Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydraziden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydraziden der Formel I,
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worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man ein optisch aktives Lysergsäure-Derivat der Formel 1I,
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worin R..,
eine Alkoxy-, eine primäre Amino- oder Mono- alkylaminogruppe oder den Tripeptidrest der natür lichen Mutterkornalkaloide bedeutet, mit Hydrazin in Gegenwart von Protonen umsetzt, wobei den op tisch aktiven Hydraziden der Formel I die sterische Konfiguration der optisch aktiven Lysergsäure-Deri- vate der Formel II erhalten bleibt.
Die Anwesenheit von Protonen im Reaktions gemisch bewirkt, dass bei der Umsetzung der oben genannten Reaktionspartner ein optisch aktives Pro dukt entsteht. Diese Bedingung ist am einfachsten zu realisieren, wenn Säureadditionssalze, sei es der Lysergsäure-Derivate der Formel 1I, sei es von Hydrazin, für die Reaktion verwendet werden. So kann z. B. Ergotamin-hydrochlorid mit Hydrazin, oder Ergotamin mit Hydrazin-dihydrochlorid umge setzt werden.
Die Protonenmenge soll dabei pro Mol einer Verbindung der Formel II mindestens 1 Äqui valent betragen. Sie kann jedoch grösser sein, wobei aber ausserdem noch freies Hydrazin zugegen sein muss. Praktisch bringt die Verwendung von mehr als 10 Äquivalenten Protonen pro Mol einer Verbindung der Formel 1I keinen Vorteil.
Es ist im allgemeinen nicht notwendig, Lösungs mittel zuzusetzen. Indessen ist es zur Erhöhung der Löslichkeit gelegentlich von Vorteil, inerte Lösungs mittel, wie z. B. niedere aliphatische einwertige Alko hole, Glykole oder Äther zu verwenden. Die Reak tion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 90 durchgeführt. Die Anwendung höherer Tem peratur beschleunigt zwar die Hydrazidbildung, be günstigt jedoch die unerwünschte Racemisierung. So beträgt beispielsweise die Reaktionsdauer bei 90 eine bis mehrere Stunden und bei 135 nur einige Minuten.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt aus geführt: Man erwärmt 1 Gewichtsteil eines Lyserg- säure-Derivates der Formel II in Form eines Salzes, wie z. B. Ergotamin-hydrochlorid, mit 4 Gewichts- teilen wasserfreiem Hydrazin eine Stunde auf 90 .
Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch vorteilhafterweise mit Wasser, destilliert den Über schuss an Hydrazin mit dem Wasser azeotrop ab und schüttelt den Rückstand zwischen wässriger Wein säure und einem indifferenten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Äther, aus. Man macht die wässrige Phase alka lisch und nimmt das Endprodukt in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Chloro form, auf.
Falls Lysergsäure-Derivate der Formel 1I verwen det werden, in denen R, die Aminogruppe oder den Rest eines niederen Alkylamins bedeutet, kann nach dem Erwärmen mit Hydrazin und nach dem Verdün nen mit Wasser, gegebenenfalls nach Zusatz von Am moniak, das Reaktionsprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform, extrahiert werden.
Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt ist meist ein Gemisch der Hydrazide der Lyserb und Isolysergsäure-Reihe, das nach bekannten Methoden durch Kristallisation und/ oder chromatographische Adsorption oder durch Überführen in Salze mittels geeigneter Säuren in die Komponenten zerlegt werden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten Hydrazide besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodyna- mische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medika menten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch eine starke Monoaminoxydase-Hemmung aus. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Es war bekannt, dass Hydrazid-Derivate der Lysergsäure-Reihe, die aus Lysergsäureamiden oder Lysergsäurepolypeptiden durch Behandeln mit was serfreiem Hydrazin in der Wärme hergestellt werden, nur in racemischer Form erhalten werden können. Aus dem erhaltenen racemischen Gemisch müssen die gewünschten optisch aktiven Verbindungen an schliessend mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Di- (p-toluyl)-L-Weinsäure, isoliert werden.
Das vorliegende Verfahren ermöglicht somit, optisch aktive Hydrazide der Lysergsäure-Reihe ohne anschliessende verlustreiche und zeitraubende Race- matspaltung rationell herzustellen.
Ein weiterer Vorteil dieses neuen Verfahrens be steht darin, dass die Reaktionstemperatur niedriger und die Reaktionsdauer kürzer ist als bei dem bisher bekannten Verfahren.
Schliesslich erlaubt das vorliegende Verfahren auch die Herstellung von Hydraziden aus Lyserg- säure-Derivaten der Formel 1I, die nach den schon bekannten Verfahren nicht oder nur sehr schwer mit Hydrazin umgesetzt werden konnten. Das neue Ver fahren bedeutet deshalb einen wichtigen technischen Fortschritt und gestattet ausserdem die Herstellung der Verfahrensprodukte in technischem Massstab. In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind un- korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> Man erwärmt 1,16g Ergotamin-hydrochlorid mit 4 cm\; wasserfreiem Hydrazin 1 Stunde auf 90 , ver setzt hierauf mit 20 cm; Wasser, destilliert Wasser und Hydrazinhydrat ab und schüttelt den Rückstand zwi schen Weinsäure und Äther aus. Die nach Alkali sieren der wässrigen Phase freigesetzten Basen schüt telt man mit Chloroform aus und chromatographiert das nach Verdampfen des Chloroforms gewonnene Rohprodukt an Aluminiumoxyd.
Dabei wird D-Iso- lysergsäure-hydrazid mit Chloroform + 1,12 ; Äthanol ins Filtrat gewaschen. Aus Methanol/Äther Prismen. Smp. 202 . [a]D =+ 445'= (c = 0,5 in Pyridin). Eine ganz geringe Menge D-Lysergsäure-hydrazid wird anschliessend mit Chloroform + 2 % Äthanol ins Filtrat gewaschen. Prismen aus Methanol/Äther.
Smp. 215 . [a]D = + 10 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 2</I> Man erwärmt 1 g Isolysergsäureamid-hydro- chlorid mit 4 cm; Hydrazin 50 Min. auf 90=, setzt dann 20 cm; Wasser und 5 cm; konz. Ammoniak hinzu und schüttelt mit Chloroform aus. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms verbleibende Roh produkt wird mit 15 cm; Methanol kurz erwärmt, wobei das D-Lysergsäure-hydrazid ungelöst zurück bleibt.
Smp. 216 . [a]D = + 10 (c = 0,5 in Pyridin). Die Methanollösung verdampft man zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an Aluminium oxyd. D-Isolysergsäure-hydrazid wird mit Chloro form + 1/2 % Athanol ins Filtrat gewaschen.
Smp. 204 . [a] D = + 435 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> Man erhitzt eine Lösung von 1,6 g 1-Methyl- ergotamin-hydrochlorid in 6,4 cm-*3 wasserfreiem Hydrazin 1 Stunde auf 90 , verdünnt mit 50 cm; Wasser, destilliert Wasser und Hydrazinhydrat ab und wiederholt diese Operation. Anschliessend wird der Rückstand zwischen verdünnter Weinsäurelösung und Chloroform ausgeschüttelt.
Die nach Alkalisieren der weinsauren Lösung freigesetzten Basen schüttelt man mit Chloroform aus und chromatographiert das nach Verdampfen des Chloroforms verbleibende Roh produkt an einer Säule von 25g Aluminiumoxyd. Dabei wird 1-Methyl-d-isolysergsäure-hydrazid mit Chloroform + 1/22o' Äthanol ins Filtrat gewaschen. Aus Äthanol kristallisiert die Verbindung in schönen Blättchen.
Smp. 201-204--.
[a]D = + 400 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Anschliessend wird das 1-Methyl-d-lysergsäure- hydrazid mit 1-2 % Äthanol ins Filtrat gewaschen. Aus Äthanol Prismen.
Smp. 194-1951.
[(y]'0 = + 14 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 4</I> 14 g 1-Allyl-d-lysergsäure suspendiert man in einem Gemisch von je 200 ml Methanol und Aceton, fügt überschüssige ätherische Diazomethan-Lösung hinzu und rührt bis zum Aufhören der Stickstoff entwicklung, wobei gleichzeitig die Säure vollständig in Lösung geht.
Man verdampft nun zur Trockne, löst den Rückstand, bestehend aus 1-Allyl-d-lyserg- säuremethylester in 75 ml n-Propanol, fügt 4,6 g Hydrazin-dihydrochlorid und 20 ml wasserfreies Hydrazin hinzu und rührt während 1 Stunde bei 50 . Man versetzt hierauf mit 90 ml 1n NaOH und 500 ml Wasser und schüttelt mit Chloroform aus.
Das durch Verdampfen der über Pottasche getrockneten Chloro- form-Lösung gewonnene Rohprodukt wird in 400 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Chloro form + l#% Alkohol 1-Allyl-d-isolysergsäure- hydrazid (aus Alkohol/Äther Prismen vom Smp. 129 bis 130 , [a] D = + 399 0,5 in Pyridin) und hierauf mit Chloroform + 3 % Alkohol das gesuchte 1-Allyl- d-lysergsäure-hydrazid ins Filtrat gewaschen wird. Nicht kristallisiert.
[u]D = + 18 (c = 0,5 in Pyridin). Bimaleinat: Smp. 172 .
[a]D = + 70 (c = 0,5 in Wasser).