CN114748672B - 一种复合止血海绵及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种复合止血海绵，其包括花蕊石和氧化石墨烯，其中，所述氧化石墨烯为三维交联结构，所述花蕊石富含的Ca2+与氧化石墨烯边缘的羧基络合，使所述花蕊石分散并稳定嵌入在所述三维交联结构中；所述复合止血海绵可用于外伤止血，止血迅速且安全有效。本发明还涉及上述复合止血海绵的制备方法。该方法的复合策略发挥了多机制止血协同作用，实现了快速止血，丰富了外伤止血材料的发展领域；而该方法所使用的原料花蕊石及氧化石墨烯，价格低廉，简单易得，采用该方法制备复合止血海绵工艺简单，易放大生产，扩展了花蕊石在外伤止血领域的应用前景。

Description

一种复合止血海绵及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种复合止血海绵及其制备方法与应用。
背景技术
无法控制的大出血以及出血后严重的并发症，例如失血性休克，微生物感染和多器官衰竭等是创伤性死亡的主要原因。在战场上的相关死亡率高达50％。因此，使用有效的止血材料干预外部出血是有意义的。
氧化石墨烯制备复合海绵具有多孔结构，能够快速吸收血浆，将血小板及凝血因子富集在表面。花蕊石中含有丰富的Ca2+，Ca2+作为一种凝血因子参与凝血级联反应的重要过程(包括内源性凝血途径、外源性凝血途径和共同凝血途径)。此外，Ca2+浓度的增加会促使血管致密化，刺激和聚集血小板，有效防止血液渗出。随后，凝血酶原转化为凝血酶，纤维蛋白原交联形成纤维蛋白凝块有效实现止血。
花蕊石具有悠久的止血历史，主要用于口服中药，少数用于外伤止血。中国专利CN201210040189.8公开了一种治疗上消化道出血病的中药花蕊石散，是将多种止血中药研成细末，筛出纤维后每日服用。主要成分为花蕊石，并加入一定量的海螺蛸、田七、大黄、甘草。这种中药花蕊石散能够治疗上消化道出血的问题并无毒副作用，但是需每日多次服用，见效周期较长。
中国专利CN 200810120379.4公开了一种外用花蕊石复合物紧急救生止血剂的制备方法。它是将天然花蕊石粉碎后用氯化钙改性处理，并与沸石、蒙脱土辅助材料混合得到具有止血效果的止血粉。这种止血剂利用花蕊石、沸石、蒙脱土的凝血刺激作用可快速实现外伤止血，但其中的沸石和蒙脱土直接接触血液会造成热损伤和细胞毒性等潜在危害，极大限制了止血剂的应用和发展。
中国专利CN 201510759822.2公开了一种体外止血的药物及其制备方法。它是利用大蓟、乌贼骨、小蓟、儿荼、地榆以及花蕊石在内的30种药物组合而成，各药物协同进行止血作用。花蕊石仅作为其中的辅料，无法充分地发挥其优异的止血作用。
因此，如何在保持花蕊石的止血性能的同时充分发挥花蕊石的潜在止血作用，实现安全有效的外伤止血调控仍然是一个挑战。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种复合止血海绵，所述复合止血海绵可用于外伤止血，止血迅速且安全有效。
本发明还提供了所述复合止血海绵的制备方法。该方法的复合策略发挥了多机制止血协同作用，实现了快速止血，丰富了外伤止血材料的发展领域。同时，该方法所用的原料花蕊石及氧化石墨烯，价格低廉，简单易得；采用该方法制备复合止血海绵工艺简单，易放大生产，扩展了花蕊石在外伤止血领域的应用前景。
为此，本发明第一方面提供了一种复合止血海绵，其包括花蕊石和氧化石墨烯，其中，所述氧化石墨烯为三维交联结构，所述花蕊石富含的Ca2+与氧化石墨烯边缘的羧基络合，使所述花蕊石分散并稳定嵌入在所述三维交联结构中。
在本发明的一些实施例中，所述花蕊石和氧化石墨烯的质量比为1：(2～10)。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的复合止血海绵的制备方法，其包括：采用水热反应在氧化石墨烯中负载花蕊石粉末形成水凝胶，冻干，清洗，在微波下膨化得到复合止血海绵。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法包括：
步骤A，将氧化石墨烯溶液、交联剂和花蕊石混合后，进行交联反应，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
步骤B，将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶进行冻干，清洗，干燥，得到花蕊石-氧化石墨烯复合气凝胶；
步骤C，将所述花蕊石-氧化石墨烯复合气凝胶进行微波膨化，得到复合止血海绵。
在本发明的一些实施例中，在步骤A中，所述氧化石墨烯溶液的浓度为(3～10)mg/mL。
本发明中，所述交联剂包括乙二胺、氨基丙氨酸、乙二硫醇和丙二硫醇中的一种或几种，优选为乙二胺。
当所述交联剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明的一些实施例中，在步骤A中，所述交联剂、花蕊石与氧化石墨烯溶液中的氧化石墨烯的质量比为(4.5～18.0):1.0:(2.0～10.0)。
在本发明的又一些实施例中，在步骤A中，所述交联反应的温度为80～120℃，所述交联反应的时间为5～7h。
根据本发明，在步骤B中，所述冻干的温度为-70～-30℃，所述冻干的时间为36～60h。
根据本发明，在步骤B中，采用清洗剂进行清洗；优选地，所述清洗剂为乙醇；进一步优选地，所述清洗的时间为36～60h。
在本发明的一些实施例中，在步骤B中，所述干燥的温度为20～40℃，所述干燥的时间为24～48h。
在本发明的另一些实施例中，在步骤C中，所述微波膨化的功率为300～800W，所述微波膨化的时间为5～20s。
图1示出复合止血海绵的宏观结构；图2示出复合止血海绵的红外光谱；红外光谱显示C＝O拉伸强度降低，羧基C-O振动强度增加以及C-O的峰值位置也转移到了较低的波数，证明花蕊石所富含的Ca2+与氧化石墨烯边缘的羧基络合，使所述花蕊石分散并稳定嵌入在所述三维交联结构中。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的复合止血海绵或如本发明第二方面所述的制备方法制得的复合止血海绵在外伤止血中的应用。
本发明提供了一种复合止血海绵，其包括花蕊石和氧化石墨烯；所述氧化石墨烯为三维交联结构；所述花蕊石富含Ca2+，其所富含的Ca2+与氧化石墨烯边缘的羧基络合，使所述花蕊石分散并稳定嵌入在所述三维交联结构中。
本发明所提供的复合止血海绵具有与众不同的止血机制：1、快速吸附性能：复合止血海绵具有多孔结构(见图3)，能够快速吸收血浆，并在界面富集血细胞及凝血因子等有效成分；2、电荷刺激：花蕊石不仅具有负电位能够刺激血小板活化，而且其富含的Ca2+能够参与凝血级联反应的全过程，包括凝血酶原向凝血酶的转化、纤维蛋白单体的交联等其他重要步骤。在快速吸收性能与电荷刺激的协同作用下，复合止血海绵能够实现高浓度快速响应和高效反馈止血。因此，本发明所述的复合止血海绵具有优异的止血性能。根据本发明实施例的研究结果，本发明所述的复合止血海绵止血速度快，生物安全性高；用手术刀切断SD大鼠右腿腹股沟大动脉造成创口后，将所述复合止血海绵进行止血，止血时间为51±5s，失血量为0.54±0.27g；较沸石-氧化石墨烯复合海绵(止血时间为69±9s，失血量为0.43±0.21g)和QuikClot Combat Gauze(止血时间为80±10s，失血量为2.46±0.06g)具有更优异的止血效果。且本发明所述的复合止血海绵用于伤口后不产生溶血现象，具有良好的生物相容性(见图4)。
本发明还提供了所述复合止血海绵的制备方法。该方法的复合策略发挥了多机制止血协同作用，实现了快速止血，丰富了外伤止血材料的发展领域。同时该方法所用的原料花蕊石及氧化石墨烯，价格低廉，简单易得；采用该方法制备复合止血海绵工艺简单，易放大生产，扩展了花蕊石在外伤止血领域的应用前景。
附图说明
下面结合附图来对本发明作进一步详细说明：
图1示出本发明所述的复合止血海绵的宏观结构。
图2示出本发明所述的复合止血海绵的FTIR红外光谱图。
图3示出本发明所述的复合止血海绵的多孔结构的扫描电镜图。
图4示出本发明所述的复合止血海绵的生物相容性评估结果。
具体实施方式
为使本发明容易理解，下面将结合附图详细说明本发明。但在详细描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式，而并不表示限制性的。
在提供了数值范围的情况下，应当理解所述范围的上限和下限和所述规定范围中的任何其他规定或居间数值之间的每个居间数值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立包括在较小的范围中，并且也涵盖在本发明内，服从规定范围中任何明确排除的限度。在规定的范围包含一个或两个限度的情况下，排除那些包括的限度之任一或两者的范围也包含在本发明中。
本文所述用语“约”，“大约”，“基本上”和“主要”，当与组分，浓度，温度或其它物理或化学性质或特性的范围结合使用时，覆盖可能存在于属性或特性的范围的上限和/或下限中的变化，包括例如由舍入，测量方法或其他统计变化导致的变化。如本文所述，与量，重量等相关的数值，被定义的“约”是每个特定值的所有数值加或减1％。例如，用语“约10％”应理解为“9％至11％”。
实施例
以下通过具体实施例对于本发明进行具体说明。下文所述实验方法，如无特殊说明，均为实验室常规方法。下文所述实验材料，如无特别说明，均可由商业渠道获得。
以下实施例中利用高速相机记录液滴进入材料过程测定所述多功能止血海绵的吸液速率，具体如下：
液体吸附速率测定：将去离子水或血液缓慢滴到材料表面，让水或血液自由渗入材料中。用高速相机记录整个过程，然后使用视频处理器将视频截成图片(每帧40ms)，通过计算水滴或血滴进入材料中所需图片数量来确定材料吸液速率。
以下实施例中利用海绵初始重量和充分吸收液体(水和血液)后重量之间的重量差来测定所述多功能止血海绵的吸液能力，具体如下：
液体吸收能力测定：计算止血海绵的体积(V)并记录止血海绵的初始重量(M0)，在装满去离子水或血液的容器中充分浸泡10min确保材料充分吸收液体，并记录此时止血海绵的重量(M1)，根据公式：吸液能力＝(M1-M0)*1000/V计算多功能止血海绵的吸液能力。
SD大鼠(Sprague-Dawly大鼠)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物购入时体重约为250g，群居饲养，6只/笼。动物房内保持恒温、恒湿条件(温度20～25℃，湿度60％±10％)。实验开始前，动物在动物房适应性饲养3天，自由饮水进食。在实验过程中，大鼠接受的所有实验操作均符合实验动物伦理学要求，遵守国家和北京化工大学生物医学伦理委员会和中日友好医院实验动物福利伦理委员会颁布的条例，并获得北京化工大学生物医学伦理委员会和中日友好医院实验动物福利伦理委员会的批准。
实施例1：
将10mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(4mg/mL)和0.2mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在96℃的条件下反应6h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用800W微波膨化5s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:8)，可直接用于外伤止血。
实施例2：
将20mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(6mg/mL)和0.2mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在80℃的条件下反应6h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干36h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用800W微波膨化10s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:6)，可直接用于外伤止血。
实施例3：
将40mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(8mg/mL)和0.4mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在96℃的条件下反应7h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-30℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用800W微波膨化10s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:4)，可直接用于外伤止血。
实施例4：
将20mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(10mg/mL)和0.2mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在96℃的条件下反应7h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-55℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用600W微波膨化15s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品36h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:10)，可直接用于外伤止血。
实施例5：
将20mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(3mg/mL)和0.1mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在110℃的条件下反应5h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干60h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品60h，在25℃的条件下干燥48h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用600W微波膨化15s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品60h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:3)，可直接用于外伤止血。
实施例6：
将60mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(6mg/mL)和0.2mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在96℃的条件下反应7h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品36h，在25℃的条件下干燥36h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用400W微波膨化5s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品36h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:2)，可直接用于外伤止血。
实施例7
将30mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(9mg/mL)和0.3mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在120℃的条件下反应7h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-70℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品36h，在25℃的条件下干燥36h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用400W微波膨化20s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品36h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:6)，可直接用于外伤止血。
实施例8：
将40mg花蕊石粉、20mL氧化石墨烯溶液(8mg/mL)和0.4mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后添加至反应釜中，在96℃的条件下反应6h，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干36h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到花蕊石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述花蕊石-氧化石墨烯气凝胶用600W微波膨化15s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵(花蕊石粉和氧化石墨烯的质量比为1:4)，可直接用于外伤止血。
对比例1：
将20mg沸石粉、20mL氧化石墨烯溶液(10mg/mL)和0.4mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后，在96℃的条件下反应6h，得到沸石-氧化石墨烯复合水凝胶；
将沸石-氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到沸石-氧化石墨烯气凝胶；
将所述沸石-氧化石墨烯气凝胶用800W微波膨化5s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到外伤止血海绵(沸石粉和氧化石墨烯的质量比为1:10)，可直接用于外伤止血。
对比例2：
将20mL氧化石墨烯溶液(10mg/mL)和0.4mL乙二胺(0.90g/mL)混匀后，在96℃的条件下反应6h，得到氧化石墨烯复合水凝胶；
将氧化石墨烯复合水凝胶在-45℃下冻干48h，用乙醇在索氏提取器中清洗冻干后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到氧化石墨烯气凝胶；
将所述氧化石墨烯气凝胶用800W微波膨化5s后，用乙醇在索氏提取器中清洗膨化后得到的产品48h，在25℃的条件下干燥48h，得到复合止血海绵，可直接用于外伤止血。
实施例9：
考察实施例1中所制备的复合止血海绵的宏观结构和微观结构，结果分别如图1和3所示。从图1，尤其是图3可以看出，本发明所制备的复合止血海绵具有多孔结构，由此能够快速吸收血浆，并在界面富集血细胞及凝血因子等有效成分。
对实施例1中所制备的复合止血海绵进行的FTIR红外光谱分析，结果如图2所示。从图2可以看出，红外光谱显示C＝O拉伸强度降低，羧基C-O振动强度增加以及C-O的峰值位置也转移到了较低的波数，证明花蕊石所富含的Ca2+与氧化石墨烯边缘的羧基络合，使所述花蕊石分散并稳定嵌入在所述三维交联结构中。
实施例10：
将上述实施例1～8进行液体吸收能力和吸收速率的测定。
液体吸收能力测定：计算止血海绵的体积(V)并记录止血海绵的初始重量(M0)，在装满去离子水或血液的容器中充分浸泡10min确保材料充分吸收液体，并记录此时止血海绵的重量(M1)，根据公式：吸液能力＝(M1-M0)*1000/V计算多功能止血海绵的吸液能力。
液体吸附速率测定：将去离子水或血液缓慢滴到材料表面，让水或血液自由渗入材料中。用高速相机(iphone12 pro max富士康)记录整个过程，然后使用视频处理器将视频截成图片(每帧40ms)，通过计算水滴或血滴进入材料中所需图片数量来确定材料吸液速率。
实施例1～8吸收能力和吸收速率如表1所示。
表1实施例1～8所述的外伤止血海绵的吸收能力和吸收速率
Figure BDA0003632593560000091
实施例11：
用手术刀切断SD大鼠右腿腹股沟大动脉造成创口后，分别取实施例1～8、对比例1～2所述的外伤止血海绵进行止血，止血效果如表2所示：
表2实施例1～8、对比例1～2所述的外伤止血海绵的止血效果
止血时间(s) 失血量(g)
实施例1 51 0.54
实施例2 60 0.41
实施例3 59 0.50
实施例4 56 0.38
实施例5 55 0.46
实施例6 61 0.51
实施例7 53 0.49
实施例8 54 0.53
对比例1 69 0.43
对比例2 80 0.67
对实施例1所述的复合止血海绵和花蕊石粉进行血液相容性实验，具体过程为：以心脏取血方式从SD大鼠心脏获得抗凝血。使用磷酸缓冲液(PBS)稀释并离心以获得血细胞(RBCs)。将稀释10倍后的RBCs加入到样品(实施例1所述的复合止血海绵或花蕊石粉)的PBS溶液(样品浓度见图4)中，以PBS和去离子水作为阴性和阳性对照，将最终溶液放入摇动振荡器中3h。离心后用紫外分光光度计在540nm处测定溶液的吸光值。并通过公式：
溶血率(％)＝(吸收值样品–吸收值阴性)/(吸收值阳性–吸收值阴性)计算溶血率。
结果如图4所示，由图4可知，实施例1所述的复合止血海绵在浓度低于1000μg/mL时不产生溶血现象。
由以上实施例可知，本发明提供的复合止血海绵的止血速度快，生物安全性高。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (9)

1.一种复合止血海绵，其包括花蕊石和氧化石墨烯，其中，所述氧化石墨烯为三维交联结构，所述花蕊石富含的Ca2+与氧化石墨烯边缘的羧基络合，使所述花蕊石分散并稳定嵌入在所述三维交联结构中；所述花蕊石和氧化石墨烯的质量比为1:(6～10)。
2.一种如权利要求1所述的复合止血海绵的制备方法，其包括：采用水热反应在氧化石墨烯中负载花蕊石粉末形成水凝胶，冻干，清洗，在微波下膨化得到复合止血海绵。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤A，将氧化石墨烯溶液、交联剂和花蕊石混合后，进行交联反应，得到花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶；
步骤B，将花蕊石-氧化石墨烯复合水凝胶进行冻干，清洗，干燥，得到花蕊石-氧化石墨烯复合气凝胶；
步骤C，将所述花蕊石-氧化石墨烯复合气凝胶进行微波膨化，得到复合止血海绵。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
在步骤A中，所述氧化石墨烯溶液的浓度为(3～10)mg/mL；
和/或，所述交联剂包括乙二胺、氨基丙氨酸、乙二硫醇和丙二硫醇中的一种或几种；
和/或，在步骤A中，所述交联剂、花蕊石与氧化石墨烯溶液中的氧化石墨烯的质量比为(4.5～18.0):1.0:(6.0～10.0)。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述交联反应的温度为80～120℃，所述交联反应的时间为5～7h。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述冻干的温度为-70～-30℃，所述冻干的时间为36～60h。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，
在步骤B中，采用清洗剂进行清洗；所述清洗剂为乙醇；所述清洗的时间为36～60h；
和/或，在步骤B中，所述干燥的温度为20～40℃，所述干燥的时间为24～48h。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述微波膨化的功率为300～800W，所述微波膨化的时间为5～20s。
9.如权利要求1所述的复合止血海绵或如权利要求2～8中任意一项所述的制备方法制得的复合止血海绵在制备用于外伤止血的止血海绵中的应用。
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