Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinen Substanzen mit starker narkotischer Wirkung spielen in der Therapie eine ausserordentlich wich tige Rolle, jedoch ist die Zahl der wirksamen Stoff gruppen gering. Seit vielen Jahren steht die Gruppe der Barbiturate im Vordergrund, obwohl deren Ver treter nicht ungefährlich sind und ihre Verabfolgung streng überwacht werden muss.
Es wurde nun gefunden, dass im Phthalsäurerest durch Hydroxy- oder freie oder acylierte Aminogrup- pen substituierte 2,3 -Diphenyl- 1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazine eine starke narkotische Wirkung besitzen.
Man erhält die Verbindungen, wenn man Phthalsäurechloride oder Phthalsäureanhydride der Formel
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worin R eine oder mehrere Hydroxy-, Acylamino- oder Nitrogruppen bedeutet, mit Hydrazobenzol kon densiert und alsdann, sofern man von Nitroverbin- dungen ausgegangen ist, die Nitrogruppen zu Amino- gruppen reduziert.
Etwa in den Kondensationspro dukten vorhandene Acylaminogruppen können nach träglich zu Aminogruppen hydrolysiert werden.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung z. B. folgende substituierte Phthalsäurechloride oder -anhydride in Betracht: 3-Nitro-phthalsäurechlorid, 4-Nitro-phthalsäure- chlorid, 4-Hydroxy-phthalsäureanhydrid und 3-Hy- groxy-phthalsäureanhydrid.
Die Kondensation mit Hydrazobenzol wird zweck mässig in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, Dimethylanilin, ausgeführt, die bei Verwen dung von Phthalsäurechloriden als Ausgangsstoffe gleichzeitig als Halogenwasserstoffakzeptoren dienen. Vorteilhaft ist die Durchführung der Reaktion in indifferenten Lösungs- oder Verteilungsmitteln, wie Benzol und Toluol; es können jedoch auch die er- wähnten tertiären Amine als Lösungs- oder Vertei lungsmittel herangezogen werden.
Die Umsetzung kann bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Zur Aufarbeitung säuert man das Umsetzungs- gemisch zweckmässig, eventuell nach Einengen unter vermindertem Druck, an, wobei man als Säuren vor teilhaft Mineralsäuren verwendet. Die Kondensa tionsprodukte fallen beim Ansäuern in vielen Fällen in kristallisierter Form an.
Die Reduktion etwa vorhandener Nitrogruppen erfolgt zweckmässig mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, kann aber auch mit andern Reduktionsmitteln, beispielsweise mit Zinn und Salzsäure, durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sollen als Heilmittel, ins besondere als oral und parenteral applizierbare Nar kotika, Verwendung finden. Die Substanzen zeich nen sich gegenüber Barbituraten durch stärkere nar kotische Wirkung aus, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht:
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Substanz <SEP> Tierart <SEP> Wirksame <SEP> Dosis/kg
<tb> 1. <SEP> 5-(8-Bromallyl)-5-sec.-butyl-barbiturat <SEP> Kaninchen <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> Maus <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 2. <SEP> 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Kaninchen <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin
<tb> 3. <SEP> 5-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Maus <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin
<tb> 4. <SEP> 6-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Maus <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin <SEP> Kaninchen <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 5. <SEP> 5-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Maus <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin <SEP> Kaninchen <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
Die Narkosetiefe ist ausserdem flacher als bei dem zum Vergleich herangezogenen Barbiturat. Die Nar kosedauer beträgt je nach Dosis 15-30 Minuten.
Es ist bereits bekannt, Phthalsäurechlorid in Ge genwart von Dimethylanilin mit Hydrazobenzol oder Hydrazotoluol zu kondensieren, wobei gleichfalls Dioxo-tetrahydrophthalazine erhalten werden [vgl. Angew. Chemie 40 (1927), Seite 73]. Gegenüber den bekannten Produkten, die nach unseren Feststellun gen gleichfalls sedative Wirkungen besitzen, weisen die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen, die im Phthalsäurerest Amino- bzw. Hydroxygruppen enthalten, eine grössere therapeutische Breite auf.
<I>Beispiel 1</I> 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazita 200g 4-Nitro-phthalylchlorid (0,806 Mol) wer den langsam unter Rühren in eine Suspension von 147g Hydrazobenzol (0,806 Mol) in 300 cms trok- kenem Dimethylanilin getropft. Im Verlaufe der Um setzung wird das Reaktionsgemisch mit insgesamt 1,2 Liter absolutem Benzol verdünnt, um zu errei chen, dass sich die Mischung gut rühren lässt. Die Temperatur steigt auf 60-70 C.
Nach beendeter Umsetzung wird noch zwei Stunden auf l00 C In nentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 500 cm3 konzentrierter Salzsäure und 3 Liter Wasser einge rührt. Die amorphe Fällung wird abgesaugt, mit Was ser gewaschen und mit Äther verrieben, wobei Kri stallisation eintritt. Die Ausbeute beträgt 200 g 6-Nitro -2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (= 69 a/0 der Theorie) vom Schmelzpunkt 189 bis 191 C.
Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt her gestellt werden: In eine Lösung von 96,5 g 4-Nitro- phthalsäureanhydrid (0,5 Mol) in 350 cm3 absolutem Pyridin werden 92 g Hydrazobenzol (0,5 Mol) ein gerührt. Die Mischung wird drei Stunden lang auf 100 C Innentemperatur erhitzt. Dann wird der grösste Teil des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 2n.
Salz- säure - eingegossen, die dabei entstandene Fällung wiederholt mit 2n. Salzsäure gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 189-191 C.
200 g 6-Nitro-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin werden in 1,5 Liter Methanol suspendiert und nach Zugabe von Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgetrennt, das Filtrat eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das gewünschte 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazin vom Schmelzpunkt 238-240 C. <I>Beispiel 2</I> 5-Atnino-2,3-diphetayl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin In einem 6-Liter-Dreihalskolben werden 1,7 Liter absolutes Benzol vorgelegt.
Dann werden gleichzei tig unter kräftigem Rühren eine Suspension von 490g Hydrazobenzol (2,69 Mol) in 1 Liter trocke nem Dimethylanilin und eine Lösung von 660 g 3-Nitro-phthalylchlorid (2,69 Mol) in 2 Liter abso lutem Benzol eingetragen, was etwa eine Stunde in Anspruch nimmt. Durch Kühlung wird die Tempera tur auf 40-45 C gehalten. Nachdem die Umsetzung weitgehend abgeklungen ist, lässt man das Gemisch noch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur und unter mechanischem Rühren weiterreagieren. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 2n.
Salz säure eingegossen, die entstandene Fällung abge saugt und aus Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 770 g 5-Nitro-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazin (= 810/9 der Theorie) vom Schmelz punkt 250-254 C.
240 g der Nitroverbindung werden in 1,4 Liter Methanol suspendiert und nach Zusatz von Raney- Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff aufnahme wird das auskristallisierte Reaktionspro dukt durch Zusatz von Methanol wieder in Lösung gebracht. Es wird vom Katalysator abgesaugt, ein geengt und auskristallisieren gelassen. Man erhält das gewünschte 5-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazin vom Schmelzpunkt 190-l92 C.
Beipiel <I>3</I> 6-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin 16,4 g 4-Hydroxy-phthalsäureanhydrid (0,1 Mol) und 18,4 g Hydrazobenzol (0,1 Mol) werden in 280 cm3 absolutem Pyridin gelöst und zehn Stunden unter Rückfluss auf 110 C Innentemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 2n. Salzsäure eingegossen. Die ausgeschiedene Fällung wird ab gesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristalli siert; Schmelzpunkt 260-270 C.
Nach nochmaligem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt bei 268 bis 270 C.
<I>Beispiel 4</I> 5-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin 16,4 g 3-Hydroxy-phthalsäureanhydrid (0,1 Mol) und 18,4g Hydrazobenzol (0,1 Mol) werden in 100 cm3 absolutem Pyridin gelöst und unter Rückfluss sieben Stunden auf 110 C Innentemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und aus Methanol umkristalli siert. Schmelzpunkt l88-189 C.