Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten der Formel 1,
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worin A eine Alkylengruppe, R1 einen Acyl-, Alkyl- oder Arylrest bedeuten, und R, und R3 für eine nie dere Alkylgruppe stehen, wobei die Gruppen A, R,
und R3 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder R, und R3 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedri- gen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann.
Erfindungsgemäss werden die neuen Hydrazin- Derivate hergestellt, indem man ein Säurehydrazid oder ein Alkyl- oder Arylhydrazin mit einer entspre chenden basisch substituierten aliphatischen Oxo- verbindung umsetzt und das so erhaltene Hydrazon zum Hydrazin reduziert. Hierfür kann man beispiels weise so vorgehen, dass man das Hydrazid einer or ganischen Carbonsäure, z. B.
Essigsäure- oder Benzoesäure-hydrazid, mit einer basisch substituier ten Oxoverbindung, z. B. einem Dialkylamino-aceton oder Piperidyl-l-aceton, umsetzt. Hierfür löst man zweckmässig die Reaktionspartner in einem organi schen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, auf, und erhitzt die Lösung auf höhere Temperatur. Das Reaktions produkt wird reduziert, was beispielsweise durch katalytisch erregten Wasserstoff erfolgen kann. Als Katalysatoren können die Metalle der B. Gruppe, vorzugsweise Nickel oder Platin, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Hy- drazin-Derivate sind bei Zimmertemperatur kristallin oder flüssig und lassen sich im Vakuum unzersetzt destillieren. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie können auf mannigfaltige Art verwendet werden.
Sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten. Ihre Umsetzung mit reaktions fähigen mono- oder disubstituierten Mal'onsäure- Derivaten führt zu 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten, die wertvolle Medikamente sind. Sie wirken anti- phlogistisch und können in der Behandlung rheuma tischer Erkrankungen angewendet werden. Einige Pyrazolidin-Derivate übertreffen in ihrer Wirkung das Phenylbutazon um ein Mehrfaches.
Der Umsatz der erfindungsgemäss hergestellten neuen Hydrazine mit fl-Ketosäuren oder ihren reaktionsfähigen Deri vaten führt zu neuen Pyrazolon-5-Derivaten, die eine therapeutisch verwertbare antipyretische und analge- tische Wirkung besitzen und dadurch wertvolle Medi- kamente darstellen.
Besonders wichtig für die therapeutische Ver wendung aller dieser Verbindungen ist, dass sie eine basische Gruppe enthalten. Aus diesem Grund kön nen sie mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden, die in Wasser löslich sind. Dies erleich tert einerseits die Resorption dieser Medikamente bei peroraler Medikation, ermöglicht aber anderseits auch die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen, die in. vielen Fällen für die parenterale Stosstherapie unentbehrlich sind.
Die neuen Hydrazin-Derivate besitzen indessen auch selbst therapeutisch verwertbare pharmako- dynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich bei spielsweise durch eine starke Monoamin-oxydase- Hemmwirkung aus.
Schliesslich sind die erfindungsgemäss hergestell ten Hydrazin-Derivate auch als Oxydations-Inhibi- toren von Treibstoffen für Otto-Motoren verwendbar, indem sie die Lagerbeständigkeit der Treibstoffe be trächtlich erhöhen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 31,7g Dimethylamino-aceton und 42,8 g Benzoylhydrazin in 60 eins Äthanol wird 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden, erhitzt. Darauf wird der Äthanol abgedampft, und der Rückstand aus Essigsäure-äthylester umkristallisiert. Sinp. 95 bis 97 .
Das Hydrochlorid des 1-(Dimethylamino-iso- propyliden)-2-benzoylhydrazins wird aus Äthanol- Äther oder Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 190 (Zers.).
Eine Lösung von 3,8 g 1-(Dimethylamino-iso- propyliden)-2-benzoylhydrazin, hergestellt aus dem Hydrochlorid durch Behandeln mit Natronlauge in 20 eins Methanol, wird mit Wasserstoff und Raney- Nickel bei Zimmertemperatur geschüttelt, wobei langsam 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird die Lösung ein geengt und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt.
Das 1-(Dimethylamino-isopropyl)-2-benzoylhydrazin- dihydrochlorid scheidet sich kristallin aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Sinp. 210-220a (Zers.).
Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn mit Platin in Eisessig hydriert wird und nach Auf nahme von 1,2 Mol Wasserstoff die Hydrierung unterbrochen wird.
<I>Beispiel 2</I> 136 g Dimethylamino-aceton, <B>100</B> g Acetyl- hydrazin und 400 cm3 Äthanol werden 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Darauf wird ab gekühlt, wobei ein Teil des 1-(Dimethylamino-iso- propyliden)-2-acetylhydrazins kristallisiert. Nach Ab filtrieren werden aus der Mutterlauge nach Ab dampfen des Äthanols noch weitere Fraktionen an reiner Substanz erhalten. 1-(Dimethylamino-isopro- pyliden)-2-acetylhydrazin schmilzt nach Umkristalli- sieren aus Äthanol, Essigester oder Dioxan bei 121 bis 122 .
Eine Lösung von 20 g 1-(Dimethylamino-iso- propyliden)-2-acetylhydrazin in 200 cm3 Methanol wird mit Raney-Nickel und Wasserstoff bei Zimmer temperatur und einem überdruck von 20 at geschüt telt, wobei die berechnete Menge Wasserstoff aufge nommen wird. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung ein. Der feste Rückstand wird destilliert, wobei das 1-(Dimethylamino-isopropyl)- 2-acetylhydrazin zwischen 137-138 bei 11 mm Hg übergeht.
Nach Umkristallisieren einer Probe aus Hexan schmilzt die Substanz bei 63-65 .
Das Diprikat schmilzt bei 118-l21 (Zers.). <I>Beispiel 3</I> 312 g Diäthylamino-aceton, 180 g Acetylhydrazin und 800 cm3 Äthanol werden 5 Stunden am Rück fluss zum Sieden erhitzt. Ein Teil des Äthanols wird abdestilliert, worauf beim Erkalten das 1-(Diäthyl- amino - isopropyliden)-2-acetylhydrazin kristallisiert. Aus den Mutterlaugen werden noch weitere Frak tionen an reiner Substanz erhalten.
Nach Umkristalli- sieren aus Essigsäure-äthylester schmilzt das Hy- drazin-Derivat bei 107-108 .
200 g 1 - (Diäthylamino - isopropyliden)-2-acetyl- hydrazin werden in 2 Liter Methanol gelöst und mit Raney-Nickel und Wasserstoff bei Zimmertemperatur und einem Anfangsdruck von 30 at während '24 Stunden geschüttelt, wobei die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird.
Darauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Filftrat eingedampft und der vollständig kristallisierende Rückstand destilliert, wobei das 1 - (Diäthylamino - isopropyl)-2-acetylh y- drazin zwischen 100-105 bei 0,2 mm Hg als leicht gelb gefärbtes Öl übergeht, das in der Vorlage kristallin erstarrt. Eine Probe, umkristallisiert aus Petroläther, schmilzt bei 59-6l .
Das Dipikrat schmilzt bei 103-106 (Zers.). <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 62,1 g Piperidyl-l-aceton und 33 g Acetylhydrazin in 200 cm3 Äthanol wird während 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert schon ein Teil des 1-(Pi- peridyl-l'-isopropyliden)-2-acetylhydrazins aus.
Nach Abfiltrieren wird die Mutterlauge eingedampft, und der Rückstand mach Behandeln mit Tierkohle aus Essigsäure-äthylester ebenfalls kristallisiert. Das 1-(Pi- peridyl -1' - isopropyliden)-2-acetylhydrazin schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäure-äthylester bei 132-133 .
Eine Lösung von 20 g 1-(Piperidyl-1'-isopro- pyliden)-2-acetylhydrazin in 200 ein- Methanol wird mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 20 at mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Darauf wird vom Kataly sator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand kristallisiert vollständig durch. Das 1-(Pi- peridyl-l'-isopropyl)-2-acetylhydrazin kristallisiert aus Essigester und schmilzt bei 101-104^. Sdp. l26-130 bei 0,05 mm Hg.
<I>Beispiel 5</I> Die Lösung von 14,8g Acetylhydrazin und 23 g Dimethylaminobutanon in 50 cm3 Eisessig wird mit 0,5 g Platinoxyd versetzt und dann zwei Tage bei Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Eis versetzt und unter guter Kühlung mit 50' /o iger Kalilauge alkalisch gemacht. Dann schüttelt man dreimal mit Chloro form aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Der Rückstand wird dann fraktioniert destilliert, wobei 1- (1' - Dimethylamino - butyl - 3') - 2 - acetyl- hydrazin bei 0,2 mm Hg von 102-l03 als leicht gelbliches öl destilliert.
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<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 69 g l.-Dimethylamiho-butan- 3-on und 64,8 g Phenyl-hydrazin in 200 cm3 Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. 1-D#imethylamino-butan-3-on-phenylhydrazo#n geht unter 0,03 mm Hg bei 135 als gelbes öl über.
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Zu einer Suspension von 10 g LiA1H4 in 150 cm-3 Tetrahydrofuran lässt man unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 0-10 eine Lösung von 23,4 g Dimethylamino-butan-3-on-phenylhydrazon in 150 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rück fluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen gibt man unter ständigem Kühlen eine gesättigte Natrium sulfatlösung zu, bis sich ein gut filtrierbarer, körni ger Niederschlag absetzt.
Darauf wird filtriert, der Filterrückstand noch dreimal mit heissem Tetra- hydrofuran ausgewaschen, das Filtrat über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend im Hochvakuum destilliert. 1-(1'- Dimethylamino - butyl - 3') - 2 - phenylhydrazin geht unter 0,05 mm Hg bei 112-115 als gelbes öl über.
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Das Dipikrat kristallisiert aus Methanol/Wasser und enthält Kristallwasser. Es schmilzt von 100-108 unter Zersetzung.
<I>Beispiel 7</I> Die Lösung von 42,8 g 1-Diäthylamino-butan- 3-on in 150 cm-' Eisessig wird unter öfterem Schüt teln mit 22,2 g Acetylhydrazin versetzt. Nach etwa 15stündigem. Stehen gilbt man<B>0,5</B> g Plafnoxyd zu und schüttelt etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 5 at mit Wasserstoff.
Dann wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, und die Lösung bei 10 bis 20 mit 501,!oiger wässeriger Kalilauge stark alkalisch gemacht. Nach Zusatz von festem KOH wird die Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Pottasche wird das Lösungs mittel verdampft, und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. 1-(1'-Diäthylamino-butyl-3')- 2-acetyl-hydrazin destilliert bei 0,06 mm Hg bei 115 . Es ist eine farblose Flüssigkeit, die an der Luft Kohlendioxyd und Wasser anzieht.
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<I>Beispiel 8</I> Man versetzt 93 g 1-Dimethylamino-pentan-4-on unter gutem Schütteln mit 53,4 g Acetylhydrazin, lässt einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt bis zur vollständigen Lösung auf dem Wasserbad. Nach 17stündigem Stehen bei Zimmer- temperatur wird die Lösung 1 Stunde auf 60 er wärmt und anschliessend fraktioniert destilliert. 1-(1'- Dimethylamino-pentyliden-4')-2-acetyl-hydrazin destil liert bei 0,2 mm Hg bei 114-115 .
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Die Substanz ist hygroskopisch und zieht aus der Luft C02 an. Bei längerem Stehen im Kühlschrank kristallisiert die Verbindung.
64,5 g 1-(1'-Dimethylamino-pentyliden-4')-2- acetyl-hydrazin werden unter guter Kühlung in 250 em3 Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 1 g Platinoxyd versetzt und etwa 13 Stunden bei Zim mertemperatur und einem Druck von 5 at mit Wasserstoff geschüttelt.
Dann wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in einem Gemisch aus 330 cms konz. Salzsäure und 260 cm3 Wasser aufgenommen, und die Lösung in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stun den auf 110 erwärmt.
Nach Eindampfen der Lö sung im Vakuum wird der zähe Rückstand in wenig Wasser gelöst, und die Lösung unter guter Kühlung mit 50%iger wässeriger Kalilauge stark alkalisch gemacht. Man gibt anschliessend noch so viel festes KOH zu, bis sich eine ölige Substanz abgeschieden hat.
Alsdann wird von ausgefallenem Kaliumehlorid über Hyflo filtriert, und der Filterrückstand mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methylenchlorid und Äther gewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Schicht abgetrennt, und die wässerige Phase noch dreimal mit dem gleichen Lösungsmittel gemisch ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Fraktionen werden nach Trocknen über Pottasche eingedampft, und der Rückstand fraktioniert destil liert. 1-IDimethylamino-pentyl-4-hydrazin destilliert bei 11 mm Hg bei 94-96 .
EMI0003.0101
Zur weiteren Charakterisierung wird das Dipikrat hergestellt und dieses zweimal aus Methanol um kristallisiert. Smp. 136-139 (Zers.), Sintern ab 130 . <I>Beispiel 9</I> Die Lösung von 36,3g N-Methyl-N-isopropyl- aminobutan-3-on in 220 cm3 Eisessig wird unter gutem Schütteln und Kühlen mit 18,8 g Acetyl- hydrazin versetzt.
Nach Stehen über Nacht wird mit 0,43 g Platinoxyd und Wasserstoff bei Zimmertempe ratur und einem Anfangsdruck von 5 at geschüttelt, wobei die berechnete Menge Wasserstoff aufgenom men wird. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, und nach Einengen der Lösung im Vakuum mit 50o/oiger wässeriger Kalilauge stark alkalisch ge macht.
Nach Zusatz von festem KOH wird das aus geschiedene öl mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Chloroformextrakt über Magnesium- sulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert dien Rückstand, wobei das 1-[1'-(N-Methyl-N-sopro- pyl)-amino-butyl-3']-2-acetyl-hydrazin unter einem Druck von 0,3 mm Hg bei 139-l47 destilliert.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Methyl- N-isopropyl-amino-butan-3-on wird hergestellt, indem man 64,0 g N-Methyl-N-isopropyl-amin-hydrochlorid mit 175 em3 Aceton und 24,4 g Paraformaldehyd in 116 cm3 Äthanol während 16 Stunden zum Sie- den am Rückfluss erhitzt.
Nach Eindampfen der Lö sung im Vakuum wird der Rückstand mit etwa 150 cm3 Wasser versetzt, mit 50o/oiger wässeriger Kalilauge alkalisch gemacht, und die Lösung mehr mals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand im Vakuum frak- tioniert destilliert. N - Methyl - N - isopropyl-amino- butan-3-on siedet bei einem Druck von 11 mm Hg bei 63-64 .
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