18,17
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 59,18 <SEP> H <SEP> 6,03 <SEP> N <SEP> 18,63 <SEP> ; Auf gleiche Weise wurden die folgenden 7-Theo- phyllinderivate
EMI0002.0064
hergestellt.
EMI0002.0066
R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 176
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 173-175<B>0</B>
<tb> 0HCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 169-170<B>0</B>
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 90
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OBz <SEP> 78-80 <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 207-208 )
EMI0003.0001
R <SEP> RI <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1410
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 139
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OH <SEP> 129
<tb> i <SEP> Pr <SEP> i-Pr <SEP> OH <SEP> 124
<tb> Bu <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 116
<tb> i <SEP> Bu <SEP> i <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 150-150,5
<tb> i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OBz <SEP> 245 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> i-Bu <SEP> i <SEP> BU <SEP> OBz <SEP> 99,5
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OBz <SEP> 79
<tb> i <SEP> Bu <SEP> i-Bu <SEP> OAc' <SEP> 117
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>155-156,
5-</B>
<tb> Am <SEP> Am <SEP> OH <SEP> 81
<tb> i-Am <SEP> i-Am <SEP> OH <SEP> 93'
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OAc' <SEP> 60-62
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OAc' <SEP> 85-86
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OBz <SEP> <B>910</B>
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 133
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> OH <SEP> <B>108-1090</B>
<tb> PhCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 117
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 164
<tb> p-Me-C614 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 179
<tb> -(CH2) & <SEP> OH <SEP> 136
<tb> <B>-(CH2)5-</B> <SEP> OBz <SEP> 146-148 <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 246 )
<tb> <B>-(CH2)4-</B> <SEP> OH <SEP> 147
<tb> <B>-(CH2)4-</B> <SEP> OBZ <SEP> <B>150-1511</B> <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> <B>231-235')</B>
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OH <SEP> 150-151
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 160,
5
<tb> -CO-C-C-CO- <SEP> OH <SEP> 335-337
<tb> CH <SEP> CH
<tb> I <SEP> I
<tb> CH <SEP> CH
<tb> TH-CH2CH2CH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148-1490
<tb> I
<tb> OH
<tb> (Ac' <SEP> = <SEP> Acetyl; <SEP> Bz <SEP> = <SEP> Benzoyl; <SEP> TH <SEP> = <SEP> 7-Theophyllinrest) <I>Beispiel 2</I> 1-(y-Pyrrolidino-ss-hydroxypropyl)-theobromin Ein Gemisch von 3,5 g Pyrrolidin und 5 g 1-(ss,y- Epoxy-propyl)-theobromin wird 2 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt. Das erstarrte Reaktionspro dukt wird aus Isopropanol oder Alkohol umkristalli siert. Man erhält 5 g eines kristallinen Stoffes vom Schmelzpunkt 138 C.
Ähnlich wurden folgende 1-Theobromin-Derivate hergestellt.
EMI0003.0009
EMI0003.0010
<B>R</B> <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 177
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 182
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 134
<tb> i <SEP> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>1310</B>
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 156
<tb> -(CH2)5- <SEP> OH <SEP> 155
<tb> -(CH2)2-0-(C2)2-- <SEP> OH <SEP> 127
<tb> -(CH2)5- <SEP> OBz <SEP> 92
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 163,5
Process for the preparation of theophylline or theobromine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new theophyllines substituted in the 7-position or theobromines substituted in the 1-position of the following formula
EMI0001.0008
in the th the 7-theophylline or 7-theobromine radical and R and R 'hydrogen, the 2-hydroxy-3- (7-theophyllyl)
- Propyl radical or an optionally phenyl-substituted aliphatic, aromatic or alicyclic radical, where R and R 'can be linked to the nitrogen to form a ring.
The process according to the invention for preparing these compounds is characterized in that 7- (ss, 1-epoxy-propyl) -theophylline or 1- (ss, γ-epoxy-propyl) -theobromine is reacted with ammonia or an amine of the formula NHRR ' .
Acylation converts the compounds thus obtained into the acyl derivatives of the formula
EMI0001.0030
manufactured. The following formulas illustrate the reaction steps:
EMI0001.0031
To carry out the process, the starting epoxide can be reacted with the corresponding amine, preferably with heating, directly or in a solvent. In the acylation of the resulting ss hydroxy compounds, z. B. common acylating agents such as acid chlorides, acid anhydrides, etc., on.
The oxy as well as the acyloxy compounds can be converted into pharmacologically valuable salts:
The above compounds are useful drugs, e.g. B. diuretic or cardiovascular active agents. Both the free bases and the salts are water-soluble and thus suitable for injection liquids. Of the compounds which can be prepared according to the invention, the tertiary amines have a stronger coronary heart-relaxing effect than the secondary amines.
In the case of the N-alkyl derivatives, this property intensifies with the increase in the number of carbon atoms in the N-alkyl groups and is particularly pronounced in the case of N-butyl and N-isobutyl compounds. The esterification of the hydroxyl group also has a positive effect in this respect.
The toxicity (intraperitoneally in the mouse) increases with increasing carbon number of the N-alkyl group, whereby compounds with a branched carbon chain are less toxic than those with a straight chain. The compounds show a slight influence on breathing in dogs at a dose of 10 mg per kg, but caused no change in the electrocardiogram.
The data below provide a comparison. the coronary vasodilator effect of the compounds obtainable according to the invention compared to known substances having an analogous effect (measured by the increase in the coronary blood flow).
EMI0002.0019
Connection <SEP> Increase <SEP> of the <SEP> coronary blood flow
<tb> aminophylline <SEP> 1
<tb> 7- (ss-hydroxypropyl) -theophylline <SEP> 0.6 <SEP> known
<tb> 7- (ss, 7-dihydroxypropyl) -theophylline <SEP> 0.2
<tb> 7- (ss-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl) -theophylline <SEP> 2
<tb> 7- (ss-Benzoyloxy-y-diisobutylaminopropyl) -theophylline <SEP> 3 <SEP> according to <SEP> the <SEP> invention 7- (ss-acetoxy-y-diisobutylaminopropyl) -theophylline <SEP> 3 < SEP> according to the <SEP> procedure
<tb> 7- (ss-benzoyloxy-y-dibutylaminopropyl)
-theophylline <SEP> 4 The above table shows the superior therapeutic effectiveness of the compounds described compared to known therapeutic agents. It must also be noted that at an LD5 "(mg / kg) of about 270 for aminophpylline (intraperitoneally in the mouse) 7 - ((3-hydroxy-γ-diisobutylaminopropyl) -theophylline and 7- {ss-benzoyloxy-y -diisobutyl'aminopropyl) -theophylline, for example, have values of 1100 or 2000, which means that these compounds are of very low toxicity.
<I> Example 1 </I> 7- (γ-dimethylamino-ss-hydroxypropyl) -theophylline A mixture of 280 cm @ of a 22% methanolic solution of dimethylamine and 12 <I> g </I> 7- (ss, y-epoxy-propyl) -theophylline is heated to 90 to 92 for 12 to 15 hours;
then the solvent and excess dimethylammon is removed by distillation, the residue is taken up in an ethanol-ether mixture (1: 9) and thereby freed from insoluble components. The solution is concentrated, ether is added, the mixture is cooled and the crystalline product which has separated out is purified by recrystallization.
It has a melting point of 106, yield 50.5%. Analysis values,
EMI0002.0049
calculates <SEP> on <SEP> C12H19OiN,;:
<tb> C <SEP> 51.23 <SEP> H <SEP> 6.81 <SEP> N <SEP> 24.905-o
<tb> found .: <SEP> C <SEP> 51.24 <SEP> H <SEP> 7.11 <SEP> N <SEP> 24.65 <SEP>% Heating in benzene with acetyl chloride or acetic anhydride for four hours supplies the β-acetoxy derivative, the hydrochloride of which decomposes at 242.
Analysis values,
EMI0002.0057
calculates <SEP> for <SEP> C14H2104Ng <SEP> - <SEP> HCl <SEP> - <SEP> H20:
<tb> C <SEP> 44.50 <SEP> H <SEP> 6.33 <SEP> N <SEP> 18.5
<tb> found: <SEP> C <SEP> 44.08 <SEP> H <SEP> 6.50 <SEP> N <SEP> 18.53 <SEP>% The reaction with benzoyl chloride leads to the benzoyloxy derivative, its hydrochloride 218 melts.
Analysis values,
EMI0002.0061
calculates <SEP> for <SEP> C1sH2304Ns:
<tb> C <SEP> 59.21 <SEP> H <SEP> 6.02 <SEP> N <SEP> 18.17
<tb> found: <SEP> C <SEP> 59.18 <SEP> H <SEP> 6.03 <SEP> N <SEP> 18.63 <SEP>; In the same way, the following 7-theophylline derivatives were made
EMI0002.0064
manufactured.
EMI0002.0066
R <SEP> R '<SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 176
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 173-175 <B> 0 </B>
<tb> 0HCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 169-170 <B> 0 </B>
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 90
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OBz <SEP> 78-80 <SEP> (hydrochloride <SEP> fp <SEP> 207-208)
EMI0003.0001
R <SEP> RI <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1410
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 139
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OH <SEP> 129
<tb> i <SEP> Pr <SEP> i-Pr <SEP> OH <SEP> 124
<tb> Bu <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 116
<tb> i <SEP> Bu <SEP> i <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 150-150.5
<tb> i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OBz <SEP> 245 <SEP> (hydrochloride)
<tb> i-Bu <SEP> i <SEP> BU <SEP> OBz <SEP> 99.5
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OBz <SEP> 79
<tb> i <SEP> Bu <SEP> i-Bu <SEP> OAc '<SEP> 117
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B> 155-156,
5- </B>
<tb> Am <SEP> Am <SEP> OH <SEP> 81
<tb> i-Am <SEP> i-Am <SEP> OH <SEP> 93 '
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OAc '<SEP> 60-62
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OAc '<SEP> 85-86
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OBz <SEP> <B> 910 </B>
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 133
<tb> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> OH <SEP> <B> 108-1090 </B>
<tb> PhCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 117
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 164
<tb> p-Me-C614 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 179
<tb> - (CH2) & <SEP> OH <SEP> 136
<tb> <B> - (CH2) 5- </B> <SEP> OBz <SEP> 146-148 <SEP> (hydrochloride <SEP> fp <SEP> 246)
<tb> <B> - (CH2) 4- </B> <SEP> OH <SEP> 147
<tb> <B> - (CH2) 4- </B> <SEP> OBZ <SEP> <B> 150-1511 </B> <SEP> (hydrochloride <SEP> Fp <SEP> <B> 231- 235 ') </B>
<tb> - (CH2) 2-0- (CH2) 2- <SEP> OH <SEP> 150-151
<tb> - (CH2) 2-0- (CH2) 2- <SEP> OBz <SEP> 160,
5
<tb> -CO-C-C-CO- <SEP> OH <SEP> 335-337
<tb> CH <SEP> CH
<tb> I <SEP> I
<tb> CH <SEP> CH
<tb> TH-CH2CH2CH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148-1490
<tb> I.
<tb> OH
<tb> (Ac '<SEP> = <SEP> acetyl; <SEP> Bz <SEP> = <SEP> Benzoyl; <SEP> TH <SEP> = <SEP> 7-theophylline residue) <I> Example 2 </ I> 1- (γ-pyrrolidino-ss-hydroxypropyl) -theobromine A mixture of 3.5 g pyrrolidine and 5 g 1- (ss, γ-epoxy-propyl) -theobromine is heated for 2 hours on the water bath. The solidified reaction product is recrystallized from isopropanol or alcohol. 5 g of a crystalline substance with a melting point of 138 ° C. are obtained.
The following 1-theobromine derivatives were similarly prepared.
EMI0003.0009
EMI0003.0010
<B> R </B> <SEP> R '<SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 177
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 182
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 134
<tb> i <SEP> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B> 1310 </B>
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 156
<tb> - (CH2) 5- <SEP> OH <SEP> 155
<tb> - (CH2) 2-0- (C2) 2-- <SEP> OH <SEP> 127
<tb> - (CH2) 5- <SEP> OBz <SEP> 92
<tb> - (CH2) 2-0- (CH2) 2- <SEP> OBz <SEP> 163.5