CN111617310B - 一种止血海绵及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种止血海绵及其制备方法和应用。止血复合海绵的制备原料包括壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯,三者的重量比为1:(1‑6):(1‑6)。所述海绵具备较好的溶胀特性和吸水特性,可以很快的吸收创口处的血液,引起血细胞的浓缩,从而引发止血级联反应,海绵在吸收血液后,可局部转化为凝胶态,粘合封闭创口,在主动脉大出血模型中,起到较好的止血作用,快速完成止血。该产品可有效防止大出血导致的死亡,为下一步的送医和治疗争取了宝贵的抢救时间。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种止血海绵及其制备方法和应用。
背景技术
大出血是战场死亡的主要原因。尤其是在现代战争中,需要地面战斗人员直接介入的主要是后期的城市战争(即巷战)和特种作战,这两种情况下战场一般远离后方基地,而且战斗人员相对分散,不利于战场紧急救治。因此,开发适合单兵使用的战场高效应急止血材料对现代战争背景下的战场救援具有重要意义。
目前,随着各国军队对防弹衣的重视,内腔出血情况有所减少,四肢出血仍然是战场最常见的状况。根据美军调查结果,由于四肢失血而导致的死亡占到所有可预防死亡人数的一半以上,其中尤以颈脖、腋窝、腹股沟等无法应用止血带的部位失血为主。针对此问题,美军战术战伤护理课程的一个重要原则是,通过院前使用简单有效的出血控制方法,如止血敷料、止血器或二者的组合,可以显著增加的伤员的生存几率。
众所周知,人体血液自身的凝结和密封能力并不足以控制严重的出血症状,且这种能力在创伤和大量失血后通常会显著减弱。因此,使用止血敷料或器械,以及增强血液凝结的药物,对于阻止严重出血和防止受伤士兵死亡至关重要。在伊拉克战争之前,美军主要采用野战绷带处理战场失血。随着伊拉克战争和阿富汗战争的进行,美军加速了除纱布外的新型战场止血材料的研制。这些新型止血装备总体可分为止血敷料和止血颗粒/粉末两大类。从材料来源区分,止血材料主要包括无机止血材料(沸石、高岭土等,通过高比表面积快速吸附血浆中水分或刺激凝血因子释放加速凝血)、植物基止血材料(氧化纤维素、氧化再生纤维素等)、明胶基止血材料(通过快速吸收血浆中水分引发凝血)、胶原基止血材料、纤维蛋白基止血材料(富含高浓度纤维蛋白原和凝血因子)、凝血因子基止血材料以及甲壳素基止血材料。图1展示了目前国外常见的一些快速止血材料,例如Combat、 等。
但是目前已有的止血产品,都存在各自的缺点,例如,QuikClot沸石粉可有效用于高血压出血,然而其放热反应会导致组织损伤,其生物降解性差会导致异物反应。HemCon敷料具有抗菌性能,但不适用于深、窄或不规则形状的伤口。另外,有关新型止血剂的研究主要集中在理化性质和止血能力两方面,在材料设计的早期阶段,尚未认真考虑材料的安全性和生物相容性。因此大多数材料由于其安全性和生物相容性差而无法通过临床前评估。例如,蒙脱石止血剂可能会导致血管血栓形成。另外,化学改性生物材料还可能具有安全性和生物相容性问题。这些生物材料中的一部分会产生细胞毒性,而另一部分会引起溶血。此外,材料降解也是显著的问题。有些材料要么无法生物降解,要么其降解产物有毒,从而阻碍了生物安全性和临床试验的批准。因此,理想的止血材料对于不同情况的出血模型有较好的适用性,易于长时间保存,有良好的生物降解性和生物相容性,且有较好的止血性能。
目前,止血海绵在科学研究以及临床上都是一种常用的止血剂型,海绵具备较好的溶胀特性和吸水特性,可以很快的吸收创口处的血液,引起血细胞的浓缩,从而引发止血级联反应。如何得到一种具有良好的生物相容性和生物降解性,且可以较好的适用于不同出血情境、完成止血任务的止血海绵成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种止血复合海绵,其包括壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯。
根据本发明的实施方案,所述壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯的重量比为1:(1-6):(1-6),优选为1:(1.5-4.5):(1-3),更优选为1:(2-4):(1-2),示例性为1:3:1。
根据本发明的实施方案,所述壳聚糖和海藻酸钠形成具有多孔结构的交联主体,所述交联主体的孔洞中含有止血材料;所述止血材料包含褐藻多糖硫酸酯。进一步地,所述止血材料中还可以含有止血成分,如凝血酶和钙离子等中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案,所述壳聚糖是一种天然的海洋碱性多糖,其是从虾、蟹等甲壳类动物的外壳中提取的甲壳素经脱乙酰后所得到的高分子物质。壳聚糖由于结构中的氨基在酸性条件下而带正电,所以易结合血液中带负电荷的红细胞、白细胞和血小板等有形成分在伤口处形成细胞栓子或凝血栓从而抑制出血。其中,所述壳聚糖的脱乙酰度≥95%,例如≥96%,示例性为95%、96%、97%、98%。
根据本发明的实施方案,所述海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物,其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic,M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic,G)按(1→4)键连接而成。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度,可以在极其温和的条件下快速形成凝胶。
根据本发明的实施方案,所述褐藻多糖硫酸酯(fucoidan,FPS)为海藻的一种提取物,是一类独特的结合有硫酸基的水溶性岩藻聚糖,存在于多种海藻中,例如褐藻、海带、巨藻、泡叶藻、墨角藻等中,多见于褐藻中。它以岩藻糖和硫酸基为主,其中岩藻糖的重量百分含量为15%-35%,硫酸基的重量百分含量为15%-35%。
当海藻酸钠和壳聚糖混合时,海藻酸钠和壳聚糖发生正负电的相互作用,从而形成交联网络结构,形成水凝胶。
根据本发明的实施方案,所述复合海绵的形态为规则块状或者不规则形状。例如可以为圆柱状、椭圆柱状、三棱柱状、长方体状或任何不规则的形状。
根据本发明的实施方案,所述复合海绵在遇水或含水溶液时,形成凝胶。
本发明提供上述复合海绵的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
步骤(1):壳聚糖与海藻酸钠交联形成凝胶,冷冻、干燥,得到交联主体;
步骤(2):褐藻多糖硫酸酯与步骤(1)所述的交联主体接触,冷冻、干燥,得到所述复合海绵。
根据本发明的实施方案,所述壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯的重量配比为1:(1-6):(1-6),优选为1:(1.5-4.5):(1-3),1:(2-4):(1-2),示例性为1:3:1。
根据本发明的实施方案,步骤(1)中,将壳聚糖的乙酸水溶液与海藻酸钠的水溶液混合,得到凝胶。
根据本发明的实施方案,步骤(2)中,将褐藻多糖硫酸酯的水溶液与步骤(1)所述的交联主体接触。
根据本发明的实施方案,步骤(1)中,所述壳聚糖和海藻酸钠的重量比为1:(1-6),例如1:(1.5-4.5),又如1:(2-4),示例性为1:2、1:3、1:4或1:5。
根据本发明的实施方案,步骤(1)中,所述的海藻酸钠的水溶液和壳聚糖的乙酸水溶液的质量百分比浓度相同或不同,例如可以为5-15%,例如7-13%,示例性为8%、9%、10%。
在本发明的上下文中,质量百分比浓度=(溶质质量/溶液质量)×100%。
根据本发明的实施方案,步骤(1)中所述的混合可以在搅拌条件下进行,例如搅拌1-5h,优选搅拌1.5-4h,示例性搅拌2h。例如,所述搅拌的转速可以为300-1000r/min,优选400-600r/min,示例性为500r/min。
根据本发明的实施方案,步骤(1)中,在壳聚糖的乙酸水溶液与海藻酸钠的水溶液混合后可进行静置,例如可静置5-40h,例如8-24h,示例性为10h、12h或15h等。
根据本发明的实施方案,步骤(2)中,在褐藻多糖硫酸酯的水溶液与步骤(1)所述的交联主体接触后可进行静置,例如可静置5-40h,例如8-24h,示例性为10h、12h或15h等。
根据本发明的实施方案,步骤(1)和(2)中所述的冷冻可以采用液氮或冰箱冷冻等方式。
根据本发明的实施方案,步骤(1)和(2)中所述的干燥可为冷冻干燥。
根据本发明的实施方案,所述褐藻多糖硫酸酯与交联主体的接触,可以通过将所述交联主体置于褐藻多糖硫酸酯的水溶液中来进行。例如,所述褐藻多糖硫酸酯的水溶液的质量百分比浓度为3-10%。例如,所述接触的时间为0.5-5h,优选为1-4h,示例性为1h、2h、3h或4h。
根据本发明的实施方案,所述制备方法还包括:对所述复合海绵进行灭菌的步骤,例如γ射线辐照灭菌。
本发明还提供由上述方法制备得到的复合海绵。
本发明还提供上述复合海绵在止血制剂中的应用。优选地,所述止血制剂用于由枪弹、锐器等造成的各类贯穿伤或盲管伤导致的深部大血管损伤出血的紧急止血。
本发明的有益效果:
1、本发明提供的复合海绵属于一种新式止血材料,其包括壳聚糖、褐藻多糖硫酸酯和海藻酸钠。海藻酸钠溶于水后易成胶,加入壳聚糖后会发生正负电荷的交联,形成水凝胶,经冷冻干燥形成具有多孔结构的海绵交联主体。褐藻多糖硫酸酯水溶液与海绵交联主体接触后,一部分褐藻多糖硫酸酯与所述主体中的壳聚糖交联,另一部则附着在所述孔洞中,再经冷冻干燥得到止血复合海绵。该复合海绵可以很快地吸收创口处的血液,引起血细胞的浓缩,从而引发止血级联反应。吸收水分后海绵可转变为凝胶状态从而有效封堵出血部位,在主动脉大出血模型中,起到良好的止血作用,快速完成止血。且有较好的生物相容性,对机体无害。
2、本发明的制备方法设计巧妙、条件温和、操作简单、产率较高,能够扩大量生产,可有效应用于工业生产中。
3、本发明提供的复合海绵有效应用于止血领域,可以在应急条件下快速止血。该产品可有效防止大出血导致的死亡,为下一步的送医和治疗争取了宝贵的抢救时间。
附图说明
图2示出了本发明实施例1制备的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵和的表观形态。
图3示出了本发明实施例2中测试的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖复合海绵的溶胀率和保水率。
图4示出了本发明实施例3制备的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖复合海绵的表观形态。
图5示出了本发明实施例4中测试的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖复合海绵的溶胀率和保水率。
图6示出了本发明实施例5中的扫描电子显微镜拍摄的微观海绵表面形貌。
图7示出了本发明实施例6中测试的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵在小鼠股动脉出血模型中的止血过程。
图8示出了本发明实施例6中测试的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵在小鼠股动脉出血模型中的止血过程。
图9示出了本发明实施例6中测试的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖复合海绵的在止血模型中的出血量。
图10示出了本发明实施例6中测试的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖复合海绵的在止血模型中的止血时间。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
实施例1:海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵的制备
方法:
(1)把海藻酸钠溶解在去离子水中,制备质量百分比浓度为10%的海藻酸钠水溶液;将壳聚糖溶解在体积百分比浓度为1%的乙酸水溶液中,制备质量百分比浓度为10%的壳聚糖溶液。
(2)在搅拌机500r/min的条件下,按照壳聚糖:海藻酸钠为1:3的重量比,混合海藻酸钠水溶液和壳聚糖溶液,持续搅拌2h,取出,倒入固定模具中,密封,静置过夜,得到凝胶。
(3)取出凝胶,在液氮中进行冷冻,之后移入冷冻干燥机中冻干,得到交联主体。
(4)褐藻多糖硫酸酯溶液的配制:把褐藻多糖硫酸酯溶解在去离子水中,制备质量百分比浓度为10%的褐藻多糖硫酸酯水溶液;
(5)取出冻干的交联主体,将其浸入与壳聚糖重量相同的褐藻多糖硫酸酯的溶液中,使交联主体与褐藻多糖硫酸酯溶液充分接触,之后再次冻干,制备成海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵。其形态如图2中的右图所示。
同时保留不加入褐藻多糖硫酸酯的壳聚糖/海藻酸钠复合海绵,其形态如图2中的左图所示。
(6)制备好的凝胶使用γ射线辐照灭菌,储存备用。
实施例2:实施例1的复合海绵的常规表征
方法:
将实施例1中制备的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵,与不加入褐藻多糖硫酸酯的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵对比,进行了海绵常规溶胀率和保水率的测试。
溶胀率的测试方法:把海绵浸泡在PBS中,2min后取出,吸去多余水分,称重,与吸水前的海绵进行比较,计算溶胀率。
保水率的计算:海绵饱和吸水后,将其置于离心机中使用5000r/min的速度离心3min,再将离心后的海绵进行称重,与最初吸水前的海绵进行重量上的对比,计算保水率。
结果:
海藻酸钠/壳聚糖复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵的溶胀率和保水率如图3所示,其中海藻酸钠/壳聚糖复合海绵(CAS)的溶胀率可以达到自身重量的1700%,保水率可以达到600%。而海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵(CAFS)的溶胀率和保水率分别在800%和300%左右,究其原因,应该是褐藻多糖硫酸酯对海绵空隙的填充,使得海绵孔隙率下降,溶胀率也相应下降。
实施例3:海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵的制备
方法:
(1)把海藻酸钠溶解在去离子水中,制备质量百分比浓度为10%的海藻酸钠水溶液;将壳聚糖溶解在体积百分比浓度为1%的乙酸中,制备质量百分比浓度为10%的壳聚糖溶液;
(2)在搅拌机500r/min的条件下,按照壳聚糖:海藻酸钠为1:3的重量比,混合海藻酸钠水溶液和壳聚糖溶液,持续搅拌2h,取出,倒入固定模具中,密封,静置过夜,得到凝胶。
(3)取出凝胶,在-20℃的冰箱冷冻过夜进行冷冻,冷冻后移入冷冻干燥机中冻干,得到交联主体。
(4)褐藻多糖硫酸酯溶液的配制:把褐藻多糖硫酸酯溶解在去离子水中,制备质量百分比浓度为10%的褐藻多糖硫酸酯水溶液。
(5)取出交联主体,将其浸入与壳聚糖重量相同的褐藻多糖硫酸酯的溶液中,使交联主体与褐藻多糖硫酸酯溶液充分接触,之后再次冻干,制备成海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵。同时保留不加入褐藻多糖硫酸酯的壳聚糖/海藻酸钠复合海绵。其海绵形态如图4所示,其中,右图海绵为海藻酸钠/壳聚糖复合海绵,左图海绵为海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵。
(6)制备好的凝胶使用γ射线辐照灭菌,储存备用。
实施例4:实施例3的复合海绵的常规表征
方法:
实施例3制备的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵,与不加入褐藻多糖硫酸酯的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵对比,进行了海绵常规溶胀率和保水率的测试。
溶胀率的测试方法:把海绵浸泡在PBS中,2min后取出,吸去多余水分,称重,与吸水前的海绵进行比较,计算溶胀率。
保水率的计算:在海绵饱和吸水后,在离心机中使用5000r/min的速度离心3min,再将离心后的海绵进行称重,与最初吸水前的海绵进行重量上的对比,计算保水率。
结果:
实施例3制备的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵和海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵的溶胀率和保水率如图5所示。其中海藻酸钠/壳聚糖复合海绵的溶胀率可以达到自身的2600%,保水率可以达到1600%。而海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵的溶胀率和保水率分别在1400%和1100%左右。
实施例5:海绵微观形态的观察
使用扫描电子显微镜(SEM)对海绵的表面形态进行了观察,如图6所示,其中图6中的(a)、(b)、(c)、(d)分别是实施例1制备的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵、实施例1制备的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵、实施例3制备的海藻酸钠/壳聚糖复合海绵、实施例4制备的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵在500倍下的表面微观形态图。可看到,实施例1中的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵与海藻酸钠/壳聚糖复合海绵相比,褐藻多糖硫酸酯在海绵孔隙中的填充,使得海绵孔隙率变小,更加致密,力学性能更好。另一方面,实施例3中的海藻酸钠/壳聚糖/褐藻多糖硫酸酯复合海绵的孔隙较大,更柔软,更具备可塑性,适用更多复杂表面。
实施例6:复合海绵在小鼠出血模型上的止血测试
方法:
6只雌性Balb/c小鼠(购自北京华阜康生物科技股份有限公司),随机分为2组,每组3只,分别给予实施例1中制备的两种复合海绵,其中,海绵修剪成1.0×0.8cm的形状。
实验步骤:
1.动物麻醉
小鼠采用异氟烷呼吸麻醉,实验过程中根据动物的心率、摆尾反应等调整麻醉吸入量。
2.制造创伤并止血
在小鼠股动脉区体表用指腹触摸确定股动脉搏动处,手术剪开皮肤暴露股动脉血管,并使用手术刀割开血管,之后使用海绵。止血过程中适当按压保证海绵与创口的接触。记录出血量和止血时间。
结果:
CAS和CAFS的动物止血实验在小鼠的股动脉止血模型中进行,如图7和图8所示,四张图分别表示止血的四个阶段,图7是CAS的止血过程,可以看到在给予出血条件,加入海绵后,海绵迅速吸收溢出的血液,但在止血中发现,一段时间后,吸血达到海绵的饱和值,之后便不再吸血,拨开海绵后,创口表面依旧有渗血出现。图8为CAFS海绵的止血过程,可以看到,在未达到复合海绵溶胀饱和值时,复合海绵即完成止血,不再有渗血发生。在止血过程中,CAFS可以吸收血液后局部转化为凝胶态,起到较好的粘合和封闭作用,从而达到更好的止血效果。在去除海绵止血后,创口表面也不再有血液渗出。
止血模型的量化数据展示在图9和图10中。图9是两个海绵止血量的量化数据,CAS海绵的出血量为1.7g,而CAFS海绵的出血量只有0.7g,显示了CAFS的良好止血性能。图10所示的是海绵的止血时间,CAS海绵的止血时间为180s,而CAFS海绵的止血时间为120s,显示能够快速止血。
以上,对本发明的实施方式进行了说明。但是,本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种止血复合海绵的制备方法,其特征在于,所述止血复合海绵包括壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯;所述壳聚糖和海藻酸钠形成具有多孔结构的交联主体,所述交联主体的孔洞中含有止血材料;所述止血材料包含褐藻多糖硫酸酯;
所述止血复合海绵的制备方法包括如下步骤:
步骤(1):壳聚糖与海藻酸钠交联形成凝胶,冷冻、干燥,得到交联主体;
步骤(2):褐藻多糖硫酸酯的水溶液与步骤(1)所述的交联主体接触,冷冻、干燥,得到所述止血复合海绵。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯的重量比为1:(1-6):(1-6)。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯的重量比为1:(1.5-4.5):(1-3)。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯的重量比为1:(2-4):(1-2)。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖、海藻酸钠和褐藻多糖硫酸酯的重量比为1:3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述止血材料中还含有止血成分,所述止血成分选自凝血酶和钙离子中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述褐藻多糖硫酸酯含有岩藻糖和硫酸基,其中岩藻糖的重量百分含量为15%-35%,所述硫酸基的重量百分含量为15%-35%;
所述壳聚糖的脱乙酰度≥95%。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述止血复合海绵的形态为规则块状或者不规则形状。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,将壳聚糖的乙酸水溶液与海藻酸钠的水溶液混合,得到凝胶。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)和(2)中所述的冷冻采用液氮或冰箱冷冻的方式。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)和(2)中所述的干燥为冷冻干燥。
12.权利要求1-11任一项所述方法制备得到的止血复合海绵。
13.权利要求12所述止血复合海绵在制备止血制剂中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用,其特征在于,所述止血制剂用于由枪弹、锐器造成的贯穿伤或盲管伤导致的深部大血管损伤出血的紧急止血。
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