CH342577A

CH342577A - Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von Tetrahydro-1,4-Oxazinen mit 8-Halogen-Theophyllin oder Theophyllin

Info

Publication number: CH342577A
Authority: CH
Inventors: Harm Dr Siemer; Adolf Dr Doppstadt; Margarete Dipl Chem Pickel
Original assignee: Ravensberg Gmbh Chem Fab
Priority date: 1954-06-04
Filing date: 1955-12-05
Publication date: 1959-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von Tetrahydro-1,4-Oxazinen mit 8-Halogen-Theophyllin oder Theophyllin
Es ist bekannt, dass durch Umsetzung primärer wie sekundärer Amine aus der aliphatischen und cyclischen Reihe (z. B. deutsche Patentschriften, Nrn. 223695, 224981, 469788, 742602 und 690488) bzw. aliphatischer Aminoäthanole (deutsche Patentschrift Nr. 739334) oder auch des Sparteins (Patentschrift Nr. 915338) mit Theophyllin wasserlösliche Verbindungen erhalten werden, in denen die therapeutische Wirkung des Theophyllins gesteigert ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich wasserunlösliche Tetrahydrooxazine der Formel
EMI1.1
worin Rj Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Arylrest, wie z. B. ein Monooxy-, ein Dioxy- oder ein Chlorarylrest, R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest, und R3 Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Alkanolrest ist, mit 8-Halogen-Theophyllin oder mit Theophyllin in bisher nicht bekannte, sehr - gut wasserlösliche Salze überführen lässt, welche die wertvollen therapeutischen Eigenschaften der Tetrahydro- 1 4-oxazin- derivate in wesentlich verstärktem Masse aufweisen.

Die Herstellung von Halogentheophyllinsalzen ist an sich bekannt. So hat man Diarylalkyläther von Aminoalkoholen mit Halogentheophyllin kombiniert, wodurch eine verbesserte Wirkung bei der Bekämpfung von Histamineffekten erreicht wurde. Man hat auch bereits durch Umsetzung von 8-Chlor-theophyllin mit p-Aminobenzoesäure-8-diäthylaminoäthyt- estern eine Verbindung hergestellt, welcher eine gesteigerte anästhesierende Wirkung zukommt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden substituierte Morpholino-theophyllinate bzw. -8-Halogentheophyllinate gewonnen, welche überraschenderweise mit ganz andersartigen therapeutischen Eigenschaften als wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von z. B. Hypotonie, Adipositas und zur Erzielung eines milden, psycho-analeptischen Effektes verwendbar sind. Diese bedeutungsvollen, neuartigen therapeutischen Eigenschaften von Theophyllin- oder Halogentheophyllinsalzen der Tetra hydro- 1 ,4-oxazinverbindungen wurden durch zahlreiche ausführliche pharmakologische und klinische Prüfungen (s. a. Dr. O. Hengen und Dr. H. Siemer, Arzneimittel-Forschung, Heft 9, 1955, S. 526) eindeutig nachgewiesen. Bei den erfindungsgemässen Verbindungen tritt eine Ergänzung der Wirkungen der beiden Komponenten auf.

Das den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildende Herstellungsverfahren für diese neuen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Tetrahydro 1, 4-oxazine auf Theophyllin oder 8-Halogen-theophyllin einwirken lässt. Man kann die genannten Ausgangsstoffe im molaren oder auch in anderem Verhältnis entweder in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Alkohol, oder in Wasser erhitzen und die erhaltenen Lösungen bis zur gewünschten Konzentration, gegebenenfalls bis zur Salzbildung, eindampfen. Man kann zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens auch die Komponenten allein oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B.

Aceton, innig verreiben. Man kann durch entsprechende Wahl des Mengenverhältnisses, in welchem die Ausgangsstoffe Tetrahydro-oxazin-derivat und Theophyllin bzw. 8-Halogen-theophyllin zusammengegeben werden, Produkte erhalten, die direkt Lösungen mit einem pH-Wert von 9 oder weniger ergeben.

Insbesondere bewährt sich die Verwendung von 8-Halogen-theophyllin, vorzugsweise von 8-Chlor teophyllin, das bei Umsetzung mit Tetrahydrooxazin-Derivaten in molaren Anteilsverhältnissen zu Lösungen führt, deren p-Werte unter 7,5 liegen.

Daraus lassen sich wohl definierte Verbindungen isolieren, die infolge ihres in Lösung nahezu neutralen pH-Wertes für therapeutische Zwecke besonders geeignet sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich ferner auch durchführen, indem man die Salze der Tetrahydrooxazin-Derivate, wie z. B. ihre Hydrosulfate, in Gegenwart von Theophyllin oder 8-Halogen-theophyllin mit Erdalkalihydroxyden in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser oder Methanol, behandelt, vom entstandenen Erdalkalisalz abfiltriert und wie oben verfährt.

Bei Verwendung optisch aktiver Tetrahydrooxazin-Derivate für das Verfahren nach der Erfindung erhält man optisch aktive Verbindungen, welche die gesteigerte Wirkung der optisch aktiven Tetrahydrooxazine besonders zur Geltung bringen.

Gemäss einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung benutzt man daher die optisch aktiven Tetrahydrooxazine zur Umsetzung mit Theophyllin bzw. 8-Halogen-theophyllin.

Beispiel 1
88,5 g 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4-oxazin und 107,5 g 8-Chlor-theophyllin werden ohne Lösungsmittel verrieben. Innerhalb kurzer Zeit kristallisiert das 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4- oxazin-chlortheophyllinat in quantitativer Ausbeute (Schmp. 128 C), wobei die 10'0/obige wässrige Lösung den pH-Wert 7,1 zeigt.

Beispiel 2 88,5 g 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4-oxazin werden mit 107,5 g 8-Chlor-theophyllin vermischt und für die Dauer von einer Stunde unter Stickstoff auf 180"C erhitzt. Das Salz vom Schmp. 2340 C fällt quantitativ an.

Beispiel 3
106 g 2-(2'-Chlor-phenyl)-3 -methyl-tetrahydro- 1, 4-oxazin werden in Gegenwart von 108 g 8-Chlortheophyllin in 500 cm3 Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindunsten der Lösung im Vakuum wird das 2-(2'-Chlor-phenyl)-3-methyl tetrahydro-1, 4-oxazin-8-chlor-theophyllinat als feste Substanz erhalten.

Beispiel 4
60,3 g 2-(4'-Oxy-phenyl)-3 -methyl-tetrahydro- 1, 4-oxazin-hydrosulfat und 45 g Theophyllin, gelöst in 300 cm3 Methanol, werden mit einer konzentrierten Barytlösung (12,2 g Ba++ enthaltend) versetzt und unter Rühren zum Sieden gebracht. Vom entstandenen Bariumsulfat wird abfiltriert und eine Lösung von 2-(4'-Oxy-phenyl)-3-methyl-tetrahydro- 1 ,4-oxazin-theophyllinat erhalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Salz isoliert.

Beispiel 5
110, 3 g 2-Phenyl-3-methyl-4-äthanol-tetrahydro 1 ,4-oxazin werden in 25 cm3 Aceton gelöst und unter Verreiben 107,5 g 8-Chlor-theophyllin zugefügt. Innerhalb kurzer Zeit erhält man das 2-Phenyl 3-methyl - 4 äthanol- tetrahydro -1,4 oxazin-8-chlor- theophyllinat quantitativ in fester Form.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von Tetrahydro- 1 4-oxazinen der Formel EMI2.1 worin Rj Wasserstoff, ein Alkyl- oder ein Arylrest, R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest, R3 Wasserstoff, ein Alkyl- oder ein Alkanolrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydro- 1 ,4-oxazin der obigen Struktur mit Theophyllin oder 8-Halogentheophyllin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Tetrahydro-1, 4- oxazine obiger Zusammensetzung, vorzugsweise ein Sulfat, mit Theophyllin oder 8-Halogen-theophyllin in Gegenwart der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxyds in einem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt, vom Erdalkalisulfat abfiltriert und' die Lösung eindampft.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Herstellung optisch aktiver Verbindungen optisch aktive Tetrahydrooxazin-Derivate obiger Struktur mit Theophyllin oder 8-Halogen-theophyllin umsetzt.