Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI0001.0002
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbin dungen der allgemeinen Formel 1, indem man ein 3-Alkylmercapto-10-acetylphenothiazin in Lösung mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd oxydiert, an schliessend die Acetyl\gruppe abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls kristallisiert.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3-Alkylmercapto-10-acetyl-phenothiazine erhält man durch Acetylierung von 3-Alkylmercapto-pheno- thiazinen nach an sich bekannten Methoden.
Das Verfahren wird beispielsweise folgender massen ausgeführt: Ein 3-Alkylmercapto-phenothiazin wird in einem tlberschuss an Essigsäure-Anhydrid zum Sieden er hitzt, das so erhaltene 3 Alkylmercapto-10-acetyl- phenothiazin isoliert, gegebenenfalls gereinigt und anschliessend in einem geeigneten organischen Lö sungsmittel, z. B. Äthanol, gelöst und die Lösung tropfenweise mit Wasserstoffperoxyd versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, z. B.
Benzol, extrahiert und aus der organischen Lösung das 3-Alkylsulfinyl-10-acetyl-phenothiazin auf an sich bekannte Weise isoliert. Zur Abspaltung der Acetyl- gruppe wird die Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, gelöst und nach Zugabe einer alkalischen Verbindung, z. B. Kaliumcarbonat, zum Sieden erhitzt. Nach beende ter Umsetzung erhält man nach Eindampfen und Ausschütteln mit Chloroform, Auswaschen der Chloroformschicht, Trocknen und Einengen die Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäss hergestellten 3-Alkylsulfi- nyl-phenoth#iazine der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur kristallisierte Verbindungen und sind Zwischenprodukte zur Herstellung von in Stel lung 10 basisch substituierten Phenothiazinen, die ihrerseits wertvolle pharmakodynamische Eigenschaf ten, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narko tisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Phar- makas, besitzen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Aus- führung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen., erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 3-Methylsulfinyl-phenothiazin 10,0 g 3 - Methylmercaptophenothiazin werden mit 17,5 cm3 Essigsäureanhydrid während 8 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird der Rück stand aus Äthanol kristallisiert. Das reine 3-Methyl- mercapto-10-acetylphenothiazin schmilzt bei 89 bis 91 .
Zur Oxydation werden 5,0 g 3-Methylmercapto- 10-acetylphenothiazin in 50 cm3 Äthanol gelöst, bei 120 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt und während 30 Minuten 1,6 cm3 40%iges Wasserstoffperoxyd hinzugetropft. Man erhitzt noch weitere 5 Stunden und engt anschliessend das Reak- tionsgemisch nach Zugabe von 50 cm3 Wasser ein.
Der Rückstand wird in 40 cm3 Benzol aufgenom men und die Benzolschicht mit 10 cm3 Wasser ge waschen. Nach dem Einengen wird der Rückstand, das rohe 3-Methyl'sulfinyl-10-acetylphenothiazin zur Abspaltung der Acetylgruppe in 55 cm3 90%iges Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,9g Ka- liumcarbonat während 2 Stunden bei 120 Ölbad temperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Einengen wird der Rückstand in 50 cm3 Chloro form aufgenommen, die Chloroformschicht mit total 25 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach zweimaligem Kristallisieren des Rückstandes aus je 50 cm3 Äthanol erhält man das analysenreine 3-Methylsulfi- nyl-phenothiazin vom Smp. 193-195 .
<I>Beispiel 2</I> 3-Äthylsulfinyl-phenothiazin a) 3-Äthylmercapto-10-acetyl-phenothiazin.
100 g 3 Äthylmercapto-phenothiazin und 164 cm', Acetanhydrid werden während 8 Stunden bei 180 Badtemperatur am .Rückfluss erhitzt. Nach dem Ein dampfen wird der Rückstand zweimal aus je 350<B>cm"</B> Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene reine 3-Äthyl- mercapto-10-acetylphenothiazin hat den Smp. 89 bis<B>91'.</B>
b) 3 Äthylsulfinyl-10-acetyl-phenothiazin.
Zu einer kochenden Lösung von 150,0 g 3 Äthyl- mercapto-10-acetyl-phenothiazin in 1500 cm' Ätha- nol werden während 1/2 Stunde unter Rühren 62,2 cm3 Wasserstoffperoxyd 30%ig hinzugetropft und dann 5 Stunden weitergekocht.
Nach Zusatz von 1000 em3 Wasser wird im Vakuum eingedampft, bis kein Athanol mehr abdestilliert. Die eingeengte Lösung wird mit 1000 em3 Benzol gut durchgeschüt telt und die Benzolschicht nach Auswaschen mit 750 cm' Wasser eingedampft. Das erhaltene rohe 3-Äthylsulfinyl-10=acetyl-phenothiazin wird direkt weiterverwendet.
c) 3 Äthylsulfinyl-phenothiazin.
Der oben erhaltene Eindampfrückstand wird in 2000 cm3 90%igem Methanol gelöst und nach Zu gabe von 103g Kaliumcarbonat während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in 700 cm3 Chloroform aufgenommen und mit 450 cm3 Wasser ausgewaschen. Anschliessend wird die Chloroform schicht über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Durch zweimaliges Kristallisieren aus je 500 cm3 Äthanol erhält man das reine 3-Äthyl- sulfinyl-phenothiazin vom Smp. 165-167 . <I>Beispiel 3</I> 3-Isopropylsulfinyl-phenothiazin a) 3-Isopropylmercapto-10-acetyl-phenothiazin. 100 g 3 - Isopropylmercapto - phenothiazin und 168 cm3 Acetanhydrid werden während 8 Stunden bei 180 Badtemperatur am Rückfluss erhitzt. Dann wird eingedampft,
der Rückstand in 400 cm@ Benzol gelöst, mit 300 cm3 3n Natronlauge, dann zweimal mit je 150 cm3 Wasser ausgewaschen und einge dampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene 3-Iso- propylinercapto-10-acetyl-phenothiazin wird so wei terverwendet.
b) 3-Isopropylsulfinyl-10-acetyl-phenothiazin. Zu einer kochenden Lösung von 66 g 3-Isopro- pylmercapto -10 - acetyl - phenothiazin in 600 cm3 Äthanol werden unter Rühren während 1/2 Stunde 24,0 cm3 Wasserstoffperoxyd 35,6 % ig hinzugetropft und 5 Stunden weitergekocht.
Nach Zusatz von 400 cm3 Wasser wird eingeengt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert. Diese eingedampfte Lösung wird mit 350 cm3 Benzol versetzt, gut durchgeschüttelt und die Benzollösung nach dem Abtrennen mit 300 cm3 Wasser ausgewaschen. Das nach dem Ein dampfen erhaltene rohe 3-Isopropylsulfinyl-10- acetyl-phenothiazin wird direkt verseift.
c) 3-Isopropylsulfinyl-phen.othiazin.
Der obige Rohrückstand wird in 800 cm 2 90%igem Methanol gelöst und nach Zugabe von 41,8 g Kaliumcarbonät während 2 Stunden am Rück fluss gekocht. Nach dem Eindampfen des Reaktions gemisches wird der Rückstand in 40(? cm3 Chloro form aufgenommen und mit 150 cm-3 Wasser aus gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroform- schicht über Kaliumcarbonat wird diese filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus 700 cm3 Äthanol kristallisiert.
Das erhaltene reine 3-Isopro- pylsulfinyl-phenothiazin hat den Zp. 177-l79 .