BRPI1015979B1 - Esponja porosa hemostática, e, método para fabricar uma esponja porosa hemostática - Google Patents
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Description
(54) Título: ESPONJA POROSA HEMOSTÁTICA, E, MÉTODO PARA FABRICAR UMA ESPONJA POROSA HEMOSTÁTICA (51) Int.CI.: A61L 26/00 (30) Prioridade Unionista: 16/06/2009 US 61/187576 (73) Titular(es): BAXTER INTERNATIONAL INC. BAXTER HEALTHCARE S.A (72) Inventor(es): JORIS HOEFINGHOFF “ESPONJA POROSA HEMOSTÁTICA, E, MÉTODO PARA FABRICAR UMA ESPONJA POROSA HEMOSTÁTICA”
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito ao campo das esponjas hemostáticas, a um método de produzir as ditas esponjas e aos seus usos na hemostasia.
Fundamentos da Invenção
As colas biológicas com base em fatores de coagulação de origem humana ou animal são conhecidas há muito tempo. Um método para produzir adesivos de tecido com base em fibrinogênio e fator XIII foi descrito nas US 4.362.567, US 4.298.598 e US 4.377.572. Os adesivos de tecido são, em geral, aplicados juntos com um componente separado contendo trombina, a qual age de maneira enzimática no fibrinogênio para formar a fibrina, e no fator XIII para formar o fator ativo XIIIa, que submete a fibrina à reticulação para obter um coágulo de fibrina estável.
As almofadas de colágeno foram usadas por muitos anos para melhorar a cicatrização de ferimentos ou para interromper o sangramento. Seu mecanismo de ação na hemostasia é fundamentada na agregação e ativação de plaquetas, na formação da trombina na superfície das plaquetas ativadas e na formação de um coágulo hemostático de fibrina através da ação catalítica da trombina no fibrinogênio. Para melhorar a ação hemostática das almofadas e lâminas de colágeno, foi sugerido incluir fatores da hemostasia dentro de tais almofadas.
Na US 4.600.574, um adesivo de tecido com base em colágeno combinado com fibrinogênio e fator XIII é descrito. Este material é fornecido na forma liofilizada, pronta para o uso. O fibrinogênio e fator XIII são combinados com o colágeno impregnando-se o material plano colagenoso
Petição 870180026384, de 02/04/2018, pág. 7/21 com uma solução que compreende fíbrinogênio e fator XIII, e liofilizando o dito material.
A WO 97/37694 divulga uma esponja hemostática com base em colágeno e um ativador ou pró-ativador da coagulação sanguínea homogeneamente nesta distribuídos. Esta esponja é fornecida em uma forma seca, a qual pode ser secada com ar ou liofilizada. Contudo, esta ainda contém um teor de água de pelo menos 2 %.
A US 5.614.587 divulga as composições bioadesivas que compreendem colágeno reticulado usando um polímero hidrofílico multifuncionalmente ativado sintético, bem como os métodos de usar tais composições para efetuar a adesão entre uma primeira superfície e uma segunda superfície, em que pelo menos uma das primeiras e segundas superfícies possam ser uma superfície de tecido nativo.
As composições contendo colágeno as quais foram mecanicamente partidas para alterar suas propriedades físicas são descritas nas US 5.428.024, US 5.352.715, e US 5.204.382. Estas patentes geralmente dizem respeito aos colágenos fibrilares e insolúveis. Uma composição de colágeno injetável é descrita na US 4.803.075. Uma composição de osso/cartilagem injetável é descrita na US 5.516.532. Uma matriz de liberação com base em colágeno que compreende as partículas secas na faixa de tamanho de 5 a 850 pm que pode ser colocada em suspensão em água e que tem uma densidade de carga de superfície particular é descrita na WO 96/39159. Uma preparação de colágeno tendo um tamanho e partícula de 1 a 50 pm útil como um pulverizador de aerossol para formar uma compressa para ferimentos é descrita na US 5.196.185. Outras patentes que descrevem as composições de colágeno incluem aUS 5.672.336 e US 5.356.614.
Sumário da Invenção
O assunto da invenção é uma esponja porosa hemostática que compreende uma matriz de um biomaterial fibroso e as partículas de um material particulado absorvedor de fluidos aderido ao dito material de matriz. Foi descoberto que as almofadas anteriores de biomateriais fibrosos, em particular as almofadas de colágeno, para a cicatrização de ferimentos falharam em induzir a hemostasia em condições com hemostasia prejudicada (por exemplo, após a heparinização). O uso inventivo de um material particulado dentro de uma matriz de colágeno melhora a hemostasia em comparação à hemostasia sem o material particulado absorvedor de fluidos. Sem ser limitado a alguma teoria específica, parece que quando usando as partículas com uma alta capacidade de absorver os líquidos, uma alta concentração de fatores de coagulação presente no sangue pode ser obtida a qual favorece a hemostasia. E difícil de aplicar tais partículas diretamente no sangramento porque as partículas tendem a fluir com a corrente sanguínea. A incorporação de tais partículas em uma esponja hemostática permite uma fixação local de tais partículas e também melhora a ação hemostática da esponja.
Outro aspecto diz respeito a um método de fabricar uma esponja hemostática que compreende fornecer um fluido de um biomaterial fibroso e as partículas colocadas em suspensão de um absorvedor de fluidos, material particulado, e secagem do dito fluido com as partículas colocadas em suspensão, obtendo deste modo uma esponja porosa hemostática que compreende uma matriz de um biomaterial fibroso e as partículas de um material particulado absorvedor de fluidos aderido ao material de matriz. Uma esponja porosa hemostática obtenível através deste método é compreendida pela presente invenção. O termo “fluido” de acordo com a presente invenção inclui uma solução, uma suspensão ou um gel.
Também é fornecido um kit para preparar uma compressa para ferimento, que compreende uma esponja como aqui divulgada e substâncias ativas do ponto de vista farmacêutico. Este kit e seus componentes, em particular, são para a fabricação de uma esponja médica para o tratamento de um ferimento.
Aquele habilitado na técnica entenderá prontamente que todas as formas de realização preferidas divulgadas no seguinte, são exemplos das formas de realização específicas, mas não são necessariamente limitantes ao conceito inventivo geral. Além disso, todas as formas de realização especiais podem ser lidas em todos os aspectos e formas de realização inventivos em qualquer combinação, se não mutuamente exclusivos. Todas as alterações ou modificações equivalentes ou óbvias, como reconhecidas pelo técnico habilitado são incluídas pela presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
O objetivo da invenção é uma esponja hemostática com base em um biomaterial fibroso com propriedades hemostáticas melhoradas. Este objetivo é obtido fomecendo-se um material particulado absorvedor de fluidos aderido à esponja. O biomaterial fibroso pode suportar quaisquer ações de coagulação hemostática ou sanguínea. Estes efeitos podem ser intensificado através do material particulado inventivo. Estas partículas são aderidas ao biomaterial fibroso para fornecer uma fixação forte o suficiente das partículas, aumentando a vida de prateleira e aumentando a durabilidade durante o uso, em particular como compressa para ferimento onde as tensões mecânicas podem levar à separação indesejada das partículas. O termo “aderido” de acordo com a presente invenção significa que as partículas são distribuídas ou embebidas ou aprisionadas dentro do biomaterial fibroso. As partículas podem ser mantidas no material de matriz em qualquer estado ordenado ou desordenado, preferivelmente sendo homogeneamente neste distribuídas. A esponja é uma rede porosa de um biomaterial fibroso capaz de absorver fluidos corporais quando aplicada em um ferimento. Além disso, a esponja é geralmente flexível e adequada para aplicar em diversos tecidos e locais com várias formas.
Os termos “esponja” e “almofada” são permutavelmente usados dentro do significado da presente invenção.
Preferivelmente, o biomaterial fibroso é colágeno, uma proteína, um biopolímero, ou um polissacarídeo.
O colágeno usado para a presente invenção pode ser de qualquer colágeno adequado para formar um gel, incluindo um material de materiais colagenosos líquidos, pastosos, fibrosos ou pulverulentos os quais podem ser processados a uma matriz porosa ou fibrosa. A preparação de um gel de colágeno para a produção de uma esponja é, por exemplo, descrita na EP 0891193 (aqui incorporada por referência) e pode incluir a acidificação até a formação de gel ocorrer e a subsequente neutralização do pH. Para melhorar as capacidades de formação de gel ou solubilidade, o colágeno pode ser (parcialmente) hidrolisado ou modificado, contanto que a propriedade de formar uma esponja estável quando seca não é diminuída.
O colágeno ou gelatina da matriz de esponja é preferivelmente de origem animal, preferivelmente bovina ou equina. Contudo, o colágeno humano também pode ser usado no caso de uma hipersensibilidade dos pacientes para as proteínas xenogenéticas. Outros componentes da esponja são preferivelmente de origem humana, o que toma a esponja especialmente adequada para a aplicação a um ser humano.
Em uma forma de realização preferida, o material de matriz do polímero fibroso biocompatível que forma a rede porosa da esponja constitui entre 1 a 50 %, 1 a 10 %, ou cerca de 3 % da esponja porosa seca (% em p/p).
O material particulado, em geral, não é solúvel, em particular não solúvel em água. Este permanece particulado em água. Contudo, as partículas podem ser porosas e/ou higroscópicas e são deixadas inchar. Os “absorvedores de fluidos” devem ser considerados como o processo físico para manter os fluidos em contato, o que pode ou pode não provocar o inchaço das partículas. Preferivelmente, as partículas podem manter uma quantidade de um fluido, em particular sangue, de pelo menos 1 vez, pelo menos 2 vezes, pelo menos 4 vezes ou pelo menos 10 vezes e/ou até 100 vezes, até 20 vezes ou até 10 vezes do peso seco da esponja. O material particulado de acordo com a presente invenção pode absorver os fluidos mesmo sob pressão. Para melhorar a estabilidade e ajustar as propriedades de inchaço, o material particulado pode ser reticulado.
O material particulado pode ser um material hemostático e incluir a ação hemostática da esponja sozinho ou em combinação com a matriz de esponja. A hemostasia ou qualquer outra atividade de coagulação pode ser induzida ativando-se o sistema hemostático em um paciente. A esponja hemostática pode aumentar a taxa de reações hemostáticas se comparado à hemostasia sem tratamento. Esta ativação pode ser fundamentada em uma multidão de reações, mas geralmente inclui os processos catalíticos das proteínas do sangue ou soro, ou os processos de oxidação. Após o início, o sistema hemostático do paciente geralmente continua com uma forte cascata enzimática levando à coagulação. Tal catálise ou outra atividade hemostática pode ser iniciada através do material de matriz ou do material particulado. Naturalmente, também é possível fornecer os reagentes ou catalisadores adicionais com a esponja inventiva, tal como um ativador ou pró-ativador da coagulação sanguínea, incluindo fibrinogênio, trombina ou um precursor de trombina.
Nas formas de realização preferidas, o material particulado é um polímero e/ou um biomaterial, em particular, um biopolímero. De modo a facilitar a recuperação de um ferimento (em particular, no caso de uma cirurgia interna onde a remoção de qualquer material estranho restante pode precisar de uma cirurgia adicional) é preferido usar um material particulado biorressorvível.
O material particulado, o material de matriz ou a esponja como um todo podem ser biodegradáveis, sendo adequados para a decomposição biológica in vivo, ou biorressorvível, isto é, capaz de ser ressorvido in vivo. A reabsorção completa significa que nenhum fragmento extracelular significante permanece. Um material biodegradável se difere de um material não biodegradável em que um material biodegradável pode ser biologicamente decomposto em unidades que podem ser removidas do sistema biológico e/ou quimicamente incorporadas no sistema biológico. Em uma forma de realização preferida, o material particular, o material de matriz ou esponja como um todo podem ser degradados em um paciente, em particular um paciente humano, em menos de 6 meses, menos de 3 meses, menos de 1 mês, menos de 2 semanas.
As partículas podem, por exemplo, ser gelatina, derivados de gelatina, gelatina quimicamente derivada, colágeno, fibrina, proteínas, polissacarídeos ou qualquer mistura destes, mas outros tipos de material orgânico também podem ser usados como tais. Preferivelmente, esta é insolúvel em água, biodegradável e biorressorvível. A gelatina natural é barata e amplamente disponível e pode ser obtida através de muitas fontes. A gelatina é um hidrolisado de colágeno. As fontes animais convenientes de gelatina e colágeno incluem fontes de frangos, perus, bovina, suína, equina, ou humana. O colágeno também pode ser colágeno artificial ou recombinante. Preferivelmente, a gelatina é reticulada para prevenir a solubilidade completa. A reticulação pode ser obtida através da hidrolização incompleta do colágeno ou reticulação química usando os reagentes de reticulação tais como formaldeído ou aldeídos divalentes.
As partículas de acordo com a presente invenção são preferivelmente as micro partículas as quais estão na faixa de tamanho de micrômetros. Nas formas de realização preferidas, o tamanho de partícula (diâmetro médio no estado seco) é de 2000 pm ou abaixo. Partículas ainda menores podem ser usadas, por exemplo, de um tamanho médio abaixo de 1000 pm, ou abaixo de 100 nm. Também é possível qualquer tamanho dentro destes limites, por exemplo, um diâmetro médio de 100 nm a 2000 pm no estado seco.
Os exemplos de tais partículas são, por exemplo, descritos na US 6.063.061 e US 6.066.325 (ambos aqui incorporados por referência).
Após a secagem, a esponja pode ter um teor de água de pelo menos 0,5 (percentagens aqui fornecidas em p/p). Em algumas formas de realização, a esponja pode ser secada por congelamento ou secada por ar.
Preferivelmente, a esponja compreende um ativador ou próativador de coagulação sanguínea, incluindo fibrinogênio, trombina ou um precursor de trombina, como, por exemplo, divulgado na US 5.714.370 (aqui incorporada por referência). A trombina ou o precursor de trombina são entendidos como uma proteína que tem atividade de trombina e que induz a atividade de trombina quando esta comunicada com o sangue ou após a aplicação ao paciente, respectivamente. Nesta atividade é expressada como atividade de trombina (Unidade NIH) ou atividade equivalente de trombina que desenvolve a Unidade NIH correspondente. A atividade na esponja pode ser de 500 a 5.000. No seguinte, atividade de trombina é entendido compreender tanto a atividade da trombina ou qualquer atividade equivalente. Uma proteína com atividade de trombina pode ser selecionada do grupo que consiste de alfa-trombina, meizotrombina, um derivado de trombina ou uma trombina recombinante. Um precursor adequado é possivelmente selecionado do grupo que consiste de: protrombina, fator Xa opcionalmente junto com fosfolipídeos, fator IXa, complexo de protrombina ativado, FEIBA, qualquer ativador ou um proativator da coagulação intrínseca ou extrínseca, ou misturas destes.
A esponja hemostática de acordo com a invenção pode ser usada junto outras substâncias fisiológicas. Por exemplo, a esponja preferivelmente também compreende as substâncias farmacologicamente ativas, dentre estas antifibrinolíticos, tais como um inibidor do ativador de plasminogênio ou um inibidor plásmico ou um inativador de fibrinolíticos. Um antifibrinolítico preferido é selecionado do grupo que consiste de aprotinina ou um derivado de aprotinina, alfa 2-macro- globulina, um inibidor ou inativador da proteína C ou proteína C ativada, um substrato mímico que liga ao plasma que age de maneira competitiva com os substratos naturais, e um anticorpo que inibe a atividade fibrinolítica.
Como uma outra substância ativa do ponto de vista farmacológico, um antibiótico, tal como um antibacteriano ou antimicótico pode ser usado junto com a esponja de acordo com a invenção, preferivelmente como um componente distribuído e maneira homogênea na esponja. Outras substâncias bioativas tais como fatores de crescimento e/ou analgésico também podem estar presentes na esponja da invenção. Tal esponja pode ser útil, por exemplo, na cicatrização de ferimentos.
Outras combinações são preferidas com enzimas específicas ou inibidores de enzimas, os quais podem regular, isto é, acelerar ou inibir, a reabsorção da esponja. Dentre estes estão a colagenase, seus intensificadores ou inibidores. Além disso, um conservante adequado pode ser usado junto com a esponja ou pode estar contido na esponja.
Embora uma forma de realização preferida diga respeito ao uso da esponja hemostática que contém o ativador ou pró-ativador da coagulação sanguínea como o único componente ativa, outras substâncias que influenciam a velocidade da coagulação sanguínea, hemostasia e qualidade do lacre, tal como resistência à tração, resistência do produto para o tecido, e durabilidade podem estar compreendidas.
Os pró-coagulantes que aumentam ou melhoram a coagulação extrínseca ou extrínseca, tais como os fatores ou co-fatores da coagulação sanguínea, fator XIII, fator de tecido, complexo de protrombina, complexo de protrombina ativado, ou partes dos complexos, um complexo de protrombinase, fosfolipídeos e íons de cálcio, podem ser usados. No caso de um procedimento cirúrgico onde um lacramento preciso é necessário, pode ser preferível prolongar o período de trabalho após a esponja hemostática ser aplicada ao paciente e antes da coagulação ser efetuada. A prolongação da reação de coagulação será garantida, se a esponja de acordo com a invenção também compreende os inibidores da coagulação sanguínea em quantidades apropriadas. Inibidores, tais como antitrombina III opcionalmente juntos com a heparina, ou qualquer outro inibidor de serina protease, são preferidos.
Também é preferido possuir tais aditivos, em particular, a trombina ou um precursor de trombina uniformemente distribuído no material de modo a prevenir à instabilidade local ou hipercoagulabilidade do material. Mesmo com um certo teor de água, a atividade de trombina é surpreendentemente estável, provavelmente a por causa co contato íntimo da trombina e colágeno na mistura homogênea. Não obstante, os estabilizadores de trombina preferivelmente selecionados do grupo que consiste de um poliol, um polissacarídeo, um polialquileno glicol, aminoácidos ou misturas destes podem ser usados de acordo com a invenção. O uso exemplar de sorbitol, glicerol, polietileno glicol, polipropileno glicol, mono- ou dissacarídeos tais como glicose ou sacarose ou qualquer açúcar ou aminoácido sulfonado capaz de estabilizar a atividade de trombina é preferidos.
De acordo com outra forma de realização da presente invenção, uma camada adesiva é ligada à esponja inventiva de modo a melhorar a aderência da esponja a um tecido ou ferimento. Tais materiais adesivos adequados para uma esponja para o uso com como um hemostato são, por exemplo, divulgados na WO 2008/016983 (aqui incorporada por referência na sua totalidade). Os adesivos preferidos são mediadores da hemostasia adjuntiva por si, e podem ser adequados para lacrar de maneira mecânica as áreas de vazamento. Tais adesivos são, por exemplo, polímeros biorreabsorvíveis, em particular, os polímeros que reticulam e solidificam com a exposição aos fluidos corporais. Em outras formas de realização, o adesivo é reabsorvível e/ou biocompatível e pode ser degradado por um paciente, em particular um paciente humano, em menos do que 6 meses, menos do que 3 meses, menos do que 1 mês ou menos do que 2 semanas.
“Adesivo” deve ser entendido no sentido de que este adere ou liga a um tecido biológico e pode ou não pode ligar aos outros materiais. Uma camada de adesivo especial pode compreender um primeiro componente reticulável, um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições que permitem reação, em que o primeiro e o segundo componente reticulável formam uma matriz porosa tendo interstícios. A camada adesiva também pode compreender um componente que forma hidrogel, que é capaz de ser hidratado para formar um hidrogel para encher pelo menos alguns dos interstícios. Tal material adesivo é divulgado na WO 2008/016983 (aqui incorporada por referência). O primeiro componente reticulável pode incluir grupos nucleofílicos múltiplos e o segundo componente reticulável pode incluir múltiplos grupos eletrofílicos. No contato com um fluido biológico, ou em outras condições que permitem a reação, os primeiros e segundos componentes reticuláveis, reticulam para formar uma matriz porosa que possui interstícios. O componente que forma hidrogel pode ser, por exemplo, um polímero, em particular um biopolímero que inclui polissacarídeos ou proteínas. O componente que forma gel é preferivelmente selecionado do material como sendo capaz de ser hidratado para formar um hidrogel biocompatível que compreende gelatina e absorverá a água quando liberado a um lado alvo do tecido úmido. Tal componente que forma hidrogel é, por exemplo, o material particulado da esponja. Em alguns aspectos, o primeiro componente reticulável do adesivo inclui um óxido de polialquileno multinucleofílico tendo grupos m nucleofílicos, e o segundo componente reticulável inclui um óxido de polialquileno multieletrofílico. O óxido de polialquileno multi-nucleofílico pode incluir dois ou mais grupos nucleofílicos, por exemplo, NH2, -SH, -H, -PH2, e/ou -CO-NH-NH2. Em alguns casos, o óxido de polialquileno multi-nucleofílico inclui dois ou mais grupos amino primários. Em alguns casos, o óxido de polialquileno multinucleofílico inclui dois ou mais grupos tiol. O óxido de polialquileno multinucleofílico pode ser polietileno glicol ou um derivado destes. Em alguns casos, o polietileno glicol inclui dois ou mais grupos nucleofílicos, os quais podem incluir um grupo amino primário e/ou um grupo tiol. O óxido de polialquileno multi-electrofílico pode incluir dois ou mais grupos eletrofílicos tais como CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, SO2CH=CH2, N(COCH)2, e/ou -S-S-(C5H4N). O óxido de polialquileno multi-eletrofílico pode incluir dois ou mais grupos succidimila. O óxido de polialquileno multi-eletrofílico pode incluir dois ou mais grupos maleimidila. Em alguns casos, o óxido de polialquileno multi-eletrofílico pode ser um polietileno glicol ou um derivado deste.
Nas formas de realização especiais, o primeiro e/ou segundo componente reticulável é/são polímeros sintéticos, que preferivelmente compreendem os polietilenoglicóis (PEG) ou derivados destes. O polímero pode ser um derivado de PEG que compreende grupos laterais ativos adequados para reticulação e aderência a um tecido.
Preferivelmente, o adesivo compreende grupos succinimidila, maleimidila e/ou tiol. Em uma configuração de dois polímeros, um polímero pode ter os grupos succinila ou maleimidila e um segundo polímero pode ter os grupos tiol que podem ligar aos grupos do primeiro polímero. Estes grupos ou grupos adicionais do adesivo podem facilitar a aderência a um tecido.
A camada de adesivos pode ser revestida de maneira contínua ou não contínua em pelo menos um lado da esponja. Contudo, para permitir o contato de qualquer fluido corporal em um ferimento com o material de esponja, isto é, o biomaterial fibroso e o material particulado são preferidos para colocar a camada adesiva na esponja de uma maneira contínua, por exemplo, é possível colocar uma grade ou qualquer outra máscara na esponja e somente encher os interstícios com o material adesivo e de maneira subsequente remover a grade, deixando áreas acessíveis à matriz de esponja de colágeno. Os revestimentos contínuos podem ser preferidos para a administração condições de pouco sangramento.
Em outro aspecto da invenção, também é possível fornecer uma camada de suporte com maior resistência à tração do que o material de matriz em pelo menos um lado da esponja. Preferivelmente, a camada de suporte está no lado oposto da camada de adesivo. Quando usada, a camada de suporte não toca o ferimento e pode ser, ou pode não ser uma camada hemostática ativa. A princípio, esta pode ser de qualquer material que fornece resistência física à esponja. Esta pode ser selecionada de materiais similares como o material de matriz ou o material particulado. Não obstante, pode ser benéfico se a camada de suporte compreende um polímero biorressorvível, como com qualquer outra camada, em particular se a espoja completa deve ser biorressorvível.
A camada de suporte pode compreender colágeno ou gelatina, em particular, gelatina ou colágeno reticulados. De modo a melhorar a resistência à tração e o suporte mecânico da matriz de esponja, é preferido que a camada de suporte seja maior do que a densidade do material de matriz.
A presente invenção também fornece uma coberta de ferimentos que compreende uma esponja de acordo com a invenção. A esponja e todas as camadas adicionais podem ser fornecidas em uma cobertura para feridas pronta para o uso em dimensões adequadas. A esponja e/ou a cobertura preferivelmente tem uma espessura de pelo menos 1 mm ou pelo menos 3 mm ou pelo menos 5 mm e/ou até 20 mm, dependendo da indicação. Quando a esponja flexível relativamente grossa é aplicada a um ferimento, é importante que sangue e fibrinogênio possam ser absorvidos através da esponja antes da fibrina ser formada, a qual pode agir como uma barreira para a absorção de outra secreção do ferimento.
Outro aspecto da invenção diz respeito a um método de fabricar uma esponja porosa hemostática que compreende fornecer um fluido de um biomaterial fibroso e partículas colocadas em suspensão de um material particulado absorvedor de fluidos, e secar o dito fluido com as partículas colocada em suspensão, deste modo obtendo uma esponja porosa hemostática que compreende um biomaterial fibroso de matriz e partículas de um material particulado absorvedor de fluidos aderido ao dito material de matriz. A secagem pode incluir a secagem por congelamento ou secagem por ar e compreende a remoção de componentes voláteis do fluido.
O pH do fluido, em particular, no caso das soluções aquosas pode ser de pelo menos 6, até 9. As faixas de pH preferidas são neutras, preferivelmente entre 6 e 9 ou entre 7 e 8. Do mesmo modo, é preferido que o material particulado reaja com pH neutro em contato com um solvente aquoso.
Uma vantagem das partículas inventivas é que, após ser formadas a partir das soluções de pH neutro, um material de esponja também reagirá em um maneira de pH neutro em contato com um solvente aquoso. O “pH neutro” é considerado aumentar, ou altemativamente também diminuir, o pH em não mais do que 1, preferivelmente não mais do que 0,5. Para tal teste, por exemplo, quantidades iguais (massa) de partículas e água, preferivelmente sem substâncias tampão, podem ser usadas.
Nas formas de realização preferidas o solvente é aquoso, isto é, contendo água, ou água pura, isto é, nenhum outro solvente líquido está presente. Os solventes podem compreender água, álcool, incluindo metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, cetonas, tais como acetona, DMSO, etc. O solvente pode ou pode não compreender outros compostos tais como aditivos, emulsificadores, detergentes e agentes de umectação. Se tais compostos são usados, é preferido que sejam água removível e não formem complexos estáveis e remanescentes com a matriz de esponja fibrosa o material particulado. Os compostos adicionais podem ser ácidos, preferivelmente neutros ou básicos.
A preparação da suspensão e/ou do biomaterial fibroso (por exemplo, um gel de colágeno) pode ser realizada na temperatura ambiente mas também em temperaturas menores (próximas a 0° C) ou maiores (próximas a 40° C) e qualquer faixa de temperatura entre, bem como, temperaturas ainda menores ou maiores. Deste modo, nas formas de realização preferidas qualquer uma das etapas do método é realizada entre 0° C e 40° C ou entre 15° C e 30° C.
Qualquer camada adicional, por exemplo, a camada adesiva ou a camada de suporte pode ser ligada à matriz seca. Contudo, também é possível co-secar a camada adicional e deste modo obter uma esponja de compósito, por exemplo, se a camada de suporte pode ser constituída de um fluido ou gel de um polímero, por exemplo, um biomaterial fibroso como colágeno similar ao material de matriz. A matriz da esponja com as partículas colocadas em suspensão pode ser colocada no fluido de material de suporte (ou vice-versa) e ambos os fluidos podem ser secos em uma etapa. Se a concentração do polímero no fluido para o material de suporte é maior do que para a matriz fibrosa, geralmente uma camada com uma densidade maior pode ser obtida. Preferivelmente, o fluido de colágeno para a matriz de esponja tem uma concentração de 0,1 % a 5 % (% em p/p), preferivelmente entre 0,1 % a 1 %, mais preferivelmente cerca de 0,2 %.
A concentração do polímero, em particular, colágeno, para a camada de suporte pode ser, por exemplo, de 0,5 % a 5 % (% em p/p), preferivelmente de 0,5 % a 2 %, mais preferivelmente entre 15 a 2 %. De modo a manter estas camadas separadas, é possível primeiro aplicar um primeiro fluido em um recipiente adequado, congelando o dito fluido e aplicando um segundo fluido, etc. Tal recipiente pode depois ser secado por congelamento para obter a esponja sólida.
Em outro aspecto da presente invenção é fornecida uma esponja porosa hemostática a qual pode ser obtida através do método de acordo com a invenção acima descrita. Todas as formas de realização preferidas mencionadas acima para uma esponja hemostática também podem ser lidas para esta esponja obtenível.
A presente invenção também fornece um método de tratar um ferimento que compreende administrar uma esponja porosa hemostática que compreende uma matriz de biomaterial fibroso e um material particulado absorvedor de fluidos aderido ao dito material de matriz ao lado do ferimento. Este tratamento é, em particular, adequado para a contenção de fluidos. O tratamento pode compreender selar o ferimento de modo a prevenir outro vazamento de fluidos, o ferimento pode compreender uma ferida, uma hemorragia, tecido danificado, tecido sangrando e/ou um vazamento de fluidos corporais.
Também é fornecido um kit para preparar uma cobertura para ferimento, que compreende uma esponja como aqui divulgada e substâncias ativas do ponto de vista farmacêutico. Este kit e seus componentes são, em particular, para a fabricação de uma esponja médica para o tratamento de um ferimento como mencionado acima.
A presente invenção também é exemplificada pelos seguintes exemplos sem ser limitada a estes.
Exemplos:
Exemplo 1: Esponja de colágeno que contém partículas de gelatina reticuladas:
Uma suspensão homogênea contendo 80 mg/ml de partículas de gelatina reticuladas e 2,1 mg/ml de colágeno é preparada através de agitação. Esta suspensão é enchida em uma bandeja (espessura de camada de 3,5 mm) e secagem por congelamento. Uma esponja de colágeno contendo partículas de gelatina reticuladas aprisionadas é obtida.
Exemplo 2: Esponja de colágeno contendo partículas de gelatina reticulada revestida de maneira descontínua com uma camada de adesivo.
Uma esponja colágeno contendo as partículas de gelatina reticuladas é preparada de acordo com o exemplo 1. Após a secagem por congelamento uma grade é colocada no produto obtido. 14 mg/cm de uma mistura em pó de 1:1 (p/p) de dois polímeros de polietileno glicol reticuláveis (PEG-A e PEG-B) são aplicados na grade na almofada. Somente os orifícios da grade são cobertos pela mistura em pó Lice. O pó é fixado na almofada por um curto aquecimento (2 a 5 minutos) em uma temperatura maior do que o ponto de fusão dos componentes de PEG. A grade é removida e uma almofada com um revestimento de PEG reativo descontínuo é obtido. O PEGA é um pó de PEG-succinimidila, PEG-B é um pó de PEG-tiol.
Exemplo 3: Almofada hemostática formada da composição descrita no exemplo 2 reforçada por uma camada de suporte de colágeno adicional. Uma camada de 3,5 mm de espessura de um 10 mg/ml de suspensão e colágeno é enchida em uma bandeja e congelada a -20° C por 1 hora. A camada de colágeno congelada é revestida por uma camada de 3,5 mm da mistura descrita no exemplo 3. As duas camadas são subsequentemente secadas por congelamento e a camada superior é revestida de maneira descontínua com os componentes de PEG reticuláveis como descrito no exemplo 2. A almofada em camadas obtida tem mais robustez mecânica do que as almofadas descritas nos exemplos 1 e 2.
Exemplo 4: Hemostasia com o produto fabricado de acordo com o exemplo 1.
Um modelo de abrasão da superfície hepática para hemostasia em porcos heparizinados (2x ACT) é usado de modo a testar as propriedades hemostáticas das almofadas produzidas no exemplo 1. Com uma ferramenta de abrasão plana, redonda, de rotação, um ferimento circular sangrando é criado na superfície dos porcos heparinizados. Uma almofada (3x3 cm) é aplicada seca na ferida sangrando e mantida no local com leve pressão com faze umectada com solução salina por 2 minutos. Após 2 minutos o sangramento é interrompido. Dentro de 1 minuto seguinte nenhum sangramento foi observado. A coagulação do sangue dentro da almofada foi observada. Após 3 minutos a almofada foi removida do local da aplicação com o auxílio de um fórceps. Somente uma leve aderência ao local de aplicação foi observada.
Exemplo 5: Hemostasia com o produto fabricado de acordo com o exemplo 2.
A almofada descrita no exemplo 2 é aplicada no mesmo modelo de hemostasia animal e da mesma maneira como descrito no 4, com o revestimento de PEG reativo descontínuo tocando a ferida. 2 e 3 minutos após a aplicação, nenhum sangramento é observado. O sangue entra na almofada através das áreas não revestidas e coagula dentro da almofada. Não é possível remover facilmente a almofada 3 minutos após a aplicação no local de aplicação sem romper o lacre hemostático. A aderência causada pelo revestimento de PEG reativo é mais forte do que a força elástica interna da almofada.
Exemplo 6: Hemostasia com o produto fabricado de acordo com o exemplo 3.
A almofada descrita no exemplo 3 é aplicada no mesmo modelo de hemostasia animal e da mesma maneira como descrito no exemplo 4, com o revestimento de PEG reativo descontínuo tocando o ferimento. A hemostasia é obtida da mesma maneira como descrito no exemplo 5. A camada de colágeno adicional cobre como uma lâmina macia a camada de colágeno hemostático/gelatina reticulada. A aderência à superfície do ferimento é similar à do exemplo 5.
1/3
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Esponja porosa hemostática, caracterizada pelo fato de que compreende uma matriz de um biomaterial fibroso e partículas de um material particulado absorvedor de fluidos, em que as ditas partículas estão distribuídas dentro ou embebidas ou aprisionadas no dito biomaterial de matriz fibroso, em que o dito material particulado é um polímero reticulado hemostático, e em que a esponja compreende ainda uma camada adesiva, em que a camada adesiva compreende um primeiro componente reticulável e um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições que permitem a reação, em que o dito primeiro e/ou segundo componente reticulável compreende PEG ou um derivado deste.
- 2. Esponja de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito biomaterial fibroso compreende colágeno.
- 3. Esponja de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito material particulado compreende gelatina, fibrina, colágeno ou qualquer mistura destes.
- 4. Esponja de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que também compreende trombina ou um precursor de trombina.
- 5. Esponja de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que a dita camada adesiva compreende um polímero biorressorvível.
- 6. Esponja de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito adesivo compreende grupos succinimidila ou maleimidila e tiol ou amino.
- 7. Esponja de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita camada adesiva é revestida de maneira descontínua em pelo menos um lado da esponja.
- 8. Esponja de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que é secada por congelamento ou secada por ar.Petição 870180026384, de 02/04/2018, pág. 8/212/3
- 9. Esponja de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que compreende uma camada de suporte com maior resistência à tração do que o material de matriz.
- 10. Esponja de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a dita camada de suporte compreende um polímero biorressorvível.
- 11. Esponja de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a dita camada de suporte compreende uma densidade maior do que o material de matriz.
- 12. Método para fabricar uma esponja porosa hemostática como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer um fluido de um biomaterial fibroso e partículas colocadas em suspensão de um material particulado absorvedor de fluidos, em que o dito material particulado é um polímero reticulado hemostático, e secar o dito fluido com as partículas colocadas em suspensão, deste modo obtendo uma esponja porosa hemostática seca que compreende uma matriz de um biomaterial fibroso e partículas de um material particulado absorvedor de fluidos, em que as ditas partículas estão distribuídas dentro ou embebidas ou aprisionadas no dito biomaterial de matriz fibroso, e em que uma camada adesiva é ligada à dita esponja porosa hemostática, em que a camada adesiva compreende um primeiro componente reticulável e um segundo componente reticulável que reticula com o primeiro componente reticulável sob condições que permitem a reação, em que o dito primeiro e/ou segundo componente reticulável compreende PEG ou um derivado deste.
- 13. Esponja porosa hemostática, caracterizada pelo fato de que é obtenível através de um método como definido na reivindicação 12.
- 14. Esponja porosa hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um ferimento.Petição 870180026384, de 02/04/2018, pág. 9/213/3
- 15. Esponja de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o dito ferimento compreende uma ferida, uma hemorragia, tecido danificado e/ou tecido sangrando.Petição 870180026384, de 02/04/2018, pág. 10/21
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