CN115531596A - 止血凝胶组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种止血凝胶组合物及其制备方法，该止血凝胶组合物包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5‑10份、改性海藻酸钠1‑5份、藻酸丙二醇酯0.1‑3.5份；高脱乙酰度壳聚糖的脱乙酰度为92％‑95％，黏度为250‑450mPa·s；改性海藻酸钠的黏度为550～800mPa·s；藻酸丙二醇酯的酯化度≥82％。本发明提供的止血凝胶组合物通过对海藻酸钠进行交联氧化处理，使形成的水凝胶的机械性能得到了增强；通过添加藻酸丙二醇酯能提高止血凝胶组合物的稳定性；本发明的止血凝胶组合物具有一定的粘度和流动性，对于无法施加外力压迫的不规则表面的创伤也能实现快速有效的止血，具有很高的应用价值。

Description

止血凝胶组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药材料领域，特别涉及一种止血凝胶组合物及其制备方法。
背景技术
出血是伴随着诸多病症出现的常见的急诊症状之一。过量失血可引起休克，危及病人生命。大量失血可降低病人对手术的耐受能力，影响术后恢复。能否快速有效的止血，是能否实现有效救治的一个关键因素。
止血材料对于及时有效的止血至关重要，在众多的创面止血材料中，海藻酸是一种非常有潜力的止血物质。海藻酸是从天然海藻内提取的一种天然线型多糖，广泛存在于褐藻之中，具有无毒、可生物降解吸收性，并具有很高的生物活性，非常适合用作生物可吸收材料。例如中国专利 CN201010609583.X公开了一种海藻酸钠组合物及其应用，其采用海藻酸钠以及钙盐或者锌盐的组合物作为止血材料，利用海藻酸钠的性能可获得一定的止血效果。但海藻酸钠作为止血物质也存在一定的局限性或不足，例如海藻酸钠降解速率较低、其形成的水凝胶的强度不高等。另外，现在的诸多止血材料使用时通常需要借助外部施加压力，配合止血材料才可实现快速止血，对于无法施加外力压迫的不规则表面(例如腋窝、腹股沟等部位)的止血效果将大打折扣甚至是无法实现有效止血。
所以有必要对现在的止血材料进行改进，以提供一种更为可靠的方案。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种止血凝胶组合物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：这种止血凝胶组合物，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5-10份、改性海藻酸钠1-5份、藻酸丙二醇酯0.1-3.5份；
高脱乙酰度壳聚糖的脱乙酰度为92％-95％，粘度为250-450mPa·s；
改性海藻酸钠的黏度为550～800mPa·s；
藻酸丙二醇酯的酯化度≥82％。
改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将海藻酸钠溶于去离子水中，再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量8KD-10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液48-120 小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，固体物冷冻干燥，即得所述改性海藻酸钠。
溶解后的壳聚糖呈凝胶状态，具有较强的吸附能力。壳聚糖中含有羟基、氨基等极性基团，吸附性很强，使得壳聚糖可作为制备凝胶止血组合物的原料。壳聚糖分子链上的氨基、羟基、N-乙酰氨基等会参与分子内和分子间氢键的形成，壳聚糖具有膨润、扩散、吸附、保水等长链糖分子特性。壳聚糖中的氨基带正电，易结合血液中带负电荷的红细胞、白细胞和血小板等有形成分，在伤口处形成细胞栓子或凝血栓从而抑制出血。
脱乙酰度对壳聚糖的溶解性能、粘度、离子交换能力具有重大影响，本发明中，采用脱乙酰度为92％-95％的高脱乙酰度壳聚糖利于使制得的止血凝胶组合物获得合适的粘度。
海藻酸钠主要由β-D-甘露糖醛酸与α-L-古罗糖醛酸通过β-1,4-糖苷键连接并由不同比例的GM、MM和GG片段组成，海藻酸钠可以在极其温和的条件下快速形成凝胶，当有Ca2+等阳离子存在时，海藻酸钠中的α-L-古罗糖醛酸上的Na+与二价阳离子发生离子交换反应，α-L-古罗糖醛酸堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。但常规的海藻酸钠降解速率较低，其形成的水凝胶的强度不高，用于制备止血组合物时还存在不足之处。本发明中，通过对海藻酸钠进行交联氧化处理，使其降解速率较原来有了明显的提高，形成的水凝胶的机械性能也得到了增强；同时由于引入了锌离子，在增强水凝胶的强度的同时，还具有促进愈合的功效。
改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将1-5重量份的海藻酸钠溶于100-600重量份的去离子水中，按照海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1～1:1再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应4-7小时，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液60小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，其中氯化钙和氯化锌的浓度均为0.005-0.05mol/L，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，固体物在-60～-30℃下冷冻干燥12-24 小时，即得所述改性海藻酸钠。
藻酸丙二醇酯的酯化度≥85％，藻酸丙二醇酯的添加可以增强止血凝胶组合物的稳定性。酯化度的增加使海藻酸丙二醇酯溶液粘度增加,并使剪切稀化程度加大,同时,使粘度与复合粘度增加,而损耗正切和线性粘弹区域降低；本发明中藻酸丙二醇酯的酯化度≥85％，对于止血凝胶组合物的粘度和稳定性的补强具有很好的效果。
该止血凝胶组合物还包括0.005-0.05重量份的血纤维蛋白原。血纤维蛋白原为凝血蛋白物质，是参与凝血和止血过程中的重要纤维蛋白。
该止血凝胶组合物还包括维生素B2或B6或维生素K4中的至少一种。维生素B2或B6或维生素K4均具有促进愈合的功效。
该止血凝胶组合物包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠1.5份、藻酸丙二醇酯0.5份、血纤维蛋白原0.02份以及0.01份维生素K4。
该止血凝胶组合物包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠2.5份、藻酸丙二醇酯0.9份、血纤维蛋白原0.03份以及0.02份维生素K4。
该止血凝胶组合物包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠3.5份、藻酸丙二醇酯2份、血纤维蛋白原0.04份以及0.03份维生素K4。
本发明还提供一种如上所述的止血凝胶组合物的制备方法，包括如下步骤：将改性海藻酸钠粉碎至25-200μm，然后与高脱乙酰度壳聚糖、藻酸丙二醇酯、去离子水混合，搅拌均匀，Co60辐射5-25min灭菌，静置形成凝胶，即为所述止血凝胶组合物。
本发明提供的止血凝胶组合物为凝胶状，具有一定的流动性。对于方便按压的创口进行止血时，可将该止血凝胶组合物涂覆在医用纱布上，然后再覆盖创口，利用医用纱布固定压紧，实现止血。对于无法施加外力压迫的不规则表面(例如腋窝、腹股沟等部位)，可借助注射器、医用导管等将止血凝胶组合物挤入填充到创口上，密闭塑形，从而实现止血。
本发明的有益效果是：
本发明提供的止血凝胶组合物，采用高脱乙酰度壳聚糖、改性海藻酸钠、藻酸丙二醇酯等原料制得，通过对海藻酸钠进行交联氧化处理，使其降解速率较原来有了明显的提高，形成的水凝胶的机械性能也得到了增强；同时由于引入了锌离子，在增强水凝胶的强度的同时，还具有促进愈合的功效；通过添加藻酸丙二醇酯能进一步提高止血凝胶组合物的稳定性，从而获得了具有具有快速止血性能、可促进创面愈合的止血材料。
本发明的止血凝胶组合物具有一定的粘度和流动性，对于无法施加外力压迫的不规则表面的创伤也能实现快速有效的止血，具有很高的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明原理的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例中采用试剂和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如文献、书本中的条件或者生产厂家推荐的方法实现。实施例中所使用的试剂均为市售。
实施例1
一种止血凝胶组合物，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠1.5份、藻酸丙二醇酯0.5份、血纤维蛋白原0.02份以及0.01 份维生素K4。
其中，高脱乙酰度壳聚糖的脱乙酰度为92％-95％，粘度为250-450mPa·s；改性海藻酸钠的粘度为550～800mPa·s；藻酸丙二醇酯的酯化度≥82％。
其中，改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将1重量份的海藻酸钠溶于200重量份的去离子水中，按照海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应5 小时，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液60小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，其中氯化钙和氯化锌的浓度均为0.01mol/L，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，固体物在-35℃下冷冻干燥12小时，即得改性海藻酸钠。
该止血凝胶组合物的制备方法包括如下步骤：将改性海藻酸钠粉碎至 50-100μm，然后与高脱乙酰度壳聚糖、藻酸丙二醇酯、去离子水混合，搅拌均匀，Co60辐射15min灭菌，静置形成凝胶，即为止血凝胶组合物。
实施例2
一种止血凝胶组合物，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠2.5份、藻酸丙二醇酯0.9份、血纤维蛋白原0.03份以及0.02 份维生素K4。
其中，高脱乙酰度壳聚糖的脱乙酰度为94％-95％，粘度为300-450mPa·s；藻酸丙二醇酯的酯化度≥85％。
其中，改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将1重量份的海藻酸钠溶于200重量份的去离子水中，按照海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应5 小时，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液60小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，其中氯化钙和氯化锌的浓度均为0.01mol/L，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，固体物在-35℃下冷冻干燥12小时，即得改性海藻酸钠。
该止血凝胶组合物的制备方法包括如下步骤：将改性海藻酸钠粉碎至 50-100μm，然后与高脱乙酰度壳聚糖、藻酸丙二醇酯、去离子水混合，搅拌均匀，Co60辐射15min灭菌，静置形成凝胶，即为止血凝胶组合物。
以上未列出部分与实施例1相同。
实施例3
一种止血凝胶组合物，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠3.5份、藻酸丙二醇酯2份、血纤维蛋白原0.04份以及0.03份维生素K4。藻酸丙二醇酯的酯化度≥85％。
其中，改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将1重量份的海藻酸钠溶于200重量份的去离子水中，按照海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应5 小时，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液60小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，其中氯化钙和氯化锌的浓度均为0.01mol/L，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，固体物在-35℃下冷冻干燥12小时，即得改性海藻酸钠。
该止血凝胶组合物的制备方法包括如下步骤：将改性海藻酸钠粉碎至 50-100μm，然后与高脱乙酰度壳聚糖、藻酸丙二醇酯、去离子水混合，搅拌均匀，Co60辐射15min灭菌，静置形成凝胶，即为止血凝胶组合物。
以上未列出部分与实施例1相同。
对比例1
与实施例1的不同之处仅在于，本对比例中，采用海藻酸钠代替实施例 1中的改性海藻酸钠制备止血凝胶组合物。
对比例2
与实施例1的不同之处仅在于，本对比例中，制备止血凝胶组合物的原料不包括藻酸丙二醇酯。
实施例4性能检测
对实施例1-3、对比例1-2制得的止血凝胶组合物进行性能检测：
1、采用用平氏粘度计测定动力粘度：
经检测实施例1-3和对比例1-2制得的止血凝胶组合物的粘度如下表1 所示：
表1
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2
粘度(mPa·s) 1950 1986 2005 1446 1683
2、粘附力检测：将止血凝胶组合物涂覆在SD大鼠的皮肤表面，10min 中后，测量将止血凝胶组合物剥离所需的最小拉力，将其作为止血凝胶组合物的最大粘附力。
经检测，实施例1-3和对比例1-2制得的止血凝胶组合物的最大粘附力如下表2所示：
表2
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2
最大粘附力(N) 0.85 0.93 0.96 0.52 0.64
通过以上两组实验的检测结果可以体现改性海藻酸钠和藻酸丙二醇酯对于提高止血凝胶组合物粘度的有益效果。
3、细胞刺激性：将实施例1-3、对比例1-2制得的止血凝胶组合物分别注入小白鼠一处皮肤处，另一处皮肤处注入生理盐水作为对照(5个实例对应采用5只小白鼠)，在3日后切取注入处的皮肤，置于10％的中性甲醛溶液中固定，石蜡包埋，常规切片，并进行苏木精伊红(HE)染色，进行浸泡处理，晾干后中性树胶封片，置于光镜下观察，发现注入止血组合物的组织结构和注入生理盐水的组织结构基本无产别，注入止血组合物的组织结构清晰，黏膜上皮呈柱状，未见慢性炎症细胞浸润。
实施例5止血实验
1.止血实验
将5只SD大鼠(编号1～5)按45mg/kg的剂量腹腔注射3％戊巴比妥钠溶液，麻醉后仰卧固定于大鼠固定板上。在大鼠腹部正中切一约2cm的切口，然后将其肝脏暴露出，在肝叶表面中央位置用刀片长均为1cm的十字形金属模具作深0.5cm的切口，切口自出血3s后立即擦去血液。
将编号1～5的SD大鼠通过注射器分别将实施例1～3和对比例1～2的止血凝胶组合物涂覆在出血位置，覆盖伤口，记录止血时间，测定结果参见表3：
表3
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2
止血时间(s) 21 19 18 46 35
由上表3可知，实施例1-3能实现快速止血，止血时间均比对比例1和2 短。
2、创面愈合性能
对上述止血实验的SD大鼠1～5号继续观察，14天后查看创面愈合情况；其中创面愈合率大于90％为“完全愈合“，介于60％～90％之间为“基本愈合“，小于60％为“没有愈合”，实验结果如下表4：
表4
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2
创面愈合情况 完全愈合 完全愈合 完全愈合 没有愈合 基本愈合
从表4可以看出，实施例1-3均完全愈合，愈合效果由于对比例1和对比例2。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.此止血凝胶组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5-10份、改性海藻酸钠1-5份、藻酸丙二醇酯0.1-3.5份；
高脱乙酰度壳聚糖的脱乙酰度为92％-95％，粘度为250-450mPa·s；
改性海藻酸钠的粘度为550～800mPa·s；
藻酸丙二醇酯的酯化度≥82％。
2.根据权利要求1所述的止血凝胶组合物，其特征在于改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将海藻酸钠溶于去离子水中，再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量8KD-10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液48-120小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，所得固体物冷冻干燥，即得所述改性海藻酸钠。
3.根据权利要求2所述的止血凝胶组合物，其特征在于，改性海藻酸钠通过以下方法制备得到：
1)将1-5重量份的海藻酸钠溶于100-600重量份的去离子水中，按照海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1～1:1再加入高碘酸钠水溶液，搅拌反应4-7小时，得到醛基化海藻酸钠水溶液；
2)用截留分子量10KD的透析液透析醛基化海藻酸钠水溶液60小时；
3)在步骤2)得到的透析液中加入氯化钙和氯化锌的混合水溶液，其中氯化钙和氯化锌的浓度均为0.005-0.05mol/L，交联得到水凝胶混合物；
4)将水凝胶混合物离心，弃离心液，固体物在-60～-30℃下冷冻12-24小时，即得所述改性海藻酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的止血凝胶组合物，其特征在于，所述藻酸丙二醇酯的酯化度≥85％。
5.根据权利要求2或3所述的止血凝胶组合物，其特征在于，还包括0.005-0.05重量份的血纤维蛋白原。
6.根据权利要求5所述的止血凝胶组合物，其特征在于，还包括维生素B2或B6或维生素K4中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的止血凝胶组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠1.5份、藻酸丙二醇酯0.5份、血纤维蛋白原0.02份以及0.01份维生素K4。
8.根据权利要求6所述的止血凝胶组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠2.5份、藻酸丙二醇酯0.9份、血纤维蛋白原0.03份以及0.02份维生素K4。
9.根据权利要求6所述的止血凝胶组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：高脱乙酰度壳聚糖5份、改性海藻酸钠3.5份、藻酸丙二醇酯2份、血纤维蛋白原0.04份以及0.03份维生素K4。
10.一种根据权利要求6-9中任意一项所述的止血凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将改性海藻酸钠粉碎至25-200μm，然后与高脱乙酰度壳聚糖、藻酸丙二醇酯、去离子水混合，搅拌均匀，Co60辐射5-25min灭菌，静置形成凝胶，即为所述止血凝胶组合物。
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