Verfahren zur Herstellung von AryIchinuclidinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-oxy-chinuclidinen. Die Verbindungen können im Aryl- bzw. im Phenylrest z. B. eine freie oder substituierte Oxy- wie Alkoxy- gruppe, eine Nitro-, eine freie oder substituierte Aminogruppe, beispielsweise eine Dimethylamino- gruppe, oder ein Halogenatom aufweisen.
Ferner kann der Chinuclidin-Kern noch weitere Substituenten auf weisen.
Die neuen Verbindungen besitzen zentralerregende Eigenschaften und bewirken eine Anregung des Atemzentrums, die besonders deutlich bei Hemmung der Atmung unter dem Einfluss von Hypnotika zum Ausdruck kommt. Sie können daher bei Vergiftungen, z. B. durch Barbitursäurederivate, oder als Stimulan tia Verwendung finden. Besonders stark wirksam ist das 3-Phenyl-3-oxy-chinuclidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chinuclidone mit Aryl- metall- oder Arylmetallhalogenidverbindungen um setzt. Die Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert oder in ihre quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden. Man kann Al kaliarylverbindungen oder solche vom Grignard- Typus, wie z. B. Arylmagnesium-halogenide, ver wenden. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise.
So arbeitet man vorteilhaft in Anwesenheit von was serfreiem Äther, Tetrahydrofuran oder Benzol. Die bei der Reaktion gebildete Metallverbindung lässt sich z. B. durch Umsetzung mit Wasser, verdünnten Säu ren oder den wässrigen Lösungen von Ammonium salzen zersetzen.
Je nach der Ausführungsform des Verfahrens er hält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen; freie Basen kön nen nach bekannten Methoden in ihre Salze abge- wandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen solche mit anor ganischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Phosphor säuren, Rhodanwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, wie z.
B. mit Essigsäure, Propionsäure, Oxal- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Me- thansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxäthansulfon- säure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure. Von den neuen Basen können durch Behandlung mit quaterni- sierenden Mitteln quaternäre Ammoniumsalze herge stellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in. Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organi schen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Aus 120 g Brombenzol und 19,2 g Magnesium wird in 450 cm3 Äther die Grignardverbindung her gestellt. Zu dieser Lösung tropft man im Verlaufe einer Stunde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 31 g 3-Chinuclidon in 100 cm3 Äther, wobei sich eine schwarze, ölige Schicht abscheidet. Darauf wird weitere 14 Stunden bei 25 und 5 Stun den unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird unter Eiskühlung mit Wasser zersetzt, mit kon zentrierter Salzsäure auf Kongorot angesäuert und die Ätherschicht abgetrennt.
Die wässrige Schicht wird noch 2mal mit je 200 cm3 Äther ausgezogen. Dann wird die wässrige Lösung mit gesättigter wässriger Ka- liumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausgefal lene Magnesiumcarbonat wird abfiltriert, 3mal mit je 100 cm?, Chloroform gewaschen, getrocknet und wäh rend 15 Stunden im Soxhlet-Apparat mit Chloroform ausgezogen. Das Filtrat wird 6mal mit insgesamt 1 Liter Chloroform ausgezogen.
Alle Chloroform lösungen werden nun vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne verdampft. Man erhält 3-Oxy-3-phenyl-chinuclidin als kristallinen Rückstand, der nach einmaligem Umlösen aus Chloro- form-Petroläther 41 g wiegt und bei 164-167 schmilzt. Durch eine weitere Umkristallisation aus abs. Äthanol-Petroläther erhöht sich der Schmelz punkt auf 166-168 .
Ein aus dieser Base bereitetes Methojodid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den F. 230-231 .
<I>Beispiel 2</I> Aus 3,12 g Lithium und 40 g p-Brom-dimethyl- anilin in 60 cm 3 absolutem Äther erhält man eine Lösung von p-Dimethylamino-phenyl-lithium. Dazu tropft man unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlaufe von 45 Minuten eine Lösung von 9,25 g 3- Chinuclidon in 100 cm3 Äther, wobei sich ein weisser, schlammiger Niederschlag bildet. Darauf wird noch 10 Stunden bei 22 und 6 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Eis wassergekühlt, mit 50 cm-' 2-n.
Salzsäure zersetzt und mit konzentrierter wässrigerSalzsäure auf Kongorot angesäuert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht noch 2mal mit je 100 cm3 Äther aus gezogen, dann mit gesättigter wässriger Kaliumcarbo- natlösung alkalisch gemacht und 6mal mit je 100 cm3 Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroform extrakte werden über festem Kaliumcarbonat ge trocknet, filtriert und zur Trockne verdampft. Man erhält 15,5 g blaugrauen, öligen Rückstand, der beim Abkühlen kristallisiert.
Nach der Umkristallisation aus Benzol erhält man 3-Oxy-3-(p-dimethylamino- phenyl)-chinuelidin mit 1/2 Mol Kristallbenzol pro Mol Base, F. 75-80 und 121-123 . Zur Entfernung des Benzols wird im Hochvakuum destilliert, Kp. p,#,s = 167-171 . Das Destillat erstarrt beim Abkühlen und schmilzt nach Umlösen aus Aceton-Äther bei 122 bis 123 .
Ein daraus bereitetes Pikrat lässt sich aus Ace- ton-Äther umkristallisieren; es schmilzt bei 149-150 unter Zersetzung, erstarrt wieder und schmilzt dann bei 201-204 .