Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinen Substanzen mit starker narkotischer Wirkung spielen in der Therapie eine ausserordentlich wich tige Rolle, jedoch ist die Zahl der wirksamen Stoff gruppen gering. Seit vielen Jahren steht die Gruppe der Barbiturate im Vordergrund, obwohl deren Ver treter nicht ungefährlich sind und ihre Verabfolgung streng überwacht werden muss.
Es wurde nun gefunden, dass im Phthalsäurerest durch Hydroxy- oder freie oder acylierte Aminogrup- pen substituierte 2,3 -Diphenyl- 1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazine eine starke narkotische Wirkung besitzen.
Man erhält die Verbindungen, wenn man Phthalsäurechloride oder Phthalsäureanhydride der Formel
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worin R eine oder mehrere Hydroxy-, Acylamino- oder Nitrogruppen bedeutet, mit Hydrazobenzol kon densiert und alsdann, sofern man von Nitroverbin- dungen ausgegangen ist, die Nitrogruppen zu Amino- gruppen reduziert.
Etwa in den Kondensationspro dukten vorhandene Acylaminogruppen können nach träglich zu Aminogruppen hydrolysiert werden.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung z. B. folgende substituierte Phthalsäurechloride oder -anhydride in Betracht: 3-Nitro-phthalsäurechlorid, 4-Nitro-phthalsäure- chlorid, 4-Hydroxy-phthalsäureanhydrid und 3-Hy- groxy-phthalsäureanhydrid.
Die Kondensation mit Hydrazobenzol wird zweck mässig in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, Dimethylanilin, ausgeführt, die bei Verwen dung von Phthalsäurechloriden als Ausgangsstoffe gleichzeitig als Halogenwasserstoffakzeptoren dienen. Vorteilhaft ist die Durchführung der Reaktion in indifferenten Lösungs- oder Verteilungsmitteln, wie Benzol und Toluol; es können jedoch auch die er- wähnten tertiären Amine als Lösungs- oder Vertei lungsmittel herangezogen werden.
Die Umsetzung kann bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Zur Aufarbeitung säuert man das Umsetzungs- gemisch zweckmässig, eventuell nach Einengen unter vermindertem Druck, an, wobei man als Säuren vor teilhaft Mineralsäuren verwendet. Die Kondensa tionsprodukte fallen beim Ansäuern in vielen Fällen in kristallisierter Form an.
Die Reduktion etwa vorhandener Nitrogruppen erfolgt zweckmässig mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, kann aber auch mit andern Reduktionsmitteln, beispielsweise mit Zinn und Salzsäure, durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sollen als Heilmittel, ins besondere als oral und parenteral applizierbare Nar kotika, Verwendung finden. Die Substanzen zeich nen sich gegenüber Barbituraten durch stärkere nar kotische Wirkung aus, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht:
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Substanz <SEP> Tierart <SEP> Wirksame <SEP> Dosis/kg
<tb> 1. <SEP> 5-(8-Bromallyl)-5-sec.-butyl-barbiturat <SEP> Kaninchen <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> Maus <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 2. <SEP> 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Kaninchen <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin
<tb> 3. <SEP> 5-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Maus <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin
<tb> 4. <SEP> 6-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Maus <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin <SEP> Kaninchen <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 5. <SEP> 5-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> Maus <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazin <SEP> Kaninchen <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
Die Narkosetiefe ist ausserdem flacher als bei dem zum Vergleich herangezogenen Barbiturat. Die Nar kosedauer beträgt je nach Dosis 15-30 Minuten.
Es ist bereits bekannt, Phthalsäurechlorid in Ge genwart von Dimethylanilin mit Hydrazobenzol oder Hydrazotoluol zu kondensieren, wobei gleichfalls Dioxo-tetrahydrophthalazine erhalten werden [vgl. Angew. Chemie 40 (1927), Seite 73]. Gegenüber den bekannten Produkten, die nach unseren Feststellun gen gleichfalls sedative Wirkungen besitzen, weisen die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen, die im Phthalsäurerest Amino- bzw. Hydroxygruppen enthalten, eine grössere therapeutische Breite auf.
<I>Beispiel 1</I> 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazita 200g 4-Nitro-phthalylchlorid (0,806 Mol) wer den langsam unter Rühren in eine Suspension von 147g Hydrazobenzol (0,806 Mol) in 300 cms trok- kenem Dimethylanilin getropft. Im Verlaufe der Um setzung wird das Reaktionsgemisch mit insgesamt 1,2 Liter absolutem Benzol verdünnt, um zu errei chen, dass sich die Mischung gut rühren lässt. Die Temperatur steigt auf 60-70 C.
Nach beendeter Umsetzung wird noch zwei Stunden auf l00 C In nentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 500 cm3 konzentrierter Salzsäure und 3 Liter Wasser einge rührt. Die amorphe Fällung wird abgesaugt, mit Was ser gewaschen und mit Äther verrieben, wobei Kri stallisation eintritt. Die Ausbeute beträgt 200 g 6-Nitro -2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (= 69 a/0 der Theorie) vom Schmelzpunkt 189 bis 191 C.
Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt her gestellt werden: In eine Lösung von 96,5 g 4-Nitro- phthalsäureanhydrid (0,5 Mol) in 350 cm3 absolutem Pyridin werden 92 g Hydrazobenzol (0,5 Mol) ein gerührt. Die Mischung wird drei Stunden lang auf 100 C Innentemperatur erhitzt. Dann wird der grösste Teil des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 2n.
Salz- säure - eingegossen, die dabei entstandene Fällung wiederholt mit 2n. Salzsäure gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 189-191 C.
200 g 6-Nitro-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin werden in 1,5 Liter Methanol suspendiert und nach Zugabe von Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgetrennt, das Filtrat eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das gewünschte 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazin vom Schmelzpunkt 238-240 C. <I>Beispiel 2</I> 5-Atnino-2,3-diphetayl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin In einem 6-Liter-Dreihalskolben werden 1,7 Liter absolutes Benzol vorgelegt.
Dann werden gleichzei tig unter kräftigem Rühren eine Suspension von 490g Hydrazobenzol (2,69 Mol) in 1 Liter trocke nem Dimethylanilin und eine Lösung von 660 g 3-Nitro-phthalylchlorid (2,69 Mol) in 2 Liter abso lutem Benzol eingetragen, was etwa eine Stunde in Anspruch nimmt. Durch Kühlung wird die Tempera tur auf 40-45 C gehalten. Nachdem die Umsetzung weitgehend abgeklungen ist, lässt man das Gemisch noch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur und unter mechanischem Rühren weiterreagieren. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 2n.
Salz säure eingegossen, die entstandene Fällung abge saugt und aus Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 770 g 5-Nitro-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazin (= 810/9 der Theorie) vom Schmelz punkt 250-254 C.
240 g der Nitroverbindung werden in 1,4 Liter Methanol suspendiert und nach Zusatz von Raney- Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff aufnahme wird das auskristallisierte Reaktionspro dukt durch Zusatz von Methanol wieder in Lösung gebracht. Es wird vom Katalysator abgesaugt, ein geengt und auskristallisieren gelassen. Man erhält das gewünschte 5-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetra- hydrophthalazin vom Schmelzpunkt 190-l92 C.
Beipiel <I>3</I> 6-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin 16,4 g 4-Hydroxy-phthalsäureanhydrid (0,1 Mol) und 18,4 g Hydrazobenzol (0,1 Mol) werden in 280 cm3 absolutem Pyridin gelöst und zehn Stunden unter Rückfluss auf 110 C Innentemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 2n. Salzsäure eingegossen. Die ausgeschiedene Fällung wird ab gesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristalli siert; Schmelzpunkt 260-270 C.
Nach nochmaligem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt bei 268 bis 270 C.
<I>Beispiel 4</I> 5-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- phthalazin 16,4 g 3-Hydroxy-phthalsäureanhydrid (0,1 Mol) und 18,4g Hydrazobenzol (0,1 Mol) werden in 100 cm3 absolutem Pyridin gelöst und unter Rückfluss sieben Stunden auf 110 C Innentemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und aus Methanol umkristalli siert. Schmelzpunkt l88-189 C.
Process for the preparation of substituted 2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazines Substances with a strong narcotic effect play an extremely important role in therapy, but the number of active substance groups is low. The group of barbiturates has been in the foreground for many years, although their representatives are not without risk and their administration must be strictly monitored.
It has now been found that 2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazines which are substituted by hydroxyl or free or acylated amino groups in the phthalic acid have a strong narcotic effect.
The compounds are obtained if phthalic acid chlorides or phthalic anhydrides of the formula
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where R denotes one or more hydroxy, acylamino or nitro groups, condensed with hydrazobenzene and then, if nitro compounds were used as the starting point, the nitro groups are reduced to amino groups.
Any acylamino groups present in the condensation products can subsequently be hydrolyzed to amino groups.
As starting materials for the method according to the invention, for. B. the following substituted phthalic acid chlorides or anhydrides into consideration: 3-nitro-phthalic acid chloride, 4-nitro-phthalic acid chloride, 4-hydroxyphthalic anhydride and 3-hygroxophthalic anhydride.
The condensation with hydrazobenzene is expediently carried out in the presence of tertiary amines, such as pyridine, dimethylaniline, which, when phthalic acid chlorides are used as starting materials, also serve as hydrogen halide acceptors. It is advantageous to carry out the reaction in inert solvents or distributing agents, such as benzene and toluene; however, the tertiary amines mentioned can also be used as solvents or distributors.
The reaction can be carried out at ordinary or at elevated temperature.
For work-up, the reaction mixture is expediently acidified, possibly after concentration under reduced pressure, and mineral acids are advantageously used as acids. In many cases, the condensation products are obtained in crystallized form during acidification.
Any nitro groups present are advantageously reduced with the aid of hydrogen in the presence of Raney nickel, but can also be carried out with other reducing agents, for example with tin and hydrochloric acid.
The compounds obtainable by the process according to the invention are intended to be used as medicaments, in particular as narcotics which can be administered orally and parenterally. Compared to barbiturates, the substances have a stronger narcotic effect, as can be seen from the table below:
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Substance <SEP> Species <SEP> Effective <SEP> dose / kg
<tb> 1. <SEP> 5- (8-bromoallyl) -5-sec.-butyl-barbiturate <SEP> rabbit <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> mouse <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 2. <SEP> 6-amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> rabbit <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazine
<tb> 3. <SEP> 5-amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> mouse <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazine
<tb> 4. <SEP> 6-hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> mouse <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazine <SEP> rabbit <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 5. <SEP> 5-hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydro- <SEP> mouse <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> phthalazine <SEP> rabbit <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> i. <SEP> v.
The depth of anesthesia is also shallower than with the barbiturate used for comparison. The narcosis time is 15-30 minutes depending on the dose.
It is already known that phthalic acid chloride can be condensed in the presence of dimethylaniline with hydrazobenzene or hydrazotoluene, with dioxo-tetrahydrophthalazines also being obtained [cf. Angew. Chemie 40 (1927), page 73]. Compared to the known products which, according to our findings, also have sedative effects, the compounds obtainable according to the invention which contain amino or hydroxyl groups in the phthalic acid residue have a greater therapeutic range.
<I> Example 1 </I> 6-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazita 200 g of 4-nitro-phthalyl chloride (0.806 mol) are slowly added to a suspension of 147 g of hydrazobenzene ( 0.806 mol) in 300 cms of dry dimethylaniline. In the course of the reaction, the reaction mixture is diluted with a total of 1.2 liters of absolute benzene in order to ensure that the mixture can be stirred well. The temperature rises to 60-70 C.
After the reaction has ended, the mixture is heated to 100 ° C. internal temperature for a further two hours. After cooling, the reaction mixture is stirred into a mixture of 500 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 3 liters of water. The amorphous precipitate is filtered off with suction, washed with water and triturated with ether, with crystallization occurring. The yield is 200 g of 6-nitro -2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine (= 69 a / 0 of theory) with a melting point of 189 to 191 C.
The same compound can also be prepared as follows: 92 g of hydrazobenzene (0.5 mol) are stirred into a solution of 96.5 g of 4-nitrophthalic anhydride (0.5 mol) in 350 cm3 of absolute pyridine. The mixture is heated to an internal temperature of 100 ° C. for three hours. Most of the pyridine is then distilled off under reduced pressure. The oily residue is in 2n.
Hydrochloric acid - poured in, the resulting precipitation repeated with 2n. Washed hydrochloric acid, dried and recrystallized from methanol. The melting point is 189-191 C.
200 g of 6-nitro-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine are suspended in 1.5 liters of methanol and, after the addition of Raney nickel, hydrogenated. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is separated off, the filtrate is evaporated and recrystallized from ethyl acetate. The desired 6-amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine with a melting point of 238-240 ° C. is obtained. <I> Example 2 </I> 5-Atnino-2,3-diphetayl-1 , 4-dioxo-tetrahydrophthalazine 1.7 liters of absolute benzene are placed in a 6-liter three-necked flask.
Then a suspension of 490 g of hydrazobenzene (2.69 mol) in 1 liter of dry dimethylaniline and a solution of 660 g of 3-nitro-phthalyl chloride (2.69 mol) in 2 liters of absolute benzene are added simultaneously with vigorous stirring, which takes about an hour. The temperature is kept at 40-45 ° C. by cooling. After the reaction has largely subsided, the mixture is left to react for a further 24 hours at room temperature and with mechanical stirring. For work-up, the reaction mixture is in 2n.
Poured in hydrochloric acid, the resulting precipitate sucks off and recrystallized from glacial acetic acid. The yield is 770 g of 5-nitro-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine (= 810/9 of theory) with a melting point of 250-254 C.
240 g of the nitro compound are suspended in 1.4 liters of methanol and, after the addition of Raney nickel, hydrogenated. After the hydrogen uptake has ended, the crystallized reaction product is brought back into solution by adding methanol. The catalyst is filtered off with suction, concentrated and allowed to crystallize out. The desired 5-amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine with a melting point of 190-192 ° C. is obtained.
Example <I> 3 </I> 6-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine 16.4 g of 4-hydroxyphthalic anhydride (0.1 mol) and 18.4 g of hydrazobenzene ( 0.1 mol) are dissolved in 280 cm3 of absolute pyridine and heated under reflux to an internal temperature of 110 ° C. for ten hours. Then the reaction mixture is in 2n. Poured hydrochloric acid. The deposited precipitate is filtered off with suction, dried and recrystallized from methanol; Melting point 260-270 C.
After another recrystallization, the melting point is 268 to 270 C.
<I> Example 4 </I> 5-Hydroxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine 16.4 g of 3-hydroxy-phthalic anhydride (0.1 mol) and 18.4 g of hydrazobenzene (0 , 1 mol) are dissolved in 100 cm3 of absolute pyridine and heated to an internal temperature of 110 ° C. under reflux for seven hours. Then the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is washed with dilute hydrochloric acid and recrystallized from methanol. Melting point 188-189 C.