Verfahren zur Herstellung eines neuen Iminodibenzylderivates Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates des Iminodibenzyls mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das bisher nicht bekanntgewordene 5-(a-Dimethylamino- methyl - äthyl) - iminodibenzyl [5-(a-Dimethylamino- methyl - äthyl) -10,11- dihydro-5-dibenzo[b,f] azepin] der Formel
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die sedative Wirkung seiner bekannten Isomeren und Homologen erheblich zu steigern vermag.
Es eignet sich insbesondere in Kombination mit dem isomeren 5-(ss-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl oder 5-(y- Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl zur Behand lung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, vor allem Gemütsdepressionen, wobei sich solche Kombinationen durch gute therapeutische Wirkung und das Fehlen vegetativer Nebenwirkungen aus zeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ist dadurch gekenn zeichnet, dass man 5-(a-Methylaminomethyl-äthyl)- iminodibenzyl methyliert. Die Methylierung kann di rekt, z. B. mit Dimethylsulfat oder mit einem Me- thylhalogenid, oder reduktiv, z. B. mit Formaldehyd, in Ameisensäure und Reduktion des erhaltenen 5-(a N-Formyl-methyl-aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyls mit einem Alkalimetall-Erdmetallhydrid, z.
B. Li- thiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden.
Die hier als Ausgangsstoff benötigte Monomethyl- aminoverbindung kann ihrerseits wiederum in ana loger Weise durch direkte Methylierung oder durch Formylierung und anschliessende Reduktion der Formylaminoverbindung aus dem 5-(a-Aminomethyl- äthyl)-iminodibenzyl hergestellt werden.
Die Methy- lierung dieser primären Aminoverbindung mit Di- methylsulfat oder einem -Methylhalogenid kann na turgemäss in einem einzigen Arbeitsgang ohne Isolie rung der als Zwischenprodukt auftretenden Mono- methylaminoverbindung zur als Endstoff gewünsch ten Dimethylaminoverbindung führen.
Die weiter oben als Zwischenprodukt genannte N-Formyl- methylaminoverbindung kann nicht nur durch For- mylierung der Monomethylaminoverbindung, son dern ferner auch durch Methylierung der aus der pri mären Aminoverbindung leicht erhältlichen Formyl- aminoverbindung hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volum- teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 97,5 Teile Iminodibenzyl werden in 1200 Teilen Eisessig unter gelindem Erwärmen gelöst, und die Lösung wird auf 20 abgekühlt. Dann werden unter Rühren 34 Volumteile Acetaldehyd zugegeben, und anschliessend wird eine Lösung von 50 Teilen Kaliumcyanid in 80 Teilen Wasser derart zutropfen gelassen, dass die Temperatur unterhalb 30 bleibt.
Nach fünfstündigem Rühren gibt man 17 Volumteile Acetaldehyd, gefolgt von 25 Teilen Kaliumcyanid in 40 Teilen Wasser, und nach weiteren 4-5 Stunden nochmals 14 Volumteile Acetaldehyd und 25 Teile Kaliumcyanid in 40 Teilen Wasser zu und rührt noch etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Die dabei eingetretene Kristallisation wird durch Kühlen und tropfenweise Zugabe von etwa 800 Teilen Wasser vervollständigt. Der Niederschlag wird abge saugt und mit Wasser gewaschen.
Das so erhaltene 5-(a-Cyano-äthyl)-ininodibenzyl schmilzt bei 80 bis 82 . Nach Umkristallisation aus Äther-Methanol oder aus Äther-Petroläther erhält man es in Prismen vom Smp. 80-81 .
b) 5 Teile 5-(a-Cyano-äthyl)-iminodibenzyl wer den in Gegenwart von 3-5 Teilen Raney-Nickel in einer Mischung von 50 Teilen Wasser, 1,7 Teilen Ammoniak und 170 Teilen Dioxan bei 60-100 und 30-140 atm. Druck, z. B. bei 80 und etwa 140 atm. Druck, während 30 Minuten hydriert. Nach dem Er kalten wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 100 Volumteilen Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit 50 Volumteilen 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Hierbei fällt ein Teil des Amins als Hydrochlorid kristallin aus.
Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat in Phasen getrennt und die ätherische Phase nochmals mit 25 Volumteilen 2n Salzsäure und hierauf mit Wasser extrahiert.
Die vereinigten salzsauren und wässrigen Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, der Äther extrakt mit wenig Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und mit 2 Volumteilen 5,6n äthano- lischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid kristallin oder amorph ausfällen kann. Die Flüssigkeit wird abdekantiert und der Rückstand mit Aceton angerieben. Hierauf wird das rohe Hydrochlorid ab filtriert und aus Wasser oder aus Methanol unter Zu satz von Äther umkristallisiert.
Man erhält dabei das Hydrochlorid des 5-(a-Aminomethyl-äthyl)-iminodi- benzyls in Prismen vom Smp. 228-230 .
c) 125 Teile des obigen Amins werden aus der entsprechenden Menge Hydrochlorid freigesetzt und in 75 Volumteilen Benzol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 14,7 Teile feingepulvertes calc. Natrium- carbonat, erwärmt das Gemisch unter Rühren auf 50 und lässt eine Lösung von 9,6 Volumteilen (= 12,6 Teile) Dimethylsulfat zutropfen. Hierbei lässt man die Temperatur nicht über 60 steigen und er wärmt das Reaktionsgemisch nach Abklingen der exothermen Reaktion noch etwa 4 Stunden auf 50 bis 60 ,
kühlt es dann ab und versetzt es mit so viel Wasser, dass der Niederschlag gelöst wird. Hierauf werden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Äther extrahiert und der Ätherauszug mit der Benzollösung vereinigt, mit etwas Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft. Das 5-(a-Di- methylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl bleibt als Öl zurück.
Es wird durch Versetzen mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und dieses aus Aceton-Äther oder aus Methanol-Aceton-Äther umkristallisiert, wobei es in hexagonalen Platten vom Smp. 185-187 erhalten wird.
Das als Ausgangsstoff für die Methylierung gemäss Beispiel 1 c) benötigte primäre Amin kann anstatt nach Beispiel 1 b) beispielsweise auch in fol gender Weise erhalten werden: 50 Teile 5-(a-Cyano-äthyl)-iminodibenzyl werden in 600 Volumteilen abs. Äther gelöst und zu einer Lösung von 12,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 300 Volumteilen abs. Äther so zugetropft, dass der Äther gelinde siedet.
Nach beendigtem Zutropfen wird die Reaktionslösung 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Zerstörung des überschüssigen Lithiumalumi- niumhydrids tropfenweise mit 60 Volumteilen Me thanol in 200 Volumteilen Äther versetzt.
Darauf werden 75 Teile Wasser zugetropft, der Nieder schlag wird abfiltriert, das Filtergut mit Äther ge waschen und das Filtrat mit 120 Volumteilen 4n Salzsäure durchgeschüttelt, wobei ein dicker Kristall brei entsteht, der abfiltriert und mit 100 Volumteilen 20o/oiger Natriumchloridlösung gewaschen wird. Das erhaltene Hydrochlorid des 5-(a-Aminomethyl-äthyl)- iminodibenzyls weist nach Trocknen den Smp. 228 bis 230 auf.
<I>Beispiel 3</I> a) 10 Teile des nach Beispiel 1 b) erhaltenen 5 - (a - Aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyls werden in 100 Teilen Methylformiat 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch einge dampft und der Rückstand aus wenig Äther kristalli siert, wobei man das 5-(a-Formylaminomethyl-äthyl)- iminodibenzyl vom Smp. 114-l15 erhält.
b) 5 Teile dieser Formylverbindung werden in 50 Teilen Tetrahydrofuran gelöst, unter Rühren zu einer Lösung von 1,6 Teilen Lithiumaluminiumhydrid zugetropft und das Ganze 5 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten lässt man 1,6 Teile Me thanol, gelöst in 10 Teilen Tetrahydrofuran, zu tropfen, setzt hierauf 1,6 Teile Wasser zu, filtriert das Aluminiumhydroxyd ab und extrahiert das Filtrat nach Zusatz von 100 Teilen Äther mit verdünnter Salzsäure. Der saure Auszug wird alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt einge dampft.
Das zurückbleibende rohe 5-(a-Methyl- aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl wird mittels ätha- nolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid umgewandelt, welches nach Kristallisation aus Me- thanol-Aceton bei 229-231 schmilzt.
c) 5 Teile der freien Methylaminoverbindung werden in 50 Teilen Methylformiat 48-72 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure extra hiert. Hierauf wird die Ätherlösung eingedampft, wobei man das amorphe 5-[a-(N-Formyl-methyl- aminomethyl)-äthyl]-iminodibenzyl erhält.
d) 4 Teile der rohen Formylmethylaminoverbin- dung werden in 50 Teilen Äther gelöst, zu einer Lö sung von 1,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid rasch zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stun den unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird es mit 1,5 Teilen Methanol in 10 Teilen Äther zersetzt und nach Zugabe von 1,5 Teilen Wasser filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt alkalisch gestellt, ausgeäthert und die Ätherlösung eingedampft.
Der Rückstand stellt das rohe 5-(a-Dimethylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl dar, welches mittels äthanolischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid übergeführt werden kann.