DE1044086B - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxyzolidon-(3)-verbindungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonverbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine substituierte α-Aminosäure der allgemeinen Formel

CH- CH- NH,

COOH

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worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe und A das Anion einer Halogenwasserstoffoder einer starken organischen Säure bedeutet, mit Phosgen in das entsprechende 2,5-Dioxooxazolidin überführt, aus letzterem durch Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Salzes desselben die entsprechende a-Aminohydroxamsäure herstellt und diese in Gegenwart von basischen Mitteln cyclisiert.

Die Folge der Reaktionsstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
R

CH-CH-NH₂

A COOH
α-Aminosäure

Umsetzung mit
Phosgen

CH-CH-—NH

l· 1 I

A CO CO

O
2,5-Dioxooxazolidin

II

Verfahren zur Herstellung von
4-Amino-isoxyzolidon- (3) -verbindungen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 17. November 1955 und 16. Januar 1956

Dr. Arthur Boiler, Dr. Andor Fürst

und Dr. Stefano Majnoni, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Cyclisierung
R

CH CH-NH₂

! I

O CO

NH
Isoxazolidonverbindung

Umsetzung mit
Hydroxylamin

CH-CH-NH₂

1 j

A CONHOH α-Aminohydroxamsäure

In den obigen Formeln stellten R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest, und A das Anion einer Halogenwasserstoff- oder einer starken organischen Säure dar.

Aus der deutschen Patentschrift 824 635 und den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 55 (1922), S. 2943, ist bereits bekannt, a-Aminocarbonsäuren mit Phosgen in 2,5-Dioxooxazolidine umzuwandeln. An III der eben zitierten Stelle aus den Berichten der Deutschen

Chemischen Gesellschaft und in Beilstein, 4. Auflage, 27 (1937), S. 245, werden ferner Umsetzungen eines 2,5-Dioxooxazolidins mit einem Alkohol zum Glycinester, mit Ammoniak zum Glycinamid und mit Anilin zum Glycinanilid beschrieben. Demgegenüber wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein 2,5-Dioxooxazolidin mit Hydroxyl-

S09 679/364

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amin, also einer Verbindung, die zwei reaktionsfähige Setzung eines 2,5-Dioxooxazolidins mit Hydroxylamin Gruppen aufweist, umgesetzt. Prinzipiell sind bei der Um- die folgenden Reaktionen zu erwarten:

NH₂
R₁₈-CH-CONHOH

NH₂
Ra-CH-COONH₂

NHCONHOH

i
R₃,-CH-COOH

Weiter besteht bei den erfindungsgemäß verwendeten steigenden Temperatur mit basischen Mitteln behandelt. 2,5-Dioxooxazolidonen noch die Möglichkeit der Um- Als solche werden zweckmäßig Alkalialkoholate, wie Setzung des Hxdroxylamins mit dem Anion in der Seiten- ^ao Natriummethylat oder Natriumäthylat, oder anorganikette. Bei diesen zahlreichen Reaktionsmöglichkeiten sehe alkalische Mittel, wie Alkalihydroxyde und Alkalimuß es als völlig überraschend bezeichnet werden, daß carbonate, z. B. Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat, praktisch nur die gewünschte Reaktion erfolgt. Es war ferner organische Basen, wie Triäthylamin, oder schließauch nicht vorauszusehen, daß die in der letzten Stufe lieh basische Austauscherharze verwendet. Durch die angestrebte Cyclisierungsreaktion im gewünschten Sinne ²5 Behandlung mit den basischen Mitteln erfolgt ein Ringverläuft, denn bei Anwesenheit eines reaktionsfähigen Schluß zu den entsprechenden 4-Amino-isoxazolidon-(3)-Anions, z. B. des Chloratoms, und einer nicht blockierten verbindungen der allgemeinen Formel IV. Die Cycliprimären Aminogruppe im gleichen Molekül sind be- sierung ist sowohl in Wasser als auch in organischen sonders in Gegenwart von Basen die verschiedensten Lösungsmitteln, wie Methanol oder Äthanol, durchführ-Reaktionen möglich. Trotz diesen Verhältnissen ist diese 3° bar.

Cyclisierung überraschenderweise mit über 90 % Aus- Verwendet man als Lösungsmittel für die Cyclisierungsbeute durchführbar. reaktion Wasser, so ist es zweckmäßig, solche Basen als Die als Ausgangsstoffe verwendeten α-Aminosäuren der Cyclisierungsmittel zu gebrauchen, die mit dem Säure-Formel I enthalten in /^-Stellung das Anion einer Halogen- rest A (vgl. obiges Reaktionsschema) ein in niederen wasserstoffsäure, z. B. Chlor, oder das Anion einer starken 35 Alkoholen oder Ketonen leicht lösliches Salz bilden, organischen Säure, z. B. der Toluolsulfonsäure, Methan- Beispiele solcher Basen sind Triäthylamin, Lithiumsulfonsäure oder der Trichloressigsäure; sie können zudem hydroxyd und Lithiumcarbonat. Der Vorteil dieser Ausin /^-Stellung einen Alkyl-, Aryl- oder substituierten Aryl- führungsform liegt darin, daß man das gebildete Endrest, vorzugsweise einen niederen Alkylrest, enthalten. produkt nach Einstellung der Reaktionslösung auf ein So kann der Substituent R in der allgemeinen Formel I 4° geeignetes p_H von z. B. 6,1 bis 6,3 durch Zugabe von z. B. Wasserstoff oder eine Methyl-, Phenyl- oder p-Nitro- niederen Alkoholen oder Ketonen direkt als reine kristalphenylgruppe bedeuten. Aus optisch aktiven Amino- line Substanz gewinnen kann, während das genannte Salz säuren werden auch optisch aktive Isoxazolidonver- in Lösung bleibt.

bindungen erhalten. Führt man die Cyclisierungsreaktion in Gegenwart In der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen 45 eines organischen Lösungsmittels durch, so ist als Cycli-Verfahrens wird die substituierte α-Aminosäure mit sierungsmittel eine solche Base vorteilhaft, die mit dem Phosgen umgesetzt. Dabei entsteht ein 2,5-Dioxoox- Endprodukt ein lösliches, mit dem Säurerest A (vgl. azolidin der allgemeinen Formel II. Die Reaktion wird obiges Reaktionsschema) dagegen ein schwerlösliches Salz vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungs- bildet. Verwendet man beispielsweise Natriumalkoholat mittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol, durch- 5° als Cyclisierungsmittel und Methanol oder Äthanol als geführt. Zur Reinigung kann das 2,5-Dioxooxazolidin, Lösungsmittel, so entsteht das alkohollösliche Natriumgegebenenfalls nach Entfärbung mit Aktivkohle, aus salz der entsprechenden Isoxazolidonverbindung und das üblichen Lösungsmitteln, wie Essigester, Petroläther, um- in Alkohol schwerlösliche Natriumchlorid. Zur Aufkristallisiert werden. arbeitung verfährt man mit Vorteil so, daß das ausge-In der zweiten Reaktionsstufe des vorliegenden Ver- 55 schiedene Salz abgetrennt, das Lösungsmittel verdampft fahrens setzt man das 2,5-Dioxooxazolidin mit Hydroxyl- und der Rückstand in Wasser aufgenommen wird, worauf amin oder einem Salz desselben um, wobei mit Vorteil die Isolierung aus der wässerigen Lösung in der im vorherwenigstens der eine der beiden Reaktionspartner in Form gehenden Absatz beschriebenen Weise durchgeführt wird, einer Lösung verwendet wird. Als Lösungsmittel kann Wird als Cyclisierungsmittel ein Austauscherharz verz. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, 6o wendet, so setzt man zweckmäßig eine schwach essigsaure Äther oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Zweck- Lösung der a-Aminohydroxamsäure mit einem stark mäßig werden pro Mol 2,5-Dioxooxazolidin 2 bis 4 Mol basischen Ionenaustauscherharz um und eluiert das Hydroxylamin eingesetzt. Die Reaktion wird mit Vorteil gebildete Endprodukt mit verdünnten Basen. Zur Isoliebei einer Temperatur unterhalb 60⁰C durchgeführt. Die rung des Isoxazolidone aus der wässerigen Lösung verentstehenden a-Aminohydroxamsäuren III sind in den 65 fährt man wie oben angegeben. Ferner kann das Endmeisten Lösungsmitteln schwer löslich und fallen deshalb produkt auch durch Gefriertrocknung gewonnen werden. direkt aus dem Reaktionsgemisch aus. Sie stellen Die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erkristalline Verbindungen dar. findung gewonnenen 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbin-Zwecks Cyclisierung wird die substituierte a-Amino- düngen sind farblose kristallisierte Verbindungen, die in hyclroxamsäure III mit Vorteil bei einer 70° C nicht über- 7° Wasser leicht, in inerten organischen Lösungsmitteln

dagegen relativ schwer löslich sind. Sie zeichnen sich durch ausgeprägte antibiotische und sedative Eigenschaften aus und können deshalb als Heilmittel verwendet werden.

Beispiel 1

2,5-Dioxooxazolidin

50 g a-Amino-jS-chlorpropionsäure werden in 500 cm³ trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren und gelindem Erwärmen auf etwa 35° C leitet man Phosgen ein, bis eine klare Lösung erhalten wird. Während weiterer 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgenstrom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 45⁰C zur Trockne ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in 250 cm³ Essigester bei 40⁰C gelöst und. mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt. Man dampft die Lösung bis zu einem Volumen von 150 bis 200 cm³ ein und setzt dem Konzentrat das gleiche Volumen Petroläther zu. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 55 g 4-Chlormethyl-2,5-dioxooxazolidin. Schmp. 136 bis 137⁰C.

Hydroxamsäure

Zu einer gekühlten Lösung von 20 g 4-Chlormethyl-2,5-dioxooxazolidin in 200 cm³ Äthanol gibt man unter Rühren auf einmal die Lösung von 14 g Hydroxylamin in 100 cm³ Äthanol. Dabei tritt starke CO₂-Entwicklung auf, und aus der klaren Lösung kristallisiert nach dem Stehen bei O⁰C das Reaktionsprodukt aus. Ausbeute nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20⁰C: 12,5 g reine a-Amino-zS-chlorpropionhydroxamsäure. Schmp. 105 bis 107°C (Zersetzung).

4-Amino-isoxazolidon-(3)

Man suspendiert20ga-Anuno-/^cUo^ropionhydroxamsäure in 100 cm³ Wasser und läßt im Verlaufe einer Stunde 65 cm³ etwa 2 η wässerige Lithiumhydroxydlösung unter Rühren bei Zimmertemperatur in die Suspension einfließen, wobei eine klare Lösung entsteht. Im Verlaufe einer weiteren Stunde werden noch 50 cm³ der Lithiumbase zugesetzt. Das Wasser wird dann durch Gefriertrocknung entfernt, der Rückstand in 30 cm³ Wasser aufgenommen und das p_H der Lösung mit einer Mischung von Salzsäure und Wasser 1:1 auf 6,2 eingestellt. Man gibt der Lösung 150 cm³ absoluten Äthanol zu und läßt die Isoxazolidonverbindung bei 0° C auskristallisieren. Nach Filtrieren, Waschen des Niederschlages mit absolutem Äthanol und Trocknen erhält man 6,5 g reines 4-Amino-isoxazolidon-(3). Schmp. 139 bis 140⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2
2,5-Dioxooxazolidin

50 g a-Amino-jS-chlorpropionsäure werden in 500 cm³ absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Wasser leitet man während 30 Minuten Phosgen in die Suspension ein; dann wird die Kühlung unterbrochen, hingegen die Phosgenzufuhr fortgesetzt. Die Temperatur steigt auf etwa 30° C, und nach weiteren 30 Minuten geht das Produkt in Lösung. Nun dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein (Temperatur 4O⁰C), löst den kristallinen Rückstand in 250 cm³ trockenem Essigester, entfärbt die Lösung gegebenenfalls mit 6 g Aktivkohle und setzt 400 cm³ Petroläther zu. Ausbeute: 49 g4-Chlormethyl-2,5~dioxooxazolidin. Schmp. 134 bis 135°C.

Hydroxamsäure

Zu einer Lösung von 60 g 4-Chlormethyl-2,5-dioxooxazolidin in 400 cm³ Äthanol gibt man unter Rühren bei 5⁰C, möglichst rasch, eine auf 5° C gekühlte Lösung, bestehend aus 55,6 g Hydroxylamin-chlorhydrat, 200 cm³ Wasser, 80 g Triäthylamin und 200 cm³ Äthanol. Dabei tritt mäßig starke COyEntwicklung ein. Beim Stehen der Reaktionsmischung bei 0⁰C kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 2O⁰C erhält man 51 g reine a-Amino-jff-chlorpropionhydroxamsäure. Schmp. 105 bis 106⁰C (Zersetzung).

4-Amino-isoxazolidon-(3)

Man suspendiert 27 g a-Amino-ß-chlorpropionhydroxamsäure in 500 cm³ absolutem Äthanol und läßt im Verlauf von 40 Minuten 190 cm³ einer Natriumäthylatlösung (hergestellt aus 23 g Natrium in 1000 cm³ absolutem Äthanol) unter Rühren bei Zimmertemperatur in die Suspension einfließen. Dabei geht die Hydroxamsäure langsam in Lösung. Innerhalb von weiteren 1 ¹J₂ Stunden werden noch 160 cm³ Alkoholatlösung zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei O⁰C dampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40⁰C ab, nimmt den Rückstand in 60 cm³ Wasser auf und verfährt weiter wie im Beispiel 1. Ausbeute: 7,0 g 4-Amino-isoxazolidon-(3). Schmp. 142°C (Zersetzung).

Beispiel 3

Man suspendiert 56 g von gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellter a-Amino-^-chlorpropionhydroxamsäure in 200 cm³ Wasser und läßt im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei 35° C 800 cm³ einer bei Zimmertemperatur gesättigten, wässerigen Triäthylaminlösung in die Suspension einfließen. Zu der nun klaren Lösung werden innerhalb einer weiteren Stunde noch 350 cm³ Base zugesetzt. Dann entfernt man das Wasser und die überschüssige Base durch Gefriertrocknung, nimmt den Rückstand in 80 cm³ Wasser auf und verfährt wie im Beispiel 1 angegeben. Ausbeute: 24 bis 28 g 4-Amino-isoxazolidon-(3).

Beispiel 4

Man suspendiert 27,7 g von nach den Angaben von Beispiel 1 oder 2 hergestellter a-Amino-zS-chlorpropionhydroxamsäure in 80 cm³ Wasser und läßt im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei 30 bis 34° C 56,8 cm³ Triäthylamin in die Suspension eintropfen, wobei eine klare Lösung entsteht. Man filtriert bei O⁰C, stellt das p_H der Lösung mit Salzsäure auf 6,1 bis 6,2, setzt der Lösung 800 cm³ absolutes Äthanol zu und läßt die Isoxazolidonverbindung bei O⁰C auskristallisieren. Nach Filtrieren und Waschen des Niederschlages erhält man 15,1 g 4-Amino-isoxazolidon- (3).

Beispiel 5
2,5-Dioxooxazolidin

Man suspendiert 15 g D-a-Amino-jS-chlorpropionsäure, [a]f° = + 15,65° (c — 7; Wasser) in 250 cm³ trockenem Dioxan. Unter Rühren und gelindem Erwärmen auf etwa 35°C leitet man Phosgen in die Suspension ein, bis die Lösung klar wird. Während weiterer 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgenstrom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 45° C zur Trockne ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in 5 Stunden im Vakuum über festem Kaliumhydroxyd getrocknet und dann in 80 cm³ Essigester bei 4O⁰C gelöst. Man entfärbt die Lösung mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle und gibt ihr 160 cm³ Petroläther zu, wobei das 2,5-Dioxooxazolidin ausfällt. Ausbeute 12 g reines D-4-Chlormethyl-2,5-dioxooxazolidin. Schmp. 120 bis 122°C. [a]i° = +29° (c — 2; Essigester).

Claims (5)

1. 7 8

   Hydroxamsäure stallisieren. Man erhält 1,1 g reines DL-threo-5-Methyl-

   4-amino-isoxazolidon-(3) mit folgenden Charakteristika:

   Zu einer gekühlten Lösung von 19 g D-4-Chlormethyl- Schmp. etwa 160° C (Zersetzung) [im vorgeheizten

   2,5-dioxooxazolidin in 63 cm³ Äthanol gibt man unter Block, je nach Bedingungen etwas verschieden).]

   Rühren bei 5°C möglichst rasch eine auf 5^CC gekühlte 5 Papierchromatographie: (Papier Schleicher-Schüll

   Lösung, bestehend aus 18,2 g Hydroxylamin-hydro- Nr. 2043b, absteigend), Lösungsmittel: i-Propanol-konz.

   chlorid, 63 cm³ Wasser, 25,1 g Triäthylamin und 200 cm³ NH₄OH-H₂O, 80 : 2 :18: R_F = 0,22, Nachweis mit

   Äthanol. Dabei tritt mäßig starke CO₂-Entwicklung ein. Ninhydrin.

   Beim Stehen der Reaktionsmischung während einiger UV-Absorption: l_maa = 226 πιμ, ε = 3820, in Wasser. Zeit bei 0° C fällt das Reaktionsprodukt aus. Nach Waschen io

   mit Äthanol und Trocknen bei 20⁰C erhält man 8,7 g Beispiel 7

   °;^^inOf -chlo^ropionhydroxamsäure. Schmp. 89 bis Di-threo-4-a-Cmoräth_yl-2,5-dioxooxa_Zolidin

   91" C (Zersetzung), [ajf — — 22,8 (c = 1; 1 η Salzsaure). ^J

   21,3 g DH-threo-a-Amino-^-chlorbuttersäure, Schmp.

   D-4-Amino-isoxazolidon-(3) *5 155° C (Zersetzung) [hergestellt aus dem vonM. Kinoshit a

   und S. Umezawa, Chem. Abstr., 46, S. 3005 g (1952)

   Man suspendiert 8,6 g D-a-Amino-ß-chlorpropion- beschriebenen Bi-threo-a-Amino-ß-chlorbuttersäure-hyhydroxamsäure in 25 cm³ Wasser und läßt im Verlauf drochlorid, Schmp. 189°C (Zersetzung) durch Neutralivon 30 Minuten unter Rühren bei 30 bis 34° C 17,4 cm³ sation mit Diäthylamin in Wasser—Äthanol] werden Triäthylamin in die Suspension eintropfen, wobei eine 20 in 200 cm³ trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren klare Lösung entsteht. Man nitriert die Reaktions- leitet man bei 35 bis 50°C Phosgen bis zur klaren Lösung mischung bei 0⁰C, stellt das p_H der Lösung mit Salzsäure ein. Während weiterer 30 Minuten führt man noch einen auf 6,1 bis 6,2 ein, setzt der Lösung 250 cm³ Äthanol zu schwachen Phosgenstrom zu und dampft dann die Lösung und läßt die Isoxazolidonverbindung bei 0⁰C auskristalli- im Vakuum bei 40 bis 45° C zur Trockne ein. Das zurücksieren. Man erhält 2,5 g D-4-Amino-isoxazolidon-(3). 05 bleibende Kristallisat wird in 70 cm³ Essigester bei Schmp. 156°C (Zersetzung). [a]f = + 116° (c = 1,0; 4O⁰C gelöst und mit 4 Gewichtsprozent Aktivkohle Wasser). entfärbt. Man dampft die Lösung im Vakuum bis zu

   Beispiel 6 einem Volumen von 40 cm³ ein und versetzt mit dem

   DL-erythro-4-a-CWoräthyl-2,5-dioxooxazolidin gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen

   3o aufgearbeitete Mutterlaugen): 27,5 g DL-threo-4-a-Chlor-

   40 g DL-erythro-a-Amino-/3-chlorbuttersäure vom äthyl-2,5-dioxooxazolidin, Schmp. 108 bis 109⁰C. Schmp. 180° C (Zersetzung) [hergestellt aus dem von

   M. Kinoshita und S. Umezawa, Chem. Abstr., 46, DL-threo-a-Amino-ß-cMorbutyrhydroxamsäure

   S. 3005 g (1952), beschriebenen DL-erythro-a-Amino-

   ^-chlorbuttersäure-hydrochlorid, Schmp. 196 bis 197° C 35 Zu einer Suspension von 26,5 g DL-threo-4-a-Chlor-(Zersetzung), durch Neutralisation mit Diäthylamin in äthyl-2,5-dioxooxazolidin in 160 cm³ Äthanol gibt man Wasser—Äthanol] werden in 336 cm³ trockenem Dioxan unter Rühren bei 2° C, möglichst rasch, eine auf 2° C suspendiert. Unter Rühren leitet man bei 35 bis 50° C gekühlte Lösung, bestehend aus 23,2 g Hydroxylamin-Phosgen in die Suspension ein, bis eine klare Lösung ent- hydrochlorid, 80 cm³ Wasser, 32,8 g Triäthylamin und standen ist. Während weiterer 30 Minuten führt man noch. 40 80 cm³ Äthanol. Dabei tritt mäßig starke CO₂-Enteinen schwachen Phosgenstrom zu und dampft dann die wicklung ein. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Lösung im Vakuum bei 40 bis 45° C zur Trockne ein. Das Stehen bei 0°C aus. Nach Waschen mit Äthanol und zurückbleibende Kristallisat wird in 165 cm³ Essigester Trocknen bei 20 ⁰C erhält man 18,5 g reine DL-threo-ccbei 40° C gelöst und mit 4 Gewichtsprozent Aktivkohle Amino-^-chlorbutyrhydroxamsäure, Schmp. 132 bis 133° C entfärbt. Man dampft die Lösung im Vakuum bis zu 45 (Zersetzung), einem Volumen von 70 cm³ ein und setzt das gleiche

   Volumen Petroläther zu. Ausbeute (einbezogen aufge- DL-erythro-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-(3)

   arbeitete Mutterlaugen): 45,5 g DL-erythro-4-a-Chlor-

   äthyl-2,5-dioxQoxazolidin. Schmp. 85 bis 86° C. 3,3 g DL-threo-a-Amino-/8-chlorbutyrhydroxamsäure

   50 werden in 40 cm³ Wasser suspendiert, 4,6 g Triäthyl-DL-erythro-a-Amino-^-chlorbutyrhydroxamsäure _{amin im} Verlaufe von 5 Minuten zugegeben und bei

   Zu einer Suspension von 40 g DL-ery thro-4-a-Chloräthyl- 30 bis 35° C während 50 Minuten bis zur praktisch 2,5-dioxooxazolidin in 240 cm³ Äthanol gibt man unter völligen Lösung gerührt. Man filtriert, stellt das p_H Rühren bei 2° C, möglichst rasch, eine auf 2° C gekühlte der Lösung mit Salzsäure auf 6,0 bis 6,2, versetzt mit Lösung, bestehend aus 35 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 55 250 cm³ Äthanol und läßt bei 0°C kristallisieren. Nach 120 cm³ Wasser, 49,5 g Triäthylamin und 120 cm³ Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 2O⁰C erhält man Äthanol. Dabei tritt mäßig starke CO₂-Entwicklung ein. 1,0 g reines DL-erythro-5-Methyl~4-amino-isoxazolidon-(3) Beim Stehen bei O⁰C kristallisiert das Realrtionsprodukt mit folgenden Charakteristika:

   aus. Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20° C Schmp. 160° C (Zersetzung) [im vorgeheizten Block,

   erhält man 32,8 g reine DL-erythro-a-Amino-^-chlor- 60 je nach Bedingungen etwas verschieden], butyrhydroxamsäure. Schmp. 129bis 13O⁰C (Zersetzung). Papierchromatographie: (Papier Schleicher-Schüll

   Nr. 2043b, absteigend, Lösungsmittel: i-Propanol-konz. DL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-(3) NH₄OH-H₂O, 80 : 2:18): R_F = 0,27, Nachweis mit

   Man suspendiert 3,3 g DL-erythro-a-Amino-ß-chlor- Ninhydrin.

   butyrfydroxamsäure in 17,5 cm³ Wasser, setzt der 65 UV-Absorption: l_mm = 224 ΐημ, ε = 4200, in Wasser. Suspension 4,6 g Triäthylamin im Verlaufe von 5 Minuten

   zu und rührt die Mischung bei 30 bis 35°C während Patentansprüche· Minuten, bis völlige Lösung eingetreten ist. Man

   filtriert die Lösung, stellt ihr p_H mit Salzsäure auf 6,0 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxazo-

   bis 6,2, gibt 100 cm³ Äthanol zu und läßt bei 0°C kri- 70 lidon-(3)-verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß

   man eine substituierte α-Aminosäure der allgemeinen Formel

   CH-CH-NH₂

   COOH

   worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe und A das Anion einer Halogenwasserstoff- oder einer starken organischen Säure bedeutet, mit Phosgen in das entsprechende 2,5-Dioxooxazolidin überführt, aus letzterem durch Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Salzes desselben die entsprechende a-Aminohydroxamsäure herstellt, diese in Gegenwart von basischen Mitteln cyclisiert und das Endprodukt isoliert.

   10
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mittels eines Alkalialkoholates als basisches Mittel durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart von Wasser mittels einer organischen Base als basisches Mittel durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die das Endprodukt enthaltende Lösung auf ein p_H von 6,1 bis 6,3 einstellt und ihr einen niederen Alkohol oder ein niederes Keton zusetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Cyclisierung Triäthylamin verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   J. Amer. ehem. Soc, 77, (1955), S. 2346.

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