CH324904A - Verfahren zur Herstellung stabiler wässeriger Injektionslösungen einer 2-Methyl-5,8-dimethoxy-furanochromon-Gallensäure-Verbindung - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Herstellung    stabiler wässeriger     Injektionslösungen     einer     2-Methyl-5,8-dimethogy-furanochromon-Gallensäure-Verbindung       In der Medizin hat in neuerer Zeit das     2-          Methyl-5,8-dimethoxy-fiiranochromon    als     Spas-          molytikum    der     Coronagefässe    des Herzens und  anderer spastischer Zustände grosse Bedeu  tung erhalten. Ein bekannter Nachteil dieses  Stoffes liegt darin, dass er sehr schwer in eine  stabile     wässrige    Lösung zu bringen ist, die  den Wirkstoff in der für therapeutische  Zwecke notwendigen Konzentration enthält.

    Die Löslichkeit des reinen     2-Methyl-5,8-di-          methoxy-furanochromons    in     Wasser    liegt bei  etwa 1 :<B>6000.</B> Von einer derartig verdünnten       wässrigen    Lösung müssten also grosse Mengen  injiziert werden,     iun    auf die therapeutisch an  gewendete Dosis zu kommen.  



  Da die     parenterale    Anwendung, beson  ders in Form     intramuskulärer    und intravenö  ser Injektionen, in der hier in Frage kommen  den Therapie eine bedeutende Rolle spielt,  hat es nicht an Vorschlägen gefehlt, stabile  Injektionslösungen der     gewünschten        Konzentr        a-          tion    herzustellen. So wird das     Furanochromon     z. B. in Ölen gelöst bzw. als     Ölsuspension    an  öeboten, welche nach Erwärmen     injizierbar     sein soll; ferner sind Lösungen in     Propylen-          glykol    bekannt.  



  Eine wesentliche Bedingung für die       Brauchbarkeit    der zur intravenösen Injektion  bestimmten Lösungen besteht darin, dass die  Lösungsmittel und die angewendeten Lösungs-         vermittler    die spezifische Wirkung des     Furano-          ehromons    nicht beeinflussen oder überdecken  und dass sie keine unerwünschten pharmakolo  gischen     Wirkungen    beim Patienten auslösen.  Diesen Bedingungen entsprechen die bisher  bekannten     injizierbaren        Khellin-Lösungen    nur  zum Teil.  



  Es wurde nun gefunden, dass das     2-Methyl-          5,8-dimethoxy-furanoehromon    durch Umset  zung mit einem wasserlöslichen Salz einer  Gallensäure mit dieser     eine    Komplexverbin  dung bildet, mit deren Hilfe es gelingt, stabile       wässrige    Lösungen von der gewünschten, thera  peutisch     wirksamen    Konzentration herzustel  len. Diese Lösungen entsprechen auch den an  sie zu stellenden Bedingungen bezüglich Ver  träglichkeit.

   Durch die Reaktion mit einem  wasserlöslichen     Salz    einer Gallensäure, vor  zugsweise bei erhöhter Temperatur, erhält man  eine Verbindung, die das oben genannte, sehr  ungünstige Lösungsverhältnis des     2-Methyl-          5,8-dimethoxy-furanochromons    in Wasser  ausserordentlich verbessert, so dass ohne       Schwierigkeiten    beständige Lösungen zu er  halten sind, welche den Wirkstoff in der für  die Therapie erforderlichen Konzentration ent  halten und sieh in Ampullen abfüllen und  sterilisieren lassen.  



  Es lassen sich nicht nur die einzelnen iso  lierten Gallensäuren, z. B. die Dehydroehol-      säure,     Cholsäure,        Desogycholsäure    und     Tauro-          cholsäure        für    sich allein oder im Gemisch mit  einander, sondern auch ein sie enthaltender       alkalischer    Extrakt aus der Galle selbst zur  Herstellung der     gewünschten    Lösungen des       Pharmakons    verwenden.  



  Man kann die Gallensäuren sowohl für sich  allein als auch in Kombination mit andern be  reits bekannten auf das     Furanochromon     lösungsverbessernd wirkenden Stoffen, wie  z. B.     Salicylsäure,        Theophyllin    oder     p-Amino-          benzoesäure,    zur Anwendung bringen.         Beispiel   <I>Z</I>  In 100     cms    einer 10%igen Lösung des Na  triumsalzes von     Dehydrocholsäure    in Wasser  wird 1 g des fein gepulverten     2-Methyl-5,8-          dimethoxy-fiiranochromons    eingetragen. Beim  Erwärmen löst sich die Substanz vollkom  men auf.

   Die Lösung ist stabil, lässt sich  filtrieren, in     Ampullen    abfüllen, sterilisieren  und ohne     unerwünschte    Nebenwirkungen intra  venös injizieren.  



  <I>Beispiel 2</I>  In 100     cm3    einer 20%igen Lösung des Na  triumsalzes der     Dehydrocholsäure    werden 2 g       2-34Iethyl-5,8-dimethoxy-%iranochromon    in fein  gepulverter Form eingetragen. Bereits bei  Zimmertemperatur löst sich ein erheblicher  Teil der Substanz auf; der Lösungsvorgang  wird durch     Erwärmen    vervollständigt. Die  so erhaltene     Wirkstofflösung    weist die glei  chen Eigenschaften auf,     wie    die nach Bei  spiel 1 hergestellte Lösung.

           Beispiel   <I>3</I>  In 100     cm3    einer     20%igen        wässr'igen    Lö  sung von     desoxycholsaurem    Natrium werden  1,5 g fein     gepulvertes        2-Methyl-5,8-dimethoxy-          furanochromon    eingetragen und bis zur Lö  sung im kochenden Wasserbade erwärmt. Man  erhält eine klare stabile Lösung, die sich durch  Filtrieren, Abfüllen in Ampullen und Sterili  sieren zu einer     injizierbaren    Lösung verarbei  ten lässt.  



       Beispiel   <I>4</I>  Eine 20%ige     wässrige    Lösung von     Natrium-          taurocholat    vermag 7 mg 2-Methyl-5,8-dime-         thoxy-furanochromon    pro     cms        aufzunehmen.     Die Lösung lässt sich,     wie    in Beispiel 3 be  schrieben, zu einer stabilen     Injektionslösung     verarbeiten.  



  <I>Beispiel 5</I>  Aus 50 g     Fel        tauri        dep.        sicc.        (Erg.    B 6)  stellt man durch Extraktion in der     gälte    mit  200     cm3        n-Natronlauge    eine Lösung der Na  triumsalze der Gallensäuren her.

   Die Lösung       wird    durch Zentrifugieren geklärt. 20     cm3    der  in soeben beschriebener Weise aus     Fel        tauri          dep.        sicc.    hergestellten Lösung lösen beim  Erwärmen 300 mg fein gepulvertes     2-Methyl-          5,8-dimethoxy-fiiranochromon    zu einer stabilen  Lösung.  



  <I>Beispiel 6</I>  Eine     20%ige        wässrige    Lösung von     chol-          saurem    Natrium vermag pro     cm3    20 mg     2-Me-          thyl-5,8-dimethoxy-furanochromon    klar und  stabil zu lösen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung stabiler, wäss riger Injektionslösungen einer 2-Methyl-5,8 dimethoxy-furanochromon-Gallensäure-Verbin- dung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein wasserlösliches Salz einer Gallensäure mit dein Furanochromon umsetzt. UNTERANSPRÜCHE l.. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei erhöhter Temperatur ausführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Alkali salz einer Gallensäure benutzt. . 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man vom Natrium salz der Dehydrocholsäure ausgeht. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man vom Natrium salz der Desoxycholsäure ausgeht. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man vom Natrium salz der Taurocholsäure ausgeht. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man vom Natrium salz der Cholsäure ausgeht. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Salicylsäure zusetzt. B. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Theophyllin zusetzt.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man p-Amino- benzoesäure zusetzt.