CN115501380A - 一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115501380A
CN115501380A CN202211264555.8A CN202211264555A CN115501380A CN 115501380 A CN115501380 A CN 115501380A CN 202211264555 A CN202211264555 A CN 202211264555A CN 115501380 A CN115501380 A CN 115501380A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chitosan
adhesion
graphene oxide
aqueous solution
acrylamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211264555.8A
Other languages
English (en)
Inventor
李国锋
杜芳林
王兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing University of Chemical Technology
Original Assignee
Beijing University of Chemical Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing University of Chemical Technology filed Critical Beijing University of Chemical Technology
Priority to CN202211264555.8A priority Critical patent/CN115501380A/zh
Publication of CN115501380A publication Critical patent/CN115501380A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A61L24/0078—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing fillers of carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0085—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0095—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Abstract

本发明涉及一种抗粘附止血材料的制备方法及其应用。该抗粘附止血材料是由甲基丙烯酰化壳聚糖，丙烯酰胺，氧化石墨烯复合溶液经水热合成反应和冷冻干燥制成。该抗粘附止血材料具有快速血液吸收、高效凝血刺激、抗伤口粘附的性能，并具有良好的生物安全性，可以实现对伤口的快速安全止血。该抗粘附止血材料在提供强力的止血效果的同时能有效避免止血后处理过程中出现的二次出血等风险，提高止血安全性。

Description

一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及止血材料技术领域，涉及一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用。
背景技术
出血会导致创伤性死亡率升高甚至造成患者死亡，在战场上相关死亡率更高，若不及时进行止血干预，会因大量失血造成失血性休克、器官衰竭等严重后果。止血后的清创是止血过程中不可避免的过程，在除去止血辅助材料的过程中，止血材料与伤口界面形成的弱血凝块容易被外力破坏，可导致止血失败，甚至增加伤口发生二次出血的风险。安全的清创过程对于止血的成功至关重要。因此，迫切需要抗伤口粘附的高效止血材料来实现快速安全止血。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗粘附止血材料，该抗粘附止血材料具有快速血液吸收、高效凝血刺激和抗伤口粘附的性能，并具有良好的生物安全性，可以实现对伤口的快速安全止血。该材料在提供强力的止血效果的同时能有效避免止血后处理过程中出现的二次出血等风险，提高止血安全性。
为此，本发明第一方面提供了一种抗粘附止血材料，其由甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯复合交联形成的水凝胶冷冻干燥制成。
优选地，氧化石墨烯占所述的抗粘附止血材料总质量的30％-50％。
研究结果表明，所述的抗粘附止血材料的吸液能力<80ms，剥离力≤213mN。
本发明第二方面所涉及的如本发明第一方面所述的抗粘附止血材料的制备方法，其包括：
步骤B，室温下，将甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液、氧化石墨烯水溶液和丙烯酰胺搅拌混合，得到棕黑色CSA混合液；
步骤C，向棕黑色CSA混合液中加入交联剂溶液和引发剂溶液，得到CSA交联反应混合液；
步骤D，将CSA交联反应混合液导入反应釜模具中，进行交联反应，获得CSA交联反应产物；
步骤E，将CSA交联反应产物洗涤后，将所获得的纯化的水凝胶冷冻干燥，得到抗粘附止血材料。
在本发明的一些实施例中，在所述棕黑色CSA混合液中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖与丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量比为2:(1-6):(1-4)。
优选地，氧化石墨烯占甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯总体系质量的30％-50％。
根据本发明，在步骤D中，所述交联反应的温度为40～80℃，所述交联反应的时间为2～8小时。
在本发明的一些实施例中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液由甲基丙烯酰化壳聚糖溶于水形成；优选地，所述甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液的浓度为10～40mg/mL。
在本发明的一些实施例中，所述氧化石墨烯水溶液由氧化石墨烯溶于水形成；优选地，所述氧化石墨烯水溶液的浓度为1～50mg/mL。
在本发明的一些实施例中，所述丙烯酰胺水溶液由丙烯酰胺溶于水形成；优选地，所述丙烯酰胺水溶液的浓度为1～50mg/mL。
在本发明的一些实施例中，所述交联剂溶液由交联剂溶于水中形成；优选地，所述交联剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:(2400-2800)；进一步优选地，所述交联溶液的浓度为0.1～5mg/mL；更进一步优选地，所述交联剂包括N,N'-亚甲基双丙烯酰胺。
在本发明的一些实施例中，所述引发剂溶液由引发剂溶于水形成；优选地，所述引发剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:(50-100)；进一步优选地，所述引发剂溶液的浓度为5～20mg/mL；更进一步优选地，所述引发剂包括过硫酸钾。
本领域技术人员应该了解的是，本发明中所述“甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和”是指甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量总和或总质量。
在本发明的一些实施例中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖的双键接枝率为19％-33％。
根据本发明，所述甲基丙烯酰化壳聚糖的制备方法包括在壳聚糖醋酸水溶液中加入甲基丙烯酸酐，反应所得乳状悬浮液经透析、冻干获得白色絮状甲基丙烯酰化壳聚糖。
在本发明的一些实施例中，所述壳聚糖醋酸水溶液由壳聚糖溶于醋酸水溶液制成；优选地，所述醋酸水溶液的浓度为1％～10％(v/v)。
在本发明的一些实施例中，在制备甲基丙烯酰化壳聚糖的过程中，所述壳聚糖溶液中壳聚糖的含量为20～60mg/mL；和/或，甲基丙烯酸酐的用量为每个壳聚糖重复单元的0.5～2.0的摩尔当量。
根据本发明，在制备甲基丙烯酰化壳聚糖的过程中，所述反应的温度为室温，所述反应的时间为2～14小时。
在本发明的一些具体实施例中，壳聚糖溶液与甲基丙烯酸酐混合后的混合物在室温持续摇动反应2～14小时，获得甲基丙烯酰化壳聚糖。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述抗粘附止血材料或如本发明第二方面所述的制备方法制备的抗粘附止血材料在制备抗粘附止血敷料中的应用。
本发明具有以下优点：
(1)本发明的抗粘附止血材料的海绵形态在股动脉大出血状况具有比粉末状止血材料如商用止血粉CeloxTM更好的止血效果。
(2)本发明的抗粘附止血材料具有优异的液体吸收能力，通过快速吸收血浆并富集血细胞。同时，它可以激活血小板并富集血细胞以形成凝血栓。
(3)本发明的抗粘附止血材料通过激活外源性和内源性凝血途径，最终将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，增强凝血初塞来封闭伤口。
(4)本发明的抗粘附止血材料具有抗伤口粘附效果。对粘膜和血痂的剥离强度随着氧化石墨烯添加量的增加而逐渐降低，具有低粘膜/血痂粘附和易与血痂复合物分离的特点，实现了从伤口的安全、无二次出血剥离。
本发明制备了一种具有快速血液吸收、高效凝血刺激、抗伤口粘附的性能，并具有良好的生物安全性，可以实现对伤口的快速安全止血的抗粘附止血材料。该抗粘附止血材料用作抗粘附止血敷料在提供强力的止血效果的同时能有效避免止血后处理过程中出现的二次出血等风险，提高了止血安全性。
附图说明
下面结合附图来对本发明作进一步详细说明：
图1是实施例1中的抗粘附止血敷料CSAG0和CSAG33的宏观图和微观图(SEM图)；
图2示出实施例1中在凝血指数(BCI)测试实验中，商用止血材料
Figure BDA0003892503020000041
(Z-Medica公司)、CeloxTM(MedTrade公司)抗粘附止血敷料CSAG0和CSAG33的BCI值。
图3示出实施例1中在大鼠股动脉损伤止血实验中，空白组、商用止血材料CeloxTM、抗粘附止血敷料CSAG0和CSAG33的止血时间(左图)和失血量(右图)。
图4示出实施例1中在大鼠背部伤口粘附实验中，商用止血材料
Figure BDA0003892503020000042
抗粘附止血敷料CSAG0和CSAG33的最大剥离力。
具体实施方式
为使本发明容易理解，下面将详细说明本发明。但在详细描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式，而并不表示限制性的。
在提供了数值范围的情况下，应当理解所述范围的上限和下限和所述规定范围中的任何其他规定或居间数值之间的每个居间数值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立包括在较小的范围中，并且也涵盖在本发明内，服从规定范围中任何明确排除的限度。在规定的范围包含一个或两个限度的情况下，排除那些包括的限度之任一或两者的范围也包含在本发明中。
除非另有定义，本文中使用的所有术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的意义。虽然与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，但是现在描述了优选的方法和材料。
I.术语
本发明中所述“CSA”是指由甲基丙烯酰化壳聚糖、氧化石墨烯和丙烯酰胺混合形成的混合物或混合液或由甲基丙烯酰化壳聚糖、氧化石墨烯和丙烯酰胺参与反应形成的反应混合液或反应产物。
本发明所述用语“CSAG33抗粘附止血材料/敷料”是指甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺、氧化石墨烯复合交联形成的水凝胶，洗涤，冻干得到的抗粘附止血材料/敷料，其中数字“33”代表氧化石墨烯质量分数为33％。
本发明所述用语“CSAG0抗粘附止血材料/敷料”是指甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺复合交联形成的水凝胶，洗涤，冻干得到的抗粘附止血材料/敷料，其中数字“0”代表氧化石墨烯质量分数为0％。
本发明所述用语“Blank”是指大鼠自由出血组，即空白对照组。
本发明中所用“水”一词，在没有特别指定的情况下，是指去离子水、超纯水或蒸馏水。
II.实施方案
如前所述，安全的清创过程对于止血的成功至关重要，目前，迫切需要抗伤口粘附的高效止血材料来实现快速安全止血。鉴于此，本发明人对于止血材料进行了大量的研究。
本发明人注意到，壳聚糖是一种从贝类中提取的天然碱性糖胺聚糖聚合物，具有良好的促凝作用、湿粘度和抗感染活性，使其成为良好的止血材料，已被用作组织工程和药物输送中的生物材料等生物医学领域。壳聚糖能够与带有负电的血细胞产生静电相互作用，进而诱导血细胞凝集在受伤部位并结成血痂，表现出不俗的止血能力。
而丙烯酰胺是一种双键小分子，可以通过双键聚合反应形成聚合物聚丙烯酰胺，并且可以与其他双键分子聚合形成交联网络，得到具有高机械性能的复合材料。研究发现，聚丙烯酰胺上氨基官能团带正电荷，也能够与带有负电的血细胞产生静电相互作用，促进血细胞凝集。此外，聚丙烯酰胺具有很好的生物相容性，可用于止血材料的构建。
氧化石墨烯与水超亲和，具有很强的润湿性，可以改善材料的亲水能力实现材料对血液的快速吸收。二维片层状的氧化石墨烯还可以增强材料的机械性能，并调控气凝胶材料的孔隙结构，有利于构建高强度止血材料。氧化石墨烯表面丰富的含氧官能团如羧基能有效激活凝血级联反应加速血液凝固，有很好的凝血刺激作用。此外，我们在研究中发现氧化石墨烯的复合能调控材料对组织和血痂的粘附强度，实现对伤口的抗粘连。
本发明人研究发现以甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯复合交联形成的水凝胶冷冻干燥能够制成一种具有快速血液吸收、高效凝血刺激和抗伤口粘附的性能的高效抗粘附止血材料，并由此获得本发明。
因此，本发明第一方面所涉及的抗粘附止血材料是由甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯复合交联形成的水凝胶冷冻干燥制成。该敷料具有快速血液吸收、高效凝血刺激、抗伤口粘附的性能，并具有良好的生物安全性，可以实现对伤口的快速安全止血。
优选地，氧化石墨烯占所述的抗粘附止血材料总质量的30％-50％。
本发明人经研究发现，所述抗粘附止血敷料的主要止血成分为氧化石墨烯及壳聚糖；氧化石墨烯调控了抗粘附止血敷料对组织和血痂的粘附力，对组织和血痂的低粘附力防止了敷料止血完成后对伤口产生粘连。
本发明人研究还发现，丙烯酰胺和交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺是两端带双键的分子，这些双键分子可以参与聚合，能参与该抗粘附止血材料复合网络的构建；一方面，可以负载更多氧化石墨烯，吸液能力强，抗粘附性有所提高；另一方面，能够使得该抗粘附止血材料结构更稳定，能更好地应对大出血伤口；由此使得本发明中的所述抗粘附止血材料具有快速血液吸收、高效凝血刺激和抗伤口粘附的性能。
具体地，本发明中抗粘附止血材料的止血机制为：
(1)本发明的抗粘附止血材料具有优异的液体吸收能力，其通过快速吸收血液中的血浆来富集血细胞；同时，本发明的抗粘附止血材料中的阳离子丙烯酰胺和甲基丙烯酰化壳聚糖带正电荷，能通过静电吸附带负电的红细胞和血小板。
(2)本发明的抗粘附止血材料能有效刺激血小板使其伸出伪足，从而激活血小板，活化和聚集血液中未被激活的血小板，从而在伤口表面快速形成凝血初塞。
(3)本发明的抗粘附止血材料能同时激活外源性和内源性凝血途径，降低外源性和内源性凝血时间，最终将纤维蛋白原迅速转化为纤维蛋白，增强凝血初塞来封闭伤口。
由此可见，所述抗粘附止血材料能够快速液体吸收，激活血小板，激活内源性和外源性凝血途径，从而实现快速血液吸收、高效凝血刺激，具有优异的体外体内凝血能力。例如，在本发明的一些实施例中，所述的抗粘附止血材料的吸液能力<80ms，BCI值仅为10.2％。
本发明中抗粘附止血材料的抗粘附机制为：
(1)所述抗粘附止血材料的抗粘附成分为丙烯酰胺和氧化石墨烯，其使得抗粘附止血材料具有低粘膜/血痂粘附特性，同时易于与血痂复合物分离。
(2)本发明的抗粘附止血材料显著减弱了材料与伤口组织间的静电相互作用力和氢键相互作用力，同时本发明孔隙率和表面粗糙度的增加，会在材料与伤口组织界面处产生气泡或空腔，从而有效地削弱其粘附力，所述抗粘附止血材料在大鼠背部伤口的剥离力比商用止血纱布
Figure BDA0003892503020000061
低79.3％，显示出低组织粘附力。
(3)本发明的抗粘附止血材料与伤口界面处存在气泡或空腔，在剥离过程中，血凝块缺陷处很容易撕裂，缺陷将进一步机械地扩大，导致凝块沿剥离方向部分脱离，从而使材料可以轻松、安全地从伤口上剥离而不会再次出血。
例如，在本发明的一些实施例中，所述的抗粘附止血材料剥离力≤213mN，最小低至100mN，甚至更小。
进一步地，本发明中所述抗粘附止血材料由甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯复合交联形成的水凝胶冷冻干燥制成，交联网络结构可以使得所形成的网络更稳定，使得抗粘附止血材料止血性能更稳定，抗粘附性能更好。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的抗粘附止血材料的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在壳聚糖醋酸水溶液中加入甲基丙烯酸酐，反应所得乳状悬浮液经透析、冻干得到白色絮状甲基丙烯酰化壳聚糖；
(2)室温下，将甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液、氧化石墨烯水溶液和丙烯酰胺搅拌混合，得到棕黑色CSA混合液；
(3)向棕黑色CSA混合液中加入交联剂溶液和引发剂溶液，得到CSA交联反应混合液；
(4)将CSA交联反应混合液导入反应釜模具中，进行交联反应，获得CSA交联反应产物；
(5)将CSA交联反应产物洗涤后，将所获得的纯化的水凝胶冷冻干燥，得到抗粘附止血材料。
在本发明的一些实施例中，在所述棕黑色CSA混合液中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖与丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量比为2:(1-6):(1-4)。
优选地，氧化石墨烯占甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯总体系质量的30％-50％。
根据本发明，在步骤(4)中，所述交联反应的温度为40～80℃，所述交联反应的时间为2～8小时。
在本发明的一些实施例中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液由甲基丙烯酰化壳聚糖溶于水形成；优选地，所述甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液的浓度为10～40mg/mL。
在本发明的一些实施例中，所述氧化石墨烯水溶液由氧化石墨烯溶于水形成；优选地，所述氧化石墨烯水溶液的浓度为1～50mg/mL。
在本发明的一些实施例中，所述交联剂溶液由交联剂溶于水中形成；优选地，所述交联溶液的浓度为0.1～5mg/mL；进一步优选地，所述交联剂包括N,N'-亚甲基双丙烯酰胺。
本发明人研究发现，用交联剂可以使得所形成的网络更稳定，使得抗粘附止血材料止血性能更稳定，抗粘附性能更好。
在本发明的一些实施例中，所述引发剂溶液由引发剂溶于水形成；优选地，所述引发剂溶液的浓度为5～10mg/mL；进一步优选地，所述引发剂包括过硫酸钾。
在本发明的一些实施例中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖的双键接枝率为19％-33％。
根据本发明，所述甲基丙烯酰化壳聚糖的制备方法包括在壳聚糖醋酸水溶液中加入甲基丙烯酸酐，反应所得乳状悬浮液经透析、冻干获得白色絮状甲基丙烯酰化壳聚糖。
在本发明的一些实施例中，所述壳聚糖醋酸水溶液由壳聚糖溶于醋酸水溶液制成；优选地，所述醋酸水溶液的浓度为1％～10％(v/v)。
在本发明的一些实施例中，在制备甲基丙烯酰化壳聚糖的过程中，所述壳聚糖溶液中壳聚糖的含量为20～60mg/mL；和/或，甲基丙烯酸酐的用量为每个壳聚糖重复单元的0.5～2.0的摩尔当量。
根据本发明，在制备甲基丙烯酰化壳聚糖的过程中，所述反应温度为室温，所述反应时间为2～14小时。
在本发明的一些具体实施例中，壳聚糖溶液与甲基丙烯酸酐混合后的混合物在室温持续摇动反应2～14小时，获得甲基丙烯酰化壳聚糖。
从上述可以看出，本发明中所述抗粘附止血材料的制备方法主要是通过水热反应和冷冻干燥来实现。
从上述还可以看出，本发明中所述抗粘附止血材料的制备过程中并未添加抗菌剂或经过抗生素浸泡。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述抗粘附止血材料或如本发明第二方面所述的制备方法制备的抗粘附止血材料在制备抗粘附止血敷料中的应用。
研究结果表明，以本发明上述抗粘附止血材料制作的抗粘附止血敷料，其吸液能力<80ms，剥离力≤213mN，其在提供强力的止血效果的同时能有效避免止血后处理过程中出现的二次出血等风险，提高了止血安全性。
III.实施例
下面结合实施例对本发明提供的外伤止血海绵及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。下文所述实验方法，如无特殊说明，均为实验室常规方法。下文所述实验材料，原料或组分，如无特别说明，均可由商业途径或常规方法获得。
SD大鼠(Sprague-Dawly大鼠)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物购入时体重约为250g，群居饲养，6只/笼。动物房内保持恒温、恒湿条件(温度20-25℃，湿度(60％±10％)。实验开始前，动物在动物房适应性饲养3天，自由饮水进食。在实验过程中，大鼠接受的所有实验操作均符合实验动物伦理学要求，遵守国家和北京化工大学生物医学伦理委员会和中日友好医院实验动物福利伦理委员会颁布的条例，并获得北京化工大学生物医学伦理委员会和中日友好医院实验动物福利伦理委员会的批准。
实施例1：
(1)甲基丙烯酰化壳聚糖MAC制备
称取1.2g脱乙酰壳聚糖原料(Mw＝20000，壳聚糖的脱乙酰度在85％-99.9％之间)溶解于20mL的醋酸水溶液(1％)中，加入每个壳聚糖重复单元1摩尔当量的甲基丙烯酸酐，使混合物在室温持续摇动下反应12小时。经透析冻干得到甲基丙烯酰化壳聚糖(MAC，DM＝33％)。
(2)抗粘附止血敷料CSAG0及抗粘附止血敷料CSAG33的制备
取步骤(1)制备好的MAC复溶于水得到30mg/mL MAC水溶液，以甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量比为1:1:1依次加入MAC水溶液、丙烯酰胺水溶液(25mg/mL)和氧化石墨烯水溶液(5mg/mL)。体系中加入1mg/mL交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:2500)和10mg/mL过硫酸钾引发剂(引发剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:50)后70℃反应4小时获得交联产物。洗涤，将所获得的的纯化的水凝胶冷冻干燥，得到抗粘附止血敷料CSAG33。
该抗粘附止血敷料宏观形貌(普通相机)和其微观结构(SEM图，Hitachi S-4700扫描电镜，日本日立集团)如图1所示。从图1可以看出，所述抗粘附止血敷料是具有多孔结构(宏观+微观)的海绵状固体，其可直接用于外伤止血。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料用于测试BCI值；把钙化的新鲜抗凝剂全血滴到止血海绵表面，在37℃下孵育5分钟后用水溶液浸泡，在542nm的波长下测量所得溶液的吸光度，根据公式计算BCI值。如图2，BCI值为10.2％。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料和商用止血粉CeloxTM用于大鼠(250g)股动脉损伤止血实验；用手术刀将股动脉切断，把止血海绵贴合于创面，按压止血。如图3，止血时间66s，失血量1g。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料和商用止血纱布
Figure BDA0003892503020000101
用于大鼠(270g)背部伤口粘连实验；将大鼠背部毛发剃干净，用手术刀在背部划出一道长1cm的伤口，把抗粘附止血敷料贴合于创面2小时，用拉力计测量揭开敷料产生的最大剥离力。如图4，剥离力213mN。
实施例2：
(1)甲基丙烯酰化壳聚糖MAC制备
称取1.2g脱乙酰壳聚糖原料(Mw＝20000，壳聚糖的脱乙酰度在85％-99.9％之间)溶解于20mL的醋酸水溶液(3％)中，加入每个壳聚糖重复单元0.5摩尔当量的甲基丙烯酸酐，使混合物在室温持续摇动下反应8小时。经透析冻干得到甲基丙烯酰化壳聚糖(DM＝23％)。
(2)抗粘附止血敷料CSAG0及抗粘附止血敷料CSAG33的制备
取步骤(1)制备好的MAC复溶于水得到30mg/mL MAC水溶液，以甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量比为2:3:4依次加入MAC水溶液、丙烯酰胺水溶液(35mg/mL)和氧化石墨烯水溶液(15mg/mL)。体系中加入3mg/mL交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:2600)和5mg/mL过硫酸钾引发剂(引发剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:70)后50℃反应6小时得交联产物。洗涤，将上述纯化的水凝胶冷冻干燥，得到抗粘附止血敷料CSAG33。该抗粘附止血敷料宏观形貌(普通相机)和其微观结构(SEM图，Hitachi S-4700扫描电镜，日本日立集团)与图1所示类似。从图1可以看出，所述抗粘附止血敷料是具有多孔结构(宏观+微观)的海绵状固体，其可直接用于外伤止血。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料用于测试BCI值；把钙化的新鲜抗凝剂全血滴到止血海绵表面，在37℃下孵育5分钟后用水溶液浸泡，在542nm的波长下测量所得溶液的吸光度，根据公式计算BCI值。BCI值为12.1％。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料和商用止血粉CeloxTM用于大鼠(250g)股动脉损伤止血实验；用手术刀将股动脉切断，把止血海绵贴合于创面，按压止血。止血时间60s，失血量0.8g。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料和商用止血纱布
Figure BDA0003892503020000102
用于大鼠(270g)背部伤口粘连实验；将大鼠背部毛发剃干净，用手术刀在背部划出一道长1cm的伤口，把抗粘附止血敷料贴合于创面2小时，用拉力计测量揭开敷料产生的最大剥离力。剥离力150mN。
实施例3：
(1)甲基丙烯酰化壳聚糖MAC制备
称取1.2g脱乙酰壳聚糖原料(Mw＝20000，壳聚糖的脱乙酰度在85％-99.9％之间)溶解于20mL的醋酸水溶液(7％)中，加入每个壳聚糖重复单元0.3摩尔当量的甲基丙烯酸酐，使混合物在室温持续摇动下反应6小时。经透析冻干得到甲基丙烯酰化壳聚糖(DM＝13％)。
(2)抗粘附止血敷料CSAG0及抗粘附止血敷料CSAG33的制备
取步骤(1)制备好的MAC复溶于水得到30mg/mL MAC水溶液，以甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量比为1:3:2依次加入MAC水溶液、丙烯酰胺水溶液(45mg/mL)和氧化石墨烯水溶液(10mg/mL)。体系中加入5mg/mL交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:2800)和1mg/mL过硫酸钾引发剂(引发剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:100)后40℃反应2小时得交联产物。洗涤，将上述纯化的水凝胶冷冻干燥，得到抗粘附止血敷料CSAG33。该抗粘附止血敷料宏观形貌(普通相机)和其微观结构(SEM图，Hitachi S-4700扫描电镜，日本日立集团)与图1所示类似。从图1可以看出，所述抗粘附止血敷料是具有多孔结构(宏观+微观)的海绵状固体，其可直接用于外伤止血。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料用于测试BCI值；把钙化的新鲜抗凝剂全血滴到止血海绵表面，在37℃下孵育5分钟后用水溶液浸泡，在542nm的波长下测量所得溶液的吸光度，根据公式计算BCI值。BCI值为8.7％。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料和商用止血粉CeloxTM用于大鼠(250g)股动脉损伤止血实验；用手术刀将股动脉切断，把止血海绵贴合于创面，按压止血。止血时间50s，失血量0.6g。
取步骤(2)制备好的抗粘附止血敷料和商用止血纱布
Figure BDA0003892503020000111
用于大鼠(270g)背部伤口粘连实验；将大鼠背部毛发剃干净，用手术刀在背部划出一道长1cm的伤口，把抗粘附止血敷料贴合于创面2小时，用拉力计测量揭开敷料产生的最大剥离力。剥离力100mN。
应当注意的是，以上所述为本发明较佳实施例，仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种抗粘附止血材料，其由甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯复合交联形成的水凝胶冷冻干燥制成。
2.根据权利要求1所述的抗粘附止血材料，其特征在于，氧化石墨烯占所述的抗粘附止血材料总质量的30％-50％。
3.根据权利要求1或2所述的抗粘附止血材料，其特征在于，所述的抗粘附止血材料的吸液能力<80ms，剥离力≤213mN。
4.一种如权利要求1-3中任意一项所述的抗粘附止血材料的制备方法，其包括：
步骤B，室温下，将甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液、氧化石墨烯水溶液和丙烯酰胺水溶液搅拌混合，得到棕黑色CSA混合液；
步骤C，向棕黑色CSA混合液中加入交联剂溶液和引发剂溶液，得到CSA交联反应混合液；
步骤D，将CSA交联反应混合液导入反应釜模具中，进行交联反应，获得CSA交联反应产物；
步骤E，将CSA交联反应产物洗涤后，将所获得的纯化的水凝胶冷冻干燥，得到抗粘附止血材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
在所述棕黑色CSA混合液中，所述甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯的质量比为2:(1-6):(1-4)；优选地，氧化石墨烯占甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯总体系质量的30％-50％；
和/或，在步骤D中，所述交联反应的温度为40～80℃，所述交联反应的时间为2～8小时。
6.根据权利要4或5所述的制备方法，其特征在于，
所述甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液由甲基丙烯酰化壳聚糖溶于水形成；优选地，所述甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液的浓度为10～40mg/mL；
和/或，所述氧化石墨烯水溶液由氧化石墨烯溶于水形成；优选地，所述氧化石墨烯水溶液的浓度为1～50mg/mL；
和/或，所述丙烯酰胺水溶液由丙烯酰胺溶于水形成；优选地，所述丙烯酰胺水溶液的浓度为1～50mg/mL；
和/或，所述交联剂溶液由交联剂溶于水中形成；优选地，所述交联剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:(2400-2800)；进一步优选地，所述交联溶液的浓度为0.1～5mg/mL；更进一步优选地，所述交联剂包括N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；
和/或，所述引发剂溶液由引发剂溶于水形成；优选地，所述引发剂与甲基丙烯酰化壳聚糖、丙烯酰胺和氧化石墨烯体系质量和之比为1:(50-100)；进一步优选地，所述引发剂溶液的浓度为5～20mg/mL；更进一步优选地，所述引发剂包括过硫酸钾。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酰化壳聚糖的双键接枝率为19％-33％；优选地，所述甲基丙烯酰化壳聚糖的制备方法包括在壳聚糖醋酸水溶液中加入甲基丙烯酸酐，反应所得乳状悬浮液经透析、冻干获得白色絮状甲基丙烯酰化壳聚糖。
8.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述壳聚糖醋酸水溶液由壳聚糖溶于醋酸水溶液制成；优选地，所述醋酸水溶液的浓度为1％～10％(v/v)；
更进一步优选地，在制备甲基丙烯酰化壳聚糖的过程中，所述壳聚糖醋酸水溶液中壳聚糖的含量为20～60mg/mL；和/或，甲基丙烯酸酐的用量为每个壳聚糖重复单元的0.5～2.0的摩尔当量。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，在制备甲基丙烯酰化壳聚糖的过程中，所述反应温度为室温，所述反应时间为2～14小时。
10.如权利要求1-3中任意一项所述抗粘附止血材料或如权利要求4-9中任意一项所述的制备方法制备的抗粘附止血材料在制备抗粘附止血敷料中的应用。
CN202211264555.8A 2022-10-17 2022-10-17 一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用 Pending CN115501380A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211264555.8A CN115501380A (zh) 2022-10-17 2022-10-17 一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211264555.8A CN115501380A (zh) 2022-10-17 2022-10-17 一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115501380A true CN115501380A (zh) 2022-12-23

Family

ID=84509614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211264555.8A Pending CN115501380A (zh) 2022-10-17 2022-10-17 一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115501380A (zh)

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107050502A (zh) * 2016-12-20 2017-08-18 欣乐加生物科技有限公司 一种超吸水性高分子水凝胶干胶海绵及其制备方法和用途
CN111450308A (zh) * 2020-06-09 2020-07-28 北京化工大学 一种多功能止血海绵及其制备方法与应用
CN111481735A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种医用抗菌护创水凝胶敷料及其制备方法
CN112007200A (zh) * 2020-08-12 2020-12-01 山东百多安医疗器械股份有限公司 一种抗菌促修复止血防粘连膜及其制备方法
CN112007201A (zh) * 2020-08-12 2020-12-01 山东百多安医疗器械股份有限公司 一种可粘附抗菌止血海绵及其制备方法
CN113274543A (zh) * 2021-05-19 2021-08-20 吉林大学 一种新型黏附抗菌温度耐受功能水凝胶制备方法及应用
CN113663116A (zh) * 2021-08-09 2021-11-19 西安交通大学医学院第二附属医院 具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用
CN113975451A (zh) * 2021-10-29 2022-01-28 中南大学 一种自愈合抗菌组织粘附水凝胶及其制备方法和用途
CN113999406A (zh) * 2021-11-08 2022-02-01 河北工业大学 一种多功能抗菌水凝胶敷料的制备方法及应用
CN114470306A (zh) * 2022-03-29 2022-05-13 中国海洋大学 基于壳聚糖的生物组织粘合剂及其制备方法与应用
CN114748672A (zh) * 2022-05-07 2022-07-15 北京化工大学 一种复合止血海绵及其制备方法与应用
CN114767919A (zh) * 2022-04-20 2022-07-22 华中科技大学 一种快速止血用水凝胶粉末及制备方法与应用

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107050502A (zh) * 2016-12-20 2017-08-18 欣乐加生物科技有限公司 一种超吸水性高分子水凝胶干胶海绵及其制备方法和用途
CN111481735A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种医用抗菌护创水凝胶敷料及其制备方法
CN111450308A (zh) * 2020-06-09 2020-07-28 北京化工大学 一种多功能止血海绵及其制备方法与应用
CN112007200A (zh) * 2020-08-12 2020-12-01 山东百多安医疗器械股份有限公司 一种抗菌促修复止血防粘连膜及其制备方法
CN112007201A (zh) * 2020-08-12 2020-12-01 山东百多安医疗器械股份有限公司 一种可粘附抗菌止血海绵及其制备方法
CN113274543A (zh) * 2021-05-19 2021-08-20 吉林大学 一种新型黏附抗菌温度耐受功能水凝胶制备方法及应用
CN113663116A (zh) * 2021-08-09 2021-11-19 西安交通大学医学院第二附属医院 具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用
CN113975451A (zh) * 2021-10-29 2022-01-28 中南大学 一种自愈合抗菌组织粘附水凝胶及其制备方法和用途
CN113999406A (zh) * 2021-11-08 2022-02-01 河北工业大学 一种多功能抗菌水凝胶敷料的制备方法及应用
CN114470306A (zh) * 2022-03-29 2022-05-13 中国海洋大学 基于壳聚糖的生物组织粘合剂及其制备方法与应用
CN114767919A (zh) * 2022-04-20 2022-07-22 华中科技大学 一种快速止血用水凝胶粉末及制备方法与应用
CN114748672A (zh) * 2022-05-07 2022-07-15 北京化工大学 一种复合止血海绵及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2759898C2 (ru) Суперабсорбирующая полимерная гидрогелевая ксерогелевая губка, способ ее получения и применение
Chen et al. An injectable anti-microbial and adhesive hydrogel for the effective noncompressible visceral hemostasis and wound repair
KR101148248B1 (ko) 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 상처용 드레싱및 방법
CN111450308B (zh) 一种多功能止血海绵及其制备方法与应用
Xu et al. Chitin nanocrystal enhanced wet adhesion performance of mussel-inspired citrate-based soft-tissue adhesive
CN110152051B (zh) 一种吸水烧创伤抗菌敷料及其制备方法和用途
KR20070033948A (ko) 생명을 위협하는 심한 출혈을 억제하기 위한 상처용 드레싱및 방법
EP2203053A1 (en) Modified starch material of biocompatible hemostasis
CN109331216B (zh) 一种快速止血水凝胶及其制备方法
CN110090317B (zh) 一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵及其制备方法和用途
CN108853570A (zh) 一种止血海绵及其制备方法
Ye et al. In situ forming injectable γ-poly (glutamic acid)/PEG adhesive hydrogels for hemorrhage control
CN114767919A (zh) 一种快速止血用水凝胶粉末及制备方法与应用
CN111729122A (zh) 玉米蛋白复合医用敷料及其制备方法与用途
Du et al. Hydrophilic chitosan/graphene oxide composite sponge for rapid hemostasis and non-rebleeding removal
Wenjing et al. Graphene oxide reinforced hemostasis of gelatin sponge in noncompressible hemorrhage via synergistic effects
CN115501380A (zh) 一种抗粘附止血材料及其制备方法和应用
Liu et al. A peptide-engineered alginate aerogel with synergistic blood-absorbing and platelet-binding capabilities to rapidly stop bleeding
CN112245650A (zh) 复合止血材料、其制备方法与医用制品
CN114404650B (zh) 一种温敏水凝胶敷料的制备方法及产品
CN114533941B (zh) 一种聚合物止血材料的制备方法
CN115746388B (zh) 一种含多尺度孔道网络的自粘附型止血修复凝胶、其制备方法及应用
Liu et al. Dual modes reinforced silk adhesives for tissue repair: Integration of textiles and inorganic particles in silk gel for enhanced mechanical and adhesive strength
CN114524952B (zh) 一种高粘附天然蛋壳膜壳聚糖水凝胶的制备方法
CN113398321B (zh) 一种具有高吸液率和高回弹性的多孔止血海绵及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination