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Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine substituierte a-Aminosäure der Formel
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worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe und A Halogen oder eine mit einer starken organischen Säure veresterte Oxygruppe bedeutet, mit Phosgen in das entsprechende N-Carb- oxyanhydrid überführt,
daraus durch Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Salzes desselben die entsprechende -Amino-hydroxamsäure herstellt und diese in Gegenwart eines basischen Mittels cyclisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt schematisch dargestellt werden:
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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden aAminosäuren der Formel I enthalten in ('-Stellung Halogen, zum Beispiel Chlor, oder eine mit einer starken organischen Säure veresterte Oxygruppe, zum Beispiel den Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Tri- chloracetoxyrest; sie können zudem wie gesagt in Stellung einen Alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest enthalten. So kann also R in der Formel I zum Beispiel Wasserstoff, eine Methyl-, Phenyl- oder p-Nitro-phenylgruppe bedeuten.
Aus optisch aktiven Aminosäuren werden auch optisch aktive Isoxazoli- done erhalten.
In der ersten Reaktionsstufe wird die substituierte a-Aminosäure mit Phosgen umgesetzt. Dabei entsteht ein N-Carboxy-anhydrid der Formel 1I. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol, durchgeführt. Zur Reinigung kann das N-Carboxy-anhydrid gegebenen-
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falls nach Entfärbung mit Aktivkohle aus üblichen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Essigester-Petrol- äther, umkristallisiert werden.
In der zweiten Reaktionsstufe versetzt man das N-Carboxy-anhydrid mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben, wobei mit Vorteil wenigstens der eine der beiden Reaktionspartner in Lösung verwendet wird. Als Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Äther oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Zweckmässig werden pro Mol N - Carboxy - anhydrid 2 bis 4 Mole Hydroxylamin eingesetzt. Die Reaktion wird mit Vorteil bei einer Temperatur unterhalb 60 durchgeführt.
Die entstehenden a-Amino-hydroxamsäuren III sind in den meisten Lösungsmitteln schwer löslich und fallen deshalb direkt aus dem Reaktionsgemisch aus. Sie stellen kristalline Verbindungen dar.
Zwecks Cyclisierung wird die substituierte a- Aminohydroxamsäure III mit Vorteil bei einer 70 nicht übersteigenden Temperatur mit basischen Mitteln behandelt. Als solche werden zweckmässig Alkalialkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, anorganische alkalische Mittel, wie Alkalihydroxyde und Alkalicarbonate, zum Beispiel Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat, ferner organische Basen, wie zum Beispiel Triäthylamin, oder schliesslich basische Austauscherharze, verwendet.
Durch die Behandlung mit den basischen Mitteln erfolgt ein Ringschluss zu den entsprechenden Isoxazolidonen der Formel IV. Die Cyclisierung ist sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Methanol oder Äthanol, durchführbar.
Verwendet man als Lösungsmittel Wasser, so ist es zweckmässig, solche Basen als Cyclisierungsmittel zu gebrauchen, die mit dem Säurerest A ein in niederen Alkoholen oder Ketonen leicht lösliches Salz bilden. Beispiele solcher Basen sind Triäthylamin, Lithiumhydroxyd und Lithiumcarbonat. Der Vorteil dieser Ausführungsform liegt darin, dass man das gebildete Endprodukt nach Einstellung der Lösung auf ein geeignetes PH, zum Beispiel 6,1 bis 6,3, und Versetzen mit niederen Alkoholen oder Ketonen direkt als reine kristalline Substanz gewinnen kann, während das genannte Salz in Lösung bleibt.
Führt man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durch, so ist als Cycli- sierungsmittel eine solche Base vorteilhaft, die mit dem Endprodukt ein lösliches, mit dem Säurerest A dagegen ein schwerlösliches Salz bildet.
Wird beispielsweise Natriumalkoholat als Cyclisierungsmittel und Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel verwendet, so entsteht das alkohollösliche Natriumsalz des Isoxazolidons und das in Alkohol schwer lösliche Natriumchlorid. Zur Aufarbeitung verfährt man mit Vorteil so, dass das ausgeschiedene Salz abgetrennt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen wird, worauf die Isolierung aus der wässerigen Lösung wie im vorhergehenden Absatz beschrieben durchgeführt werden kann.
Wird als Cyclisierungsmittel ein Austauscher- harz verwendet, so setzt man zweckmässig eine schwach essigsaure Lösung der a-Amino-hydroxam- säure mit einem stark basischen Ionenaustauscher- harz um und eluiert das gebildete Endprodukt mit verdünnten Basen. Zur Isolierung des Isoxazolidons aus der wässerigen Lösung kann man wie oben angegeben verfahren. Ferner kann das Endprodukt auch durch Gefriertrocknung gewonnen werden.
Die gewonnenen Isoxazolidone sind farblose kristallisierte Verbindungen, die in Wasser leicht, in inerten organischen Lösungsmitteln dagegen relativ schwer löslich sind. Sie zeichnen sich durch ausgeprägte antibiotische und sedative Eigenschaften aus und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Beispiel 1 N-Carboxy-arthydrid 50 Gewichtsteile a-Amino-@f-chlor - propionsäure werden in 500 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren und gelindem Erwärmen auf etwa 35 leitet man bis zur klaren Lösung Phosgen ein. Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen-Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 45 zur Trockne ein.
Das zurückbleibende Kristallisat wird in 250 Raumteilen Essigester bei 40 gelöst und mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt. Man dampft die Lösung bis zu einem Volumen von 150 bis 200 Raumteilen ein und versetzt mit dem gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 55 Gewichtsteile N- Carboxy-anhydrid, Schmelzpunkt 136-137 .
Hydroxamsäure Zu einer gekühlten Lösung von 20 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 200 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren auf einmal die Lösung von 14 Gewichtsteilen Hydroxylamin in 100 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt starke C02- Entwicklung auf, und aus der klaren Lösung kristallisiert nach Stehen bei 0 das Reaktionsprodukt aus.
Ausbeute nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20 : 12,5 Gewichtsteile reine a-Amino f'-chlor- propionhydroxamsäure, Schmelzpunkt 105-107 (Zersetzung). 4-Amino-3-isoxazolidort 20 Gewichtsteile a - Amino - ss - chlor - propion- hydroxamsäure werden in 100 Raumteilen Wasser suspendiert und im Verlaufe einer Stunde 65 Raumteile etwa 2-n wässerige Lithiumhydroxydlösung unter Rühren bei Zimmertemperatur zufliessen gelassen, wobei eine klare Lösung entsteht. Im Verlaufe einer weiteren Stunde werden noch 50 Raumteile der Li- thiumbase zugesetzt.
Das Wasser wird dann durch Gefriertrocknung entfernt, der Rückstand in 30 Raumteilen Wasser aufgenommen, das PH der Lösung mit Salzsäure-Wasser 1: 1 auf 6,2 eingestellt, 150 Raumteile abs. Äthanol zugefügt und bei 0
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kristallisieren gelassen. Nach Filtrieren, Waschen des Niederschlages mit abs. Äthanol und Trocknen erhält man 6,5 Gewichtsteile reines 4-Amino-isox- azolidon, Schmelzpunkt 139-140 (Zersetzung).
Beispiel 2 N-Carboxy-anhydrid 50 Gewichtsteile a-Amino f'-chlor-propionsäure werden in 500 Raumteilen abs. Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Wasser leitet man während 30 Minuten Phosgen ein; dann wird die Kühlung unter weiterer Phosgen-Zufuhr entfernt. Die Temperatur steigt auf etwa 30 , und nach weiteren 30 Minuten geht das Produkt in Lösung.
Nun dampft man im Vakuum zur Trockne ein (Temperatur 40 ), löst den kristallinen Rückstand in 250 Raumteilen trockenem Essigester, entfärbt die Lösung gegebenenfalls mit 6 Gewichtsteilen Aktivkohle und versetzt mit 400 Raumteilen Petroläther. Ausbeute: 49 Gewichtsteile N - Carboxy-anhydrid, Schmelzpunkt 134-l35 . Hydroxamsäure Zu einer Lösung von 60 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 400 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 5 , möglichst rasch, eine auf 5 gekühlte Lösung, bestehend aus 55,6 Gewichtsteilen Hydroxylamin-chlorhydrat, 200 Raumteilen Wasser, 80 Gewichtsteilen Triäthylamin und 200 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke CO.,-Entwicklung ein.
Nach Stehen bei 0 kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20 erhält man 51 Gewichtsteile reine a-Amino ss-chlor-propion- hydroxamsäure. Schmelzpunkt 105-106 (Zersetzung). 4-Amirio-3-isoxazolidon 27 Gewichtsteile a-Amino - ss - chlor-propion- hydroxamsäure werden in 500 Raumteilen abs. Ätha- nol suspendiert und im Verlaufe von 40 Minuten 190 Raumteile einer Natriumäthylat-Lösung (hergestellt aus 23 Gewichtsteilen Natrium in 1000 Raumteilen abs. Äthanol) unter Rühren bei Zimmertemperatur zufliessen gelassen.
Dabei geht die Hydroxamsäure langsam in Lösung. Innerhalb von weiteren 1i/2 Stunden werden noch 160 Raumteile Alkoholat-Lösung zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei 0 dampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 ab, nimmt den Rückstand in 60 Raumteilen Wasser auf und verfährt weiter wie in Beispiel 1. Ausbeute: 7,0 Gewichtsteile 4-Amino-3-isoxazolidon, Schmelzpunkt 142 (Zersetzung).
Beispiel 3 56 Gewichtsteile gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellte a-Amino - @3 - chlor-propionhydroxamsäure werden in 200 Raumteilen Wasser suspendiert und im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei 35 800 Raumteile einer bei Zimmertemperatur gesättib ten, wässerigen Triäthylamin-Lösung zufliessen gelassen. Zu der nun klaren Lösung werden innerhalb einer weiteren Stunde noch 350 Raumteile Basenlösung zugesetzt. Dann entfernt man das Wasser und die überschüssige Base durch Gefriertrocknung, nimmt den Rückstand in 80 Raumteilen Wasser auf und verfährt wie in Beispiel 1 angegeben.
Ausbeute: 24 bis 28 Gewichtsteile 4-Amino-3-isoxazolidon. Beispiel 4 27,7 Gewichtsteile nach den Angaben von Beispiel 1 oder 2 hergestellter a-Amino f-chlor-propion- hydroxamsäure werden in 80 Raumteilen Wasser suspendiert und im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei 30 bis 34 56,8 Raumteile Triäthylamin zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Man filtriert bei 0 , stellt das PH der Lösung mit Salzsäure auf 6,1 bis 6,2, versetzt mit 800 Raumteilen abs. Äthanol und lässt bei 0 kristallisieren.
Nach Filtrieren und Waschen des Niederschlages erhält man 15,1 Gewichtsteile 4-Amino-3-isoxazolidon. Beispiel 5 N-Carboxy-anhydrid 15 Gewichtsteile D-a-Amino -,6 - chlor-propion- säure, [a] D = + 15,65 (c = 7; Wasser) werden in 250 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren und gelindem Erwärmen auf etwa 35 leitet man Phosgen ein, bis die Lösung klar wird. Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen-Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 45 zur Trockne ein.
Das zurückbleibende Kristallisat wird in 5 Stunden im Vakuum über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, in 80 Raumteilen Essigester bei 40 gelöst, mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt und mit 160 Raumteilen Petroläther versetzt, wobei das Carb- oxy-anhydrid ausfällt. Ausbeute: 12 Gewichtsteile reines D-N-Carboxy-anhydrid, Schmelzpunkt 120 bis 122 , [a] D = + 29 (c = 2; Essigester).
Hydroxamsäure Zu einer gekühlten Lösung von 19 Gewichtsteilen des so erhaltenen D-N-Carboxy-anhydrids in 63 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 5 möglichst rasch eine auf 5 gekühlte Lösung, bestehend aus 18,2 Gewichtsteilen Hydroxylamin- chlorhydrat, 63 Raumteilen Wasser, 25,1 Gewichtsteilen Triäthylamin und 200 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke C02-Entwicklung ein. Nach einiger Zeit bei 0 fällt das Reaktionsprodukt aus.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20 erhält man 8,7 Gewichtsteile D-a-Amino-fB'-chlor- propionhydroxamsäure, Schmelzpunkt 89-91 (Zersetzung), [a] D = -22,8 (c = 1; 1 n Salzsäure). D-4-Amino-3-isoxazolidon 8,6 Gewichtsteile D -,a - Amino-ss'-chlor-propion- hydroxamsäure werden in 25 Raumteilen Wasser
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suspendiert und im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren bei 30 bis 340 17,4 Raumteile Triäthylamin zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Man filtriert bei 0 , stellt das pli der Lösung mit Salzsäure auf 6,1 bis 6,2, versetzt mit 250 Raumteilen Äthanol und lässt bei 0 kristallisieren.
Man erhält 2,5 Gewichtsteile D-4-Amino-3-isoxazolidon, Schmelzpunkt 156 (Zersetzung), [u] D = + 116o (c = 1,0; Wasser).
Beispiel 6 DL-allo-4-(a-Chlor-äthyl)-2,5-dioxo-oxazolidin (N-Carboxy-anhydrid) 40 Gewichtsteile DL-allo-a-Amino fl-chlor-butter- säure, Schmelzpunkt 180 (Zersetzung) [hergestellt aus dem von M. Kinoshita und S. Umezawa, Chem. Abstr. 46, 3005b (1952), beschriebenen DL-allo- o.-Amino-f-chlor-buttersäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt 196-197o (Zersetzung), durch Neutralisation mit Diäthylamin in Wasser-Äthanol] werden in 336 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren leitet man bei 35 bis 500 Phosgen bis zur klaren Lösung ein.
Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen-Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 450 zur Trockne ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in 165 Raumteilen Essigester bei 4011 gelöst und mit 4 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt.
Man dampft die Lösung im Vakuum bis zu einem Volumen von 70 Raumteilen ein und versetzt mit dem gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 45,5 Gewichtsteile DL-allo-4-(a-Chlor-äthyl) - 2,5 - dioxo- oxazolidin, Schmelzpunkt 85-86o.
DL-allo-a-Amizzo-f,-chlor-bzztyrlzydroxaznsäure (Hydroxamsäure) Zu einer Suspension von 40 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 240 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 20, möglichst rasch, eine auf 20 gekühlte Lösung, bestehend aus 35 Gewichtsteilen Hydroxylamin - chlorhydrat, 120 Raumteilen Wasser, 49,5 Gewichtsteilen Tri- äthylamin und 120 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke C02- Entwicklung ein. Nach Stehen bei 0o kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 2011 erhält man 32,8 Gewichtsteile reine DL-allo-a Amino-f- chlor-butyrhydroxamsäure, Schmelzpunkt 129-130o (Zersetzung). DL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-3 3,3 Gewichtsteile Hydroxamsäure werden in 17,5 Raumteilen Wasser suspendiert, 4,6 Gewichtsteile Triäthylamin im Verlaufe von 5 Minuten zugegeben und bei 30 bis 350 während 50 Minuten bis zur völligen Lösung gerührt. Man filtriert, stellt das pii der Lösung mit Salzsäure auf 6,0 bis 6,2, versetzt mit 100 Raumteilen Äthanol und lässt bei 0o kristallisieren.
Man erhält 1,1 Gewichtsteile reines DL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon mit folgenden Charakteristika: Schmelzpunkt etwa 160 (Zersetzung; im vorgeheizten Block, je nach Bedingungen etwas verschieden).
Papierchromatographie (Papier Schleicher-Schüll Nr.2043b, absteigend), Lösungsmittel: i-Propanol/ konz. NH40H / H,"0 80: 2 : 18, RI, = 0,22, Nachweis mit Ninhydrin. UV-Absorption: A max. = 226 mlz., r = 3820, in Wasser.
Beispiel 7 DL-threo-4-(a-Chlor-ätlzyl)-2,5-dioxo-oxazolidin (N-Carboxy-anhydrid) 21,3 Gewichtsteile DL-threo - a - Amino f-chlor- buttersäure, Schmelzpunkt 155 (Zersetzung) [hergestellt aus dem von M. Kinoshita und S. Umezawa, Chem. Abstr. 46, 30059 (1952) beschriebenen DLthreo-a - Amino - fl - chlor-buttersäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1890 (Zersetzung) durch Neutralisation mit Diäthylamin in Wasser-Äthanol] werden in 200 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert.
Unter Rühren leitet man bei 35 bis 5011 Phosgen bis zur klaren Lösung ein. Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen- Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 450 zur Trockne ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in 70 Raumteilen Essigester bei 40o gelöst und mit 4 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt. Man dampft die Lösung im Vakuum bis zu einem Volumen von 40 Raumteilen ein und versetzt mit dem gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 27,5 Gewichtsteile DL-threo-4-(a-Chlor-äthyl)-2,5-dioxo- oxazolidin, Schmelzpunkt 108-109o.
DL-thz-eo-a-Aznizzo-ss-chloz--bzztyrhydroxaznsäzzre Zu einer Suspension von 26,5 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 160 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 20, möglichst rasch, eine auf 2 gekühlte Lösung, bestehend aus 23,2 Gewichtsteilen Hydroxylamin-chlorhydrat, 80 Raumteilen Wasser, 32,8 Gewichtsteilen Triäthyl- amin und 80 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke CO.- Entwicklung ein. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Stehen bei OG aus.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 200 erhält man 18,5 Gewichtsteile reine DL-threo-a-Amino-f'-chlor-butyr- hydroxamsäure, Schmelzpunkt 132-133o (Zersetzung). DL-allo-5-Metizyl-4-azrzirzo-isoxazolidon-3 3,3. Gewichtsteile Hydroxamsäure werden in 40 Raumteilen Wasser suspendiert, 4,6 Gewichtsteile Triäthylamin im Verlaufe von 5 Minuten zugegeben und bei 30 bis 350 während 50 Minuten bis zur praktisch völligen Lösung gerührt. Man filtriert, stellt das pli der Lösung mit Salzsäure auf 6,0 bis 6,2,
<Desc/Clms Page number 5>
versetzt mit 250 Raumteilen Äthanol und lässt bei 0 kristallisieren.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20' erhält man 1,0 Gewichtsteil reines DL-allo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-3 mit folgenden Charakteristika: Schmelzpunkt 160 (Zersetzung; im vorgeheizten Block, je nach Bedingungen etwas verschieden). Papierchrornatographie (Papier Schleicher-Schüll Nr. 2043 b, absteigend; Lösungsmittel: i-Propanol/ konz. Nl-I4OH/H@O 80: 2: 18): RI, = 0,27, Nachweis mit Ninhydrin.
U. V. Absorption: A, max. = 224 mis, e = 4200, in Wasser.