CN110090317A - 一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵及其制备方法和用途 - Google Patents
一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵制备方法和用途。该海绵是由壳聚糖作为骨架、结合抗菌剂缓释载体的超吸水聚合物作为支链、支链间由柔性结构的大分子或聚合物作为交联剂的立体网状多孔海绵，在抗菌剂缓释载体上负载抗菌剂。该海绵可通过一锅法制备完成。产物呈多孔道结构，并具有超吸水性特征，且吸水后仍保持整体结构和一定的机械强度。可通过物理或化学方式负载生长因子或抗菌药物，具有良好的抗菌和杀菌作用。该材料可用于较大动静脉出血的急救止血，效果优于市场现有材料。本发明的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵制备工艺简单、成本低廉而止血效果突出，且安全性好，不产热不残留，具有显著的医用价值和产业化潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌急救止血用生物材料，具体涉及一种急救止血用超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵。
背景技术
止血是手术特别是创伤急救的重要环节，目前的止血材料主要是通过促进机体自身凝血功能、补充外源凝血因子、抑制纤维蛋白溶解和收缩血管来达到止血的目的。创伤出血及严重并发症仍然是导致死亡的主要原因。大量失血导致受害者易受低温、凝血功能障碍、感染、多器官衰竭。有效的止血方法会提高生存率，减少大出血并发症。据估计，至少有大于三分之一的创伤死亡人数是死于没有良好的止血措施的。急救止血剂不同于平时应用于临床的一般止血剂，其应用时机更为紧迫，而操作者往往并非专业救护人士，因而对于其便携性、易用性，乃至保存等方面的要求更为苛刻。一种理想的急救止血剂应当同时满足以下几个条件：①在2min内迅速达到对大动脉和静脉的止血效果。②随时随地方便使用，不需要在使用前进行混合或其他特殊的准备。③简单易用，不需要特殊培训，方便在复杂突发事件中的战、创伤人员和急救队进行自救、互救。④轻便耐用，保存时间长。在常温下保存达2年以上，在一些特殊的环境条件下(-10℃-55℃)应能保存数周或更长的时间。⑤良好的杀菌抗菌功能，紧急医疗救治环境恶劣和复杂，止血剂具备杀菌功能很重要，尤其是自我救治环节。⑥使用安全，不会对组织或细胞产生毒性，不会对局部组织产生继发损伤，不会引起身体远端血管栓塞，也不会引发细菌或病毒感染。⑦生产成本低廉，便于大批量生产。[E.M.Acheson，B.S.Kheirabadi，R.Deguzman，E.J.Jr Dick，J.B.Holcomb.J.Trauma.2005，59(4)，865-74.]
目前市场上的止血材料主要有纤维蛋白胶、胶原蛋白(如明胶海绵)、多微孔类无机材料(如沸石)、淀粉(如Trauma DEX)、羧甲基纤维素(如可溶性止血纱布)、α-氰基丙烯酸酯类组织胶等。它们在医院内使用时止血效果尚可，但应用于自救和互救还有明显的不足之处：如纤维蛋白胶源自血液，成本较高，且易传染疾病；胶原蛋白单纯依赖激活血小板止血，止血效果有限，且机械强度和组织黏附性较差；多孔沸石和Trauma DEX在吸收血液水分后会释放大量热能，进而导致组织烧伤；羧甲基纤维素可溶性纱布无法在创面降解，止血能力有限。
在过去的十年，研究者们制作了许多止血辅料，例如，美国Z-Medica公司推出的“QuikClot”止血沸石，Hemcon公司推出的止血绷带以及英国的CELOX止血粉等。这些产品的止血原理均为通过吸水作用浓缩血液中凝血因子从而达到止血目的。在众多的止血材料中，QuikClot具有较强的止血作用，尤其是对动脉出血止血效果较好，但副作用也很突出，主要是放热明显，在散热不良的环境下局部温度甚至可达到95℃，造成明显烧伤。另外，其自重较大不便携带。壳聚糖类止血材料如Hemcon止血绷带、CELOX止血粉等虽然吸水性不如QuikClot，但其通过壳聚糖所携带的大量正电荷吸附红细胞和血小板，在一般性出血有良好的止血效果，但是对于大血管汹涌出血的止血仍然是很大的挑战。上述止血材料缺乏有效的抗菌抑菌功能，即使大量出血得到了控制，增加了菌血症和败血症的风险。
近年研究发现，吸水浓缩作用可迅速启动凝血，并显著促进凝血过程。血液中的水分被材料吸收后，导致红细胞、血小板、凝血因子等浓度升高，启动凝血过程。如沸石止血颗粒即通过分子筛作用将血液中的水分吸收到材料孔隙中从而达到凝血的目的。简单的吸水浓缩作用所带来的显著的凝血作用，但受限于工艺、剂型等因素限制，并未能发挥出理想的止血效果，且材料本身没有抗菌功能。专利ZL 03153260.8和专利ZL 200410096825.4披露的材料，由于聚丙烯酸钠或聚丙烯酰胺类超吸水分子不具有生物可降解性，制备成粉剂针对出血较迅猛的动脉或静脉损伤时容易被血流冲开且吸水性被迅速饱和，止血效果受限，且材料本身没有抗菌功能。以上专利披露的超吸水聚合物改性大分子均未能解决剂型问题，制备的材料为粉剂形式或粉剂掺杂形式，既限制了材料作为整体发挥作用，又带来清理困难和体内残留问题。
发明内容
针对现有急救止血产品的不足，本发明设计了一种柔性分子交联、具有抗菌缓释功能、超吸水性聚合物分子改性的壳聚糖止血海绵——超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵。该海绵可采用便于规模化生产的“一锅法”制备，且材料具有良好的整体性和柔韧性，广谱抗菌功能，吸水后能通过化学键锁住水分，并且在压力下仍能保持整体性。该材料通过快速而强大的吸水能力，可使血液在材料表面与血管破损处快速形成稳定的血凝块，从而达到快速止血的目的。
为实现上述目的，本发明包括如下技术方案：
一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，由壳聚糖作为骨架、结合抗菌剂缓释载体的超吸水聚合物作为支链、支链间由柔性结构的大分子或聚合物作为交联剂的立体网状多孔海绵，在抗菌剂缓释载体上负载抗菌剂；其中，
壳聚糖为丙烯酸酐类化合物修饰的壳聚糖；
超吸水聚合物为聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯和/或聚乙烯醇；
抗菌剂缓释载体为丙烯酸酐类化合物修饰的环糊精及其衍生物、聚乙烯吡络烷酮、丙烯酸酐类化合物修饰的淀粉及其衍生物和丙烯酸酐类化合物修饰的纤维素及其衍生物中的一种或几种；
交联剂为甲基丙烯酸酐封端的聚乙二醇、丙烯酸酐封端的聚乙二醇、马来酸酐封端的聚乙二醇、衣康酸酐封端的聚乙二醇、N′N-二甲基丙烯酰胺、甲醛和戊二醛中的一种或几种；
抗菌剂为抗生素类和非抗生素类抗菌剂中的一种或几种。
如上所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，优选地，所述海绵中壳聚糖、超吸水聚合物、抗菌剂缓释载体、交联剂、抗菌剂的重量比为：(0.3～1)∶(60～95)∶(0.1～30)∶(0.5～5)∶(0.1～5)。
如上所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，优选地，
所述壳聚糖为经过甲基丙烯酸酐修饰的甲基丙烯酸酐封端壳聚糖、经过丙烯酸酐修饰的丙烯酸酐封端壳聚糖、经过马来酸酐修饰的马来酸酐封端壳聚糖、和经过衣康酸酐修饰的衣康酸酐封端壳聚糖中的一种或几种；
所述丙烯酸酐类化合物为甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、马来酸酐或衣康酸酐。
如上所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，优选地，
所述抗菌素类药物选自氨基糖甙类抗生素类、抗真菌抗生素类、头孢菌素类、β-内酰胺抗生素类、氯霉素、大环内酯类、青霉素、四环素、杆菌肽、克林霉素、多粘菌素E甲磺酸钠、多粘菌素b硫酸盐、万古霉素、抗病毒剂、喹诺酮类、磺胺类、砜类、呋喃唑酮、甲硝唑、喷他眯、微晶氨苯磺胺、加替沙星和/或磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶；
所述非抗菌素抗感染药物选自碘、银离子、洗必泰和/或抗微生物肽。
如上所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，优选地，所述海绵还包括增塑剂、乳化剂和/或抗氧化剂。
另一方面，本发明提供一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵的制备方法，该方法包括如下步骤：
I.将壳聚糖、超吸水聚合物单体、交联剂和抗菌剂缓释载体混合，然后加入过硫酸铵和制孔剂，50～150℃进行自由基聚合反应；
II.将步骤I获得的海绵用乙醇溶液清洗，除去溶剂后浸泡于含抗菌药物的溶液中，获得超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵；
以上步骤中，壳聚糖、超吸水聚合物单体、抗菌剂缓释载体、抗菌剂、交联剂、过硫酸铵与制孔剂的质量比为1∶(100～300)∶(1～50)∶(0.1～2)∶(1～5)∶(0.5～5)∶(10～20)；
该壳聚糖为丙烯酸酐类化合物修饰的壳聚糖；
超吸水聚合物单体为丙烯酸钠、丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯和/或乙烯醇；
抗菌剂缓释载体为丙烯酸酐类化合物修饰的环糊精及其衍生物、聚乙烯吡络烷酮、丙烯酸酐类化合物修饰的淀粉及其衍生物和丙烯酸酐类化合物修饰的纤维素及其衍生物中的一种或几种；
交联剂为甲基丙烯酸酐封端的聚乙二醇、丙烯酸酐封端的聚乙二醇、马来酸酐封端的聚乙二醇和衣康酸酐封端的聚乙二醇中的一种或几种；
抗菌剂为抗生素类和非抗生素类抗菌剂中的一种或几种。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤I的具体操作如下：在盐冰浴条件下，向浓度为20～50wt％的NaOH水溶液中加入等摩尔的丙烯酸，室温下加入壳聚糖、抗菌剂缓释载体和交联剂，搅拌1～3h，然后加入过硫酸铵和20～50wt％的NaHCO3，搅拌得到白色乳液，加入磨具中，50～150℃反应10～30min，得到白色多孔海绵。
又一方面，本发明提供一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其是采用如上所述方法制备的。
再一方面，本发明提供如上所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵在制备急救止血、填塞止血、伤道堵漏的抗菌止血海绵中的应用。
本发明所述的丙烯酸酐类化合物优选为甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、马来酸酐或衣康酸酐。
壳聚糖优选为经过甲基丙烯酸酐修饰的甲基丙烯酸酐封端壳聚糖、经过丙烯酸酐修饰的丙烯酸酐封端壳聚糖、经过马来酸酐修饰的马来酸酐封端壳聚糖和经过衣康酸酐修饰的衣康酸酐封端壳聚糖中的一种或几种。
本发明所用的抗菌剂缓释载体优选为甲基丙烯酸酐封端的环糊精、丙烯酸酐封端的环糊精、马来酸酐封端的环糊精或衣康酸酐封端的环糊精。
本发明所用的抗菌素类药物优选为氨基糖甙类抗生素类、抗真菌抗生素类、头孢菌素类、β-内酰胺抗生素类、氯霉素、大环内酯类、青霉素、四环素、杆菌肽、克林霉素、多粘菌素E甲磺酸钠、多粘菌素b硫酸盐、万古霉素、抗病毒剂、喹诺酮类、磺胺类、砜类、呋喃唑酮、甲硝唑、喷他眯、微晶氨苯磺胺、加替沙星和/或磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶；所述非抗菌素抗感染药物优选为碘、银离子、洗必泰和/或抗微生物肽。
本发明所用的增塑剂优选为甘油、丙二醇或山梨醇。
本发明所用的乳化剂优选为司班、吐温或SDS。
本发明所用的聚乙二醇优选为PEG-400，PEG-600，PEG-1500，PEG-4000，PEG-6000，PEG-20000中的一种或几种。
如上所述的制备方法，优选地，所述制孔剂为Na2CO3或NaHCO3。
本发明的止血海绵是由壳聚糖作为骨架，结合抗菌剂载体的超吸水聚合物作为支链，具有柔性结构的大分子或聚合物作为连接支链的交联剂。柔性交联剂不仅可以将同一壳聚糖骨架上的不同超吸水聚合物支链相互连接，而且可以将不同壳聚糖分子上的超吸水聚合物支链相互连接。因此形成的聚合物为空间立体网状结构。聚合物中的骨架-接枝超吸水聚合物-交联剂三者间全部是由共价键结合，其结构稳定、强度高。由于交联剂为长链柔性结构，该材料具有良好的弹性、韧性和吸水膨胀特性，且分子内网状结构的孔隙度较大，能够在支链上结合大分子的抗菌剂缓释载体。本发明的抗菌剂缓释载体均为环状或螺旋状结构，内部具有疏水性基团，可以结合疏水性抗菌剂。在止血过程中，水凝胶抗菌海绵置于液体环境中，聚合物吸水膨胀，负载的抗菌剂缓慢溶解释放出来。本发明的有益效果在于以下几个方面：
(1)海绵中的抗菌剂缓释载体可以大量负载脂溶性抗菌剂，在止血的同时发挥长期缓释抗菌剂和广谱抗菌的作用。
(2)本发明制备的水凝胶抗菌海绵具有瞬时超吸水特性。其吸水倍率为自重60-600倍，遇水后瞬时吸收。海绵通过富含的羟基以氢键与水分子结合，因而具有分子内锁水特性，通过外力不能将吸收的水分挤出。海绵中与壳聚糖接枝的聚丙烯酸钠具有超亲水作用，当血液与其接触时，该吸水作用一方面使材料自身溶胀，孔道变窄，降低血流速度；另一方面，使血液中的血小板、凝血酶、纤维蛋白等止血成分高度浓缩，从而加速和加强血凝块的形成。
(3)应用聚乙二醇作为交联剂，可显著改善材料的力学性状，使得止血海绵柔软有弹性，吸水后变成凝胶状，能保持整体性和机械强度，便于外力施压。
(4)该止血海绵可与创面紧密贴合，封闭创面，有效杀死环境中的细菌，阻隔有害微粒接触创面，但透气透水，且不会与创面组织粘连。用于急救止血，特别是较大的动脉、静脉损伤引起的出血。由于本发明的水凝胶海绵具有显著的吸水膨胀作用，因而还可用于局限空间出血的填塞止血，如鼻出血、弹道伤止血。该止血海绵还具有组织黏附特性，因而还可用于伤道堵漏，如胃、胰腺、膀胱、子宫、肝、肾等破裂。
(5)本发明的止血海绵可采用一锅法制备，中间无须分离纯化过程，既节约成本，方便质控，又利于大规模生产。
附图说明
图1实施例1制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵外观结构照片。
图2实施例1-6制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵抗菌剂缓释曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品1的制备
以甲基丙烯酸酐(MAA)封端的聚乙二醇(PEG)为交联剂，聚丙烯酸钠作为吸水聚合物，MAA封端的环糊精作为抗菌缓释载体，与MAA封端的壳聚糖(MAACTS)反应，制备壳聚糖衍生树脂，负载广谱抗菌功能杀菌剂碘，其合成工艺流程如下：
步骤1：制备骨架化合物
在体积分数为2％的壳聚糖溶液100ml中加入甲基丙烯酸酐3ml，机械搅拌120min，搅拌速度为1000～2000red/min。获得甲基丙烯酸酐封端的壳聚糖(MAACTS)。
步骤2：制备交联剂
将1g PEG-6000加入到50ml氯仿中，磁力搅拌30min，加入甲基丙烯酸酐1ml，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到甲基丙烯酸封端的PEG-6000白色粉末。
步骤3：制备抗菌剂缓释载体
将1gβ-环糊精加入到50ml丙烯酸中，磁力搅拌10min，加入甲基丙烯酸酐1ml，磁力搅拌6h，得到甲基丙烯酸封端的β-环糊精溶液。
步骤4：自由基聚合反应制备具有抗菌剂缓释载体的水凝胶海绵
在盐冰浴中将100g NaOH加入到300ml去离子水中，机械搅拌。当NaOH溶液降到0℃时，加入100ml丙烯酸(AA)，溶液温度控制在60℃以下。当溶液温度降至室温，加入步骤1所得溶液，步骤2所得到的白色粉末，和步骤3所得到的混合物，机械搅拌4h。然后向混合液体中加入过硫酸铵6g，机械搅拌10min，加入10wt％NaHCO3100ml，机械搅拌得到白色乳液，加入聚四氟乙烯磨具中，80℃反应20min，液体全部固化，得到白色多孔海绵。
步骤5：将步骤4中获得的海绵依次在60％、70％和80％的乙醇溶液中洗涤4次，然后挥发掉乙醇，得到白色弹性海绵。
步骤6：将步骤5所获得海绵加入到0.1％～10％碘酒溶液中浸泡12～24h，常温真空干燥12～18h。包装，裁切，钴60辐照灭菌。
实施例2超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品2的制备
步骤1：在体积分数为2％的壳聚糖溶液100ml中加入2wt％马来酸酐(二甲基亚砜作溶剂)15ml，机械搅拌120min，搅拌速度为1000～2000red/min。获得马来酸酐封端的壳聚糖(MCTS)。
步骤2：将1g PEG-6000加入到50ml氯仿中，磁力搅拌30min，加入马来酸酐1g，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到马来酸封端的PEG-6000白色粉末。
步骤3：将1gβ-环糊精加入到50ml丙烯酸中，磁力搅拌10min，加入2wt％马来酸酐(二甲基亚砜作溶剂)15ml，磁力搅拌6h，得到马来酸封端的β-环糊精溶液。
步骤4：在盐冰浴中将100g NaOH加入到300ml去离子水中，机械搅拌。当NaOH溶液降到0℃时，加入100ml丙烯酸(AA)，溶液温度控制在60℃以下。当溶液温度降至室温，加入步骤1所得溶液，加入步骤2所得到的白色粉末，加入步骤3所得到的白色粉末，机械搅拌4h。
步骤5：将步骤4混合液体中加入过硫酸铵6g，机械搅拌10min，加入10％NaHCO3100ml，机械搅拌得到白色乳液，加入聚四氟乙烯磨具中，80℃反应20min，液体全部固化，得到白色多孔海绵。
步骤6：将步骤5中获得的海绵依次在60％、70％和80％的乙醇溶液中洗涤4次，然后挥发掉乙醇，得到白色弹性海绵。
步骤7：将步骤6所获得海绵加入到0.1％～10％碘酒溶液中浸泡12～24h，真空干燥12～18h。包装，裁切，钴60辐照灭菌。
实施例3超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品3的制备
步骤1：在体积分数为2％的壳聚糖溶液100ml中加入2wt％衣康酸酐(二甲基亚砜作溶剂)5ml，机械搅拌120min，搅拌速度为1000～2000red/min。获得衣康酸封端的壳聚糖(ICTS)。
步骤2：将1g PEG-6000加入到50ml氯仿中，磁力搅拌30min，加入衣康酸酐1g，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到衣康酸封端的PEG-6000白色粉末。
步骤3：将1gβ-环糊精加入到50ml丙烯酸中，磁力搅拌10min，加入2wt％衣康酸酐(二甲基亚砜作溶剂)5ml，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到衣康酸封端的β-环糊精溶液。
步骤4：在盐冰浴中将100g NaOH加入到300ml去离子水中，机械搅拌。当NaOH溶液降到0℃时，加入100ml丙烯酸(AA)，溶液温度控制在60℃以下。当溶液温度降至室温，加入步骤1所得溶液，加入步骤2所得到的白色粉末，加入步骤3所得到的白色粉末，机械搅拌4h。
步骤5：将步骤4混合液体中加入过硫酸铵6g，机械搅拌10min，加入10％NaHCO3100ml，机械搅拌得到白色乳液，加入聚四氟乙烯磨具中，80℃反应20min，液体全部固化，得到白色多孔海绵。
步骤6：将步骤5中获得的海绵依次在60％、70％和80％的乙醇溶液中洗涤4次，然后挥发掉乙醇，得到白色弹性海绵。
步骤7：将步骤6所获得海绵加入到0.1％～10％碘酒溶液中浸泡12～24h，常温真空干燥12～18h。包装，裁切，钴60辐照灭菌。
实施例4超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品4的制备
步骤1：在体积分数为2％的壳聚糖溶液100ml中加入甲基丙烯酸酐3ml，机械搅拌120min，搅拌速度为1000～2000red/min。获得甲基丙烯酸酐封端的壳聚糖(MAACTS)。
步骤2：将1g PEG-6000加入到50ml氯仿中，磁力搅拌30min，加入甲基丙烯酸酐1ml，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到甲基丙烯酸封端的PEG-6000白色粉末。
步骤3：在盐冰浴中将100g NaOH加入到300ml去离子水中，机械搅拌。当NaOH溶液降到0℃时，加入50ml丙烯酸(AA)，加入50mlN-乙烯吡咯烷酮，溶液温度控制在60℃以下。当溶液温度降至室温，加入步骤1所得溶液，加入步骤2所得到的白色粉末，机械搅拌4h。
步骤4：将步骤3混合液体中加入过硫酸铵6g，机械搅拌10min，加入10％NaHCO3100ml，机械搅拌得到白色乳液，加入聚四氟乙烯磨具中，80℃反应20min，液体全部固化，得到白色多孔海绵。
步骤5：将步骤4获得的海绵依次在60％、70％和80％的乙醇溶液中洗涤4次，然后挥发掉乙醇，得到白色弹性海绵。
步骤6：将步骤5所获得海绵加入到0.1％～10％碘酒溶液中浸泡12～24h，常温真空干燥12～18h。包装，裁切，钴60辐照灭菌。
实施例5超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品5的制备
步骤1：在体积分数为2％的壳聚糖溶液100ml中加入2wt％马来酸酐(二甲基亚砜作溶剂)15ml，机械搅拌120min，搅拌速度为1000～2000red/min。获得马来酸酐封端的壳聚糖(MCTS)。
步骤2：将1g PEG-6000加入到50ml氯仿中，磁力搅拌30min，加入马来酸酐1g，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到马来酸封端的PEG-6000白色粉末。
步骤3：在盐冰浴中将100g NaOH加入到300ml去离子水中，机械搅拌。当NaOH溶液降到0℃时，加入50ml丙烯酸(AA)，加入50mlN-乙烯吡咯烷酮，溶液温度控制在60℃以下。当溶液温度降至室温，加入步骤1所得溶液，加入步骤2所得到的白色粉末，机械搅拌4h。
步骤4：将步骤3混合液体中加入过硫酸铵6g，机械搅拌10min，加入10％NaHCO3100ml，机械搅拌得到白色乳液，加入聚四氟乙烯磨具中，80℃反应20min，液体全部固化，得到白色多孔海绵。
步骤5：将步骤4获得的海绵依次在60％、70％和80％的乙醇溶液中洗涤4次，然后挥发掉乙醇，得到白色弹性海绵。
步骤6：将步骤5所获得海绵加入到0.1％～10％碘酒溶液中浸泡12～24h，真空干燥12～18h。包装，裁切，钴60辐照灭菌。
实施例6超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品6的制备
步骤1：在体积分数为2％的壳聚糖溶液100ml中加入2wt％衣康酸酐(二甲基亚砜作溶剂)5ml，机械搅拌120min，搅拌速度为1000～2000red/min。获得衣康酸封端的壳聚糖(ICTS)。
步骤2：将1g PEG-6000加入到50ml氯仿中，磁力搅拌30min，加入衣康酸酐1g，磁力搅拌6h，挥发掉氯仿，得到衣康酸封端的PEG-6000白色粉末。
步骤3：在盐冰浴中将100g NaOH加入到300ml去离子水中，机械搅拌。当NaOH溶液降到0℃时，加入50ml丙烯酸(AA)，加入50mlN-乙烯吡咯烷酮，溶液温度控制在60℃以下。当溶液温度降至室温，加入步骤1所得溶液，加入步骤2所得到的白色粉末，机械搅拌4h。
步骤4：将步骤3混合液体中加入过硫酸铵6g，机械搅拌10min，加入10％NaHCO3100ml，机械搅拌得到白色乳液，加入聚四氟乙烯磨具中，80℃反应20min，液体全部固化，得到白色多孔海绵。
步骤5：将步骤4获得的海绵依次在60％、70％和80％的乙醇溶液中洗涤4次，然后挥发掉乙醇，得到白色弹性海绵。
步骤6：将步骤5所获得海绵加入到0.1％～10％碘酒溶液中浸泡12～24h，常温真空干燥12～18h。包装，裁切，钴60辐照灭菌。
实施例7物理和结构表征
实施例1-6中获得的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵呈多孔海绵样结构，选取实施例1进行外观表征(如图1所示)，孔隙率在40％-80％之间，孔径大小在100um-2mm之间，孔间存在广泛的交通(如图1A所示)。与体液接触后其孔隙结构迅速将体液吸入孔内，迅速凝胶化，一方面使得孔道壁吸水后增厚并凝胶化，管腔变窄，管壁粘弹性增加；另一方面迅速凝胶化敷料开始缓慢释放碘，起到杀菌和封闭创面作用。
将实施例1-6所制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品进行大体结构观察，并采用扫描电镜进行微观结构检查。以样品1为代表，如图1所示，样品皆为柔软的多孔海绵状，有弹性，可卷曲，无异味。电镜下显示相互连通的多孔道结构(图1B、C和D)。
实施例8吸水性表征
实施例1-6中获得的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵表征其溶胀动力学。分别准确称取实施例1-6中的试样0.100g，将其浸于去离子水(pH＝7.0)、生理盐水和人工模拟体液中，37℃吸水完全溶胀，吸去表面水分，称取试样吸液后质量，计算样品的吸水倍率。
吸水倍率Q计算公式如下：Q＝(m2-m1)/m1。式中：Q为吸水(盐水)倍率，g/g；m1为吸液前试样质量，g；m2为吸液后试样质量，g。
表1不同介质吸水倍率
结果如表1所示，样品1-6表现出相近的吸水性，最大吸水倍率在165～180之间；最大吸盐水倍率在85～95之间；最大吸人工模拟体液倍率在50～60之间；最大吸人工模拟体液倍率在30～40之间。
实施例9抗菌剂缓释功能
实施例1-6中获得的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵进行缓释检测。分别准确称取实施例1-6中的试样0.100g，37℃将其浸于生理盐水中，于1h、2h、4h、8h、12h、16h、20h和24h分别生理盐水，用电感耦合等离子体光谱仪检测抗菌海绵释放的碘。实施例1-6试样缓释曲线(图2所示)可以看出，实施例1-3中的试样缓碘效果比实施例4-6中的试样好，因为实施例1-3中缓释载体缓释性能优越于实施例4-6中缓释载体。实施例1-6试样前两个小时缓释比较缓慢，在2-8小时出现抗菌剂突释。因为本发明止血海绵应用于极端出血止血，覆盖创口不超过24小时，缓释曲线可以看出，1-6试样在24小时还还具有缓释能力，能保证海绵接触创口时持续有效抗菌。
实施例10体外抗菌性能实验
将实施例1-6所制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵的抗菌活性通过抑菌环法进行测试。使用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌进行海绵的抗菌活性评估。将70μL细菌悬浮液(1×108CFU/mL)铺在LB琼脂平板上，将无菌纱布、市售抗菌敷料、实施例1-6所制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵放在琼脂表面，37℃孵育12h后，测得抑菌环的直径。表2显示了敷料六种敷料对四种菌株杀伤作用。从抑菌圈大小来分析，本发明的敷料抗菌效果优于市售纳米银敷料。
表2四种菌株抗菌效果评价
注：不抗菌用“-”；抗菌用“+”表示，其中抑菌圈直径大于5mm用“++”表示。
实施例11体外凝血性能实验
将实施例1-6所制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵样品1-6进行体外凝血试验，并采用胶原止血纤维(Avitene)作为对照组与本发明材料进行对照。血样采自健康志愿献血者(志愿者知情同意，n＝3)，实验过程及结果如下：
体外凝血试验效果分析：
利用血球弹力仪(TEG)检测超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵的体外凝血能力(表3所示)。实验结果显示，与阴性对照组比较各组样品R-time和K-time均有显著性减小(p＜0.05)，Angle deg和MA值有显著增加；与阳性对照组比较，R-time、K-time、Angle deg和MA无显著性差异(p＞0.05)，表明各组样品实验材料具有与对照的胶原纤维(Avitene)相等强度的启动血液内源性凝血机制能力。
表3体外凝血效果评价
a 阴性对照组是不添加止血材料，血液自然凝固。
b 阳性对照组是胶原海绵(Avitene)，是内源性凝血的强触发剂。
c R：凝血酶原被激活的时间，即在血液中刚刚出现血凝块的时间。
d K：形成稳定凝血块所需要的时间。
e Angle deg：检测纤维蛋白织网的速度，从而评价形成血凝块的速率。
f MA：纤维蛋白血凝块的强度。
实施例12兔股动脉止血试验
健康雄性家兔，体重在2.5±1kg，2％戊巴比妥钠耳缘静脉给药麻醉，右后肢腹股沟处备皮，剪开皮肤和皮下组织，在距离腹股沟2cm处用分离股动脉，16G针头穿刺透过对侧血管壁，松开动脉夹，自然喷血5秒钟，然后，用纱布擦去血液，立即给予止血。以32层普通纱布作为阴性对照，QuikClot Combat Gauze(Z-Medica，美国)作为阳性对照。每组10只动物。局部按压2分钟，观察是否止血，如无出血5分钟后小心揭除材料，观察有无出血，结果如表4所示。
在止血过程中，阴性对照组没有有效止血，动物全部死亡。QuikClot CombatGauze组去除压力后，5只动物仍有不同程度出血，只有5只动物达到止血，但在5分钟揭除后均再次出血。本发明在实施例1-6所制备的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵在兔股动脉止血过程中全部成功达到止血效果(表4所示)。压力去除后5分钟内所有实验组动物均无出血，动物出血量也远远少于对照组(p＜0.05)。
表4家兔股动脉止血
a 对照1是32层普通纱布
b 对照2是QuikClot Combat Gauze
c 撤去压力后无出血视为达到成功止血
d 撤去压力后无出血，但在随后的5分钟内有出血视为继发出血。
Claims (10)
1.一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，其是由壳聚糖作为骨架、结合抗菌剂缓释载体的超吸水聚合物作为支链、支链间由柔性结构的大分子或聚合物作为交联剂的立体网状多孔海绵，在抗菌剂缓释载体上负载抗菌剂；其中，
壳聚糖为丙烯酸酐类化合物修饰的壳聚糖；
超吸水聚合物为聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯和/或聚乙烯醇；
抗菌剂缓释载体为丙烯酸酐类化合物修饰的环糊精及其衍生物、聚乙烯吡络烷酮、丙烯酸酐类化合物修饰的淀粉及其衍生物和丙烯酸酐类化合物修饰的纤维素及其衍生物中的一种或几种；
交联剂为甲基丙烯酸酐封端的聚乙二醇、丙烯酸酐封端的聚乙二醇、马来酸酐封端的聚乙二醇、衣康酸酐封端的聚乙二醇、N′N-二甲基丙烯酰胺、甲醛和戊二醛中的一种或几种；
抗菌剂为抗生素类和非抗生素类抗菌剂中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，所述海绵中壳聚糖、超吸水聚合物、抗菌剂缓释载体、交联剂、抗菌剂的重量比为：(0.3～1)∶(60～95)∶(0.1～30)∶(0.5～5)∶(0.1～5)。
3.如权利要求1或2所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，所述丙烯酸酐类化合物为甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、马来酸酐或衣康酸酐。
4.如权利要求1或2所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，所述壳聚糖为经过甲基丙烯酸酐修饰的甲基丙烯酸酐封端壳聚糖、经过丙烯酸酐修饰的丙烯酸酐封端壳聚糖、经过马来酸酐修饰的马来酸酐封端壳聚糖、和经过衣康酸酐修饰的衣康酸酐封端壳聚糖中的一种或几种。
5.如权利要求1或2所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，
所述抗菌素类药物选自氨基糖甙类抗生素类、抗真菌抗生素类、头孢菌素类、β-内酰胺抗生素类、氯霉素、大环内酯类、青霉素、四环素、杆菌肽、克林霉素、多粘菌素E甲磺酸钠、多粘菌素b硫酸盐、万古霉素、抗病毒剂、喹诺酮类、磺胺类、砜类、呋喃唑酮、甲硝唑、喷他眯、微晶氨苯磺胺、加替沙星和/或磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶；
所述非抗菌素抗感染药物选自碘、银离子、洗必泰和/或抗微生物肽。
6.如权利要求1-5中任一项所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，所述海绵还包括增塑剂、乳化剂和/或抗氧化剂。
7.一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
I.将壳聚糖、超吸水聚合物单体、交联剂和抗菌剂缓释载体混合，然后加入过硫酸铵和制孔剂，50～150℃进行自由基聚合反应；
II.将步骤I获得的海绵用乙醇溶液清洗，除去溶剂后浸泡于含抗菌药物的溶液中，获得超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵；
以上步骤中，壳聚糖、超吸水聚合物单体、抗菌剂缓释载体、抗菌剂、交联剂、过硫酸铵与制孔剂的质量比为1∶(100～300)∶(1～50)∶(0.1～2)∶(1～5)∶(0.5～5)∶(10～20)；
该壳聚糖为丙烯酸酐类化合物修饰的壳聚糖；
超吸水聚合物单体为丙烯酸钠、丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯和/或乙烯醇；
抗菌剂缓释载体为丙烯酸酐类化合物修饰的环糊精及其衍生物、聚乙烯吡络烷酮、丙烯酸酐类化合物修饰的淀粉及其衍生物和丙烯酸酐类化合物修饰的纤维素及其衍生物中的一种或几种；
交联剂为甲基丙烯酸酐封端的聚乙二醇、丙烯酸酐封端的聚乙二醇、马来酸酐封端的聚乙二醇和衣康酸酐封端的聚乙二醇中的一种或几种；
抗菌剂为抗生素类和非抗生素类抗菌剂中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I的具体操作如下：在盐冰浴条件下，向浓度为20～50wt％的NaOH水溶液中加入等摩尔的丙烯酸，室温下加入壳聚糖、抗菌剂缓释载体和交联剂，搅拌1～3h，然后加入过硫酸铵和20～50wt％的NaHCO3，搅拌得到白色乳液，加入磨具中，50～150℃反应10～30min，得到白色多孔海绵。
9.一种超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵，其特征在于，其是采用权利要求7或8所述方法制备的。
10.如权利要求1-6或9中任一项所述的超吸水性高分子水凝胶抗菌海绵在制备急救止血、填塞止血、伤道堵漏的抗菌止血海绵中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Guo Ximin Inventor after: Qian Zhiyong Inventor after: Shen Xiangui Inventor after: Wang Yuwei Inventor before: Chai Jiake Inventor before: Qian Zhiyong Inventor before: Shen Xiangui Inventor before: Wang Yuwei |