Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von Tetrahydro-1,4-Oxazinen mit 8-Halogen-Theophyllin oder Theophyllin
Es ist bekannt, dass durch Umsetzung primärer wie sekundärer Amine aus der aliphatischen und cyclischen Reihe (z. B. deutsche Patentschriften, Nrn. 223695, 224981, 469788, 742602 und 690488) bzw. aliphatischer Aminoäthanole (deutsche Patentschrift Nr. 739334) oder auch des Sparteins (Patentschrift Nr. 915338) mit Theophyllin wasserlösliche Verbindungen erhalten werden, in denen die therapeutische Wirkung des Theophyllins gesteigert ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich wasserunlösliche Tetrahydrooxazine der Formel
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worin Rj Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Arylrest, wie z. B. ein Monooxy-, ein Dioxy- oder ein Chlorarylrest, R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest, und R3 Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Alkanolrest ist, mit 8-Halogen-Theophyllin oder mit Theophyllin in bisher nicht bekannte, sehr - gut wasserlösliche Salze überführen lässt, welche die wertvollen therapeutischen Eigenschaften der Tetrahydro- 1 4-oxazin- derivate in wesentlich verstärktem Masse aufweisen.
Die Herstellung von Halogentheophyllinsalzen ist an sich bekannt. So hat man Diarylalkyläther von Aminoalkoholen mit Halogentheophyllin kombiniert, wodurch eine verbesserte Wirkung bei der Bekämpfung von Histamineffekten erreicht wurde. Man hat auch bereits durch Umsetzung von 8-Chlor-theophyllin mit p-Aminobenzoesäure-8-diäthylaminoäthyt- estern eine Verbindung hergestellt, welcher eine gesteigerte anästhesierende Wirkung zukommt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden substituierte Morpholino-theophyllinate bzw. -8-Halogentheophyllinate gewonnen, welche überraschenderweise mit ganz andersartigen therapeutischen Eigenschaften als wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von z. B. Hypotonie, Adipositas und zur Erzielung eines milden, psycho-analeptischen Effektes verwendbar sind. Diese bedeutungsvollen, neuartigen therapeutischen Eigenschaften von Theophyllin- oder Halogentheophyllinsalzen der Tetra hydro- 1 ,4-oxazinverbindungen wurden durch zahlreiche ausführliche pharmakologische und klinische Prüfungen (s. a. Dr. O. Hengen und Dr. H. Siemer, Arzneimittel-Forschung, Heft 9, 1955, S. 526) eindeutig nachgewiesen. Bei den erfindungsgemässen Verbindungen tritt eine Ergänzung der Wirkungen der beiden Komponenten auf.
Das den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildende Herstellungsverfahren für diese neuen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Tetrahydro 1, 4-oxazine auf Theophyllin oder 8-Halogen-theophyllin einwirken lässt. Man kann die genannten Ausgangsstoffe im molaren oder auch in anderem Verhältnis entweder in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Alkohol, oder in Wasser erhitzen und die erhaltenen Lösungen bis zur gewünschten Konzentration, gegebenenfalls bis zur Salzbildung, eindampfen. Man kann zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens auch die Komponenten allein oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B.
Aceton, innig verreiben. Man kann durch entsprechende Wahl des Mengenverhältnisses, in welchem die Ausgangsstoffe Tetrahydro-oxazin-derivat und Theophyllin bzw. 8-Halogen-theophyllin zusammengegeben werden, Produkte erhalten, die direkt Lösungen mit einem pH-Wert von 9 oder weniger ergeben.
Insbesondere bewährt sich die Verwendung von 8-Halogen-theophyllin, vorzugsweise von 8-Chlor teophyllin, das bei Umsetzung mit Tetrahydrooxazin-Derivaten in molaren Anteilsverhältnissen zu Lösungen führt, deren p-Werte unter 7,5 liegen.
Daraus lassen sich wohl definierte Verbindungen isolieren, die infolge ihres in Lösung nahezu neutralen pH-Wertes für therapeutische Zwecke besonders geeignet sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich ferner auch durchführen, indem man die Salze der Tetrahydrooxazin-Derivate, wie z. B. ihre Hydrosulfate, in Gegenwart von Theophyllin oder 8-Halogen-theophyllin mit Erdalkalihydroxyden in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser oder Methanol, behandelt, vom entstandenen Erdalkalisalz abfiltriert und wie oben verfährt.
Bei Verwendung optisch aktiver Tetrahydrooxazin-Derivate für das Verfahren nach der Erfindung erhält man optisch aktive Verbindungen, welche die gesteigerte Wirkung der optisch aktiven Tetrahydrooxazine besonders zur Geltung bringen.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung benutzt man daher die optisch aktiven Tetrahydrooxazine zur Umsetzung mit Theophyllin bzw. 8-Halogen-theophyllin.
Beispiel 1
88,5 g 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4-oxazin und 107,5 g 8-Chlor-theophyllin werden ohne Lösungsmittel verrieben. Innerhalb kurzer Zeit kristallisiert das 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4- oxazin-chlortheophyllinat in quantitativer Ausbeute (Schmp. 128 C), wobei die 10'0/obige wässrige Lösung den pH-Wert 7,1 zeigt.
Beispiel 2 88,5 g 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4-oxazin werden mit 107,5 g 8-Chlor-theophyllin vermischt und für die Dauer von einer Stunde unter Stickstoff auf 180"C erhitzt. Das Salz vom Schmp. 2340 C fällt quantitativ an.
Beispiel 3
106 g 2-(2'-Chlor-phenyl)-3 -methyl-tetrahydro- 1, 4-oxazin werden in Gegenwart von 108 g 8-Chlortheophyllin in 500 cm3 Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindunsten der Lösung im Vakuum wird das 2-(2'-Chlor-phenyl)-3-methyl tetrahydro-1, 4-oxazin-8-chlor-theophyllinat als feste Substanz erhalten.
Beispiel 4
60,3 g 2-(4'-Oxy-phenyl)-3 -methyl-tetrahydro- 1, 4-oxazin-hydrosulfat und 45 g Theophyllin, gelöst in 300 cm3 Methanol, werden mit einer konzentrierten Barytlösung (12,2 g Ba++ enthaltend) versetzt und unter Rühren zum Sieden gebracht. Vom entstandenen Bariumsulfat wird abfiltriert und eine Lösung von 2-(4'-Oxy-phenyl)-3-methyl-tetrahydro- 1 ,4-oxazin-theophyllinat erhalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Salz isoliert.
Beispiel 5
110, 3 g 2-Phenyl-3-methyl-4-äthanol-tetrahydro 1 ,4-oxazin werden in 25 cm3 Aceton gelöst und unter Verreiben 107,5 g 8-Chlor-theophyllin zugefügt. Innerhalb kurzer Zeit erhält man das 2-Phenyl 3-methyl - 4 äthanol- tetrahydro -1,4 oxazin-8-chlor- theophyllinat quantitativ in fester Form.
Process for the preparation of water-soluble salts of tetrahydro-1,4-oxazines with 8-halo-theophylline or theophylline
It is known that by reacting primary and secondary amines from the aliphatic and cyclic series (e.g. German patents, Nos. 223695, 224981, 469788, 742602 and 690488) or aliphatic aminoethanols (German Patent No. 739334) or also des Sparteine (Patent No. 915338) containing theophylline water-soluble compounds in which the therapeutic effect of theophylline is increased.
Surprisingly, it has now been found that water-insoluble tetrahydrooxazines of the formula
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wherein Rj is hydrogen, an alkyl radical or an aryl radical, such as. B. a monooxy, a dioxy or a chloraryl radical, R2 is hydrogen or an alkyl radical, and R3 is hydrogen, an alkyl radical or an alkanol radical, with 8-halo-theophylline or with theophylline in previously unknown, very - easily water-soluble salts leaves, which have the valuable therapeutic properties of the tetrahydro-1 4-oxazine derivatives to a much greater extent.
The production of halo theophylline salts is known per se. For example, diaryl alkyl ethers of amino alcohols have been combined with halo theophylline, which has an improved effect in combating histamine effects. By reacting 8-chloro-theophylline with p-aminobenzoic acid-8-diethylaminoethyte esters, a compound has already been produced which has an increased anesthetic effect.
According to the inventive method substituted morpholino-theophyllinates or -8-halo theophyllinates are obtained, which surprisingly with very different therapeutic properties as valuable drugs for the treatment of z. B. hypotension, obesity and to achieve a mild, psycho-analeptic effect can be used. These important, new therapeutic properties of theophylline or halo theophylline salts of the tetrahydro-1,4-oxazine compounds have been confirmed by numerous detailed pharmacological and clinical tests (see also Dr. O. Hengen and Dr. H. Siemer, Arzneimittel-Forschung, Issue 9, 1955 , P. 526) clearly demonstrated. The compounds according to the invention complement the effects of the two components.
The manufacturing process for these new salts, which is the subject of the present patent, is characterized in that the tetrahydro 1,4-oxazines are allowed to act on theophylline or 8-halo-theophylline. You can use the starting materials mentioned in a molar or in a different ratio either in an organic solvent, for. B. in alcohol, or heat in water and evaporate the resulting solutions to the desired concentration, if necessary until salt formation. To carry out the process according to the invention, the components can also be used alone or in the presence of a solvent, e.g. B.
Acetone, rub in thoroughly. By appropriate choice of the quantitative ratio in which the starting materials tetrahydro-oxazine derivative and theophylline or 8-halo-theophylline are combined, products can be obtained which directly give solutions with a pH of 9 or less.
The use of 8-halo-theophylline, preferably 8-chloro-theophylline, which, when reacted with tetrahydrooxazine derivatives in molar proportions, leads to solutions with p-values below 7.5, has proven particularly useful.
Well-defined compounds can be isolated from this, which are particularly suitable for therapeutic purposes because of their almost neutral pH in solution.
The inventive method can also be carried out by adding the salts of tetrahydrooxazine derivatives, such as. B. their hydrosulfates, treated in the presence of theophylline or 8-halo-theophylline with alkaline earth metal hydroxides in a solvent, for example in water or methanol, filtered off from the alkaline earth metal salt formed and proceeded as above.
When using optically active tetrahydrooxazine derivatives for the process according to the invention, optically active compounds are obtained which bring out the increased effect of the optically active tetrahydrooxazines in particular.
According to a particular embodiment of the process according to the invention, the optically active tetrahydrooxazines are used for reaction with theophylline or 8-halo-theophylline.
example 1
88.5 g of 2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine and 107.5 g of 8-chloro-theophylline are triturated without a solvent. The 2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine chlorotheophyllinate crystallizes within a short time in quantitative yield (melting point 128 ° C.), the 10% aqueous solution above having a pH of 7.1.
Example 2 88.5 g of 2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine are mixed with 107.5 g of 8-chloro-theophylline and heated to 180 ° C. for a period of one hour under nitrogen. The salt of melting point 2340 C is obtained quantitatively.
Example 3
106 g of 2- (2'-chloro-phenyl) -3 -methyl-tetrahydro-1,4-oxazine are heated to the boil with stirring in the presence of 108 g of 8-chlorotheophylline in 500 cm3 of methanol. After the solution has evaporated in vacuo, 2- (2'-chlorophenyl) -3-methyl tetrahydro-1,4-oxazine-8-chloro-theophyllinate is obtained as a solid substance.
Example 4
60.3 g of 2- (4'-oxy-phenyl) -3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine hydrosulfate and 45 g of theophylline, dissolved in 300 cm3 of methanol, are treated with a concentrated baryta solution (12.2 g of Ba ++ containing) added and brought to the boil with stirring. The barium sulfate formed is filtered off and a solution of 2- (4'-oxy-phenyl) -3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine theophyllinate is obtained. The solvent is distilled off and the salt is isolated.
Example 5
110.3 g of 2-phenyl-3-methyl-4-ethanol-tetrahydro 1,4-oxazine are dissolved in 25 cm3 of acetone and 107.5 g of 8-chloro-theophylline are added while triturating. The 2-phenyl 3-methyl-4-ethanol-tetrahydro-1,4-oxazine-8-chlorotheophyllinate is obtained quantitatively in solid form within a short time.