BRPI0706763A2 - material granular, dose unitária para administração oral, processo para a preparação de um material granular, e, uso de um material granular - Google Patents

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Abstract

MATERIAL GRANULAR, DOSE UNITARJA PARA ADMINISTRAçãO ORAL, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM MATERIALGRANULAR, E, USO DE UM MATERIAL GRANULAR E provido um material granular compreendendo (i) pelo menos50% em peso com base no peso do material granular de um composto de metal misto insolúvel em água sólido capaz de ligar o fosfato da fórmula (1): M^II^1-XM^III^x(OH)~2~A^N-^~Y~.zH2O (1) onde M^II^ é pelo menos um de magnésio, cálcio, lantânio e cério; M"' é pelo menos ferro(JII); A^N-^é pelo menos um ânion n- valente; <SYN>ny; 0< x <243>0,67,0< y,<243>1, e O,<243>z<10; (ii) de 3 a 12% em peso com base no peso do material granular de água ligada não quimicamente, e (iii) não mais do que 47% em peso com base no peso de material granular de excipiente.

Description

"MATERIAL GRANULAR, DOSE UNITÁRIA PARA ADMINISTRAÇÃOORAL, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MATERIALGRANULAR, E, USO DE UM MATERIAL GRANULAR"
CAMPO
A presente invenção se refere a grânulos contendo sólidosinorgânicos insolúveis em água, particularmente compostos de metal misto,tendo atividade farmacêutica, como aglutinantes de fosfato. Ela também seestende a métodos para fabricar os grânulos e seu uso em doses unitárias paraadministração oral.
ANTECEDENTES
Vários alimentos podem levar a concentrações altas de fosfatono sangue de animais, particularmente animais de sangue quente tal comohumanos. Isto pode levar a diversos problemas fisiológicos, tal comodeposição de fosfato de cálcio.
Em pacientes com deficiência renal que estão sendo tratadosatravés de hemodiálise regular, as concentrações de fosfato no plasma dosangue podem aumentar dramaticamente e esta condição, conhecida comohiperfosfataemia, pode resultar na deposição de fosfato de cálcio no tecidomole. Os níveis de fosfato no plasma podem ser reduzidos através da ingestãooral de aglutinantes de fosfato inorgânicos e orgânicos.
Classes de aglutinantes de fosfato sólido inorgânico sãodescritas em WO 99/15189. Estes incluem sulfatos inorgânicos tratados comálcali, tais como sulfato de cálcio, e compostos de metal misto que sãosubstancialmente livres de alumínio e que tem uma capacidade de ligação defosfato de pelo menos 30% em peso do peso total de fosfato presente, acimade uma faixa de pH de 2-8, como medido pelo teste de ligação de fosfatocomo descrito aqui. Os sólidos inorgânicos são insolúveis em água e sãoplanejados principalmente para administração oral.
Tipicamente tais compostos de metal misto podem conter ferro(III) e pelo menos um de magnésio, cálcio, lantânio e cério. Preferivelmenteeles também contêm pelo menos um de ânions hidroxila e carbonato eopcionalmente adicionalmente, pelo menos um de sulfato, cloreto e óxido.
Compostos de metal misto tal como os descritos em WO99/15189 apresentam problemas em particular na formulação das dosagensunitárias os contém. Em parte, estes problemas resultam do fato de que oscompostos precisam ser dosados em quantidades relativamente grandes. Istosignifica que a fim de que uma dose unitária seja de um tamanho que não atorne muito difícil de engolir, auxiliado pela complacência do paciente, onível de inclusão do ingrediente ativo precisa ser muito alto, deixando muitopouco espaço na formulação para excipientes.
Existe uma necessidade de doses unitárias contendo taisaglutinantes de fosfato sólido inorgânico que incluam níveis altos deingrediente farmaceuticamente ativo que ainda mantém a integridade eestabilidade física no armazenamento. Existe também a necessidade de quetais doses unitárias se desintegrem a fim de liberar o aglutinante de fosfatoinorgânico sólido no estômago e que apresentem rápida ligação de fosfato,mas que não se desintegrem excessivamente na boca ou esôfago resultandoem um sabor desagradável e falta em potencial de complacência do paciente.Existe também uma necessidade de vias de processamento para a formação deaglutinantes de fosfato inorgânico sólido dentro de doses unitárias sem osproblemas causados pelo escoamento pobre do material e ainda sem oimpedimento excessivo da taxa de ligação de fosfato para o material.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Conseqüentemente, um primeiro aspecto da presente invençãoprovê um material granular compreendendo (i) pelo menos 50% em peso combase no peso do material granular de um composto de metal misto insolúvelem água sólido capaz de ligar o fosfato da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>onde Mn é pelo menos um de magnésio, cálcio, lantânio e cério; Mln é pelomenos ferro (III); An" é pelo menos um ânion n-valente; x = Eny; 0 < x < 0,67,0<y<1,e 0<z<10; (ii) de 3 a 12% em peso com base no peso de materialgranular de água ligada não quimicamente, e (iii) não mais do que 47% empeso com base no peso de material granular de excipiente.
Um segundo aspecto da invenção provê uma dose unitária paraadministração oral compreendendo uma cápsula resistente à água contendogrânulos de acordo com o primeiro aspecto da invenção.
Um terceiro aspecto da invenção provê uma dose unitária paraadministração oral compreendendo um comprimido compactado de grânulosde acordo com o primeiro aspecto da invenção. Preferivelmente, ocomprimido é revestido com um revestimento resistente a água.
O composto inorgânico insolúvel em água sólido capaz deligar o fosfato é referido aqui com um "aglutinante de fosfato inorgânico" oucomo "aglutinante".
Referências aqui contidas a "grânulos" se aplicam igualmenteao "material granular" da presente invenção.
Verificou-se que surpreendentemente, para tais grânulos parauso em doses unitárias, o nível de água é crucial para manter a integridadefísica dos grânulos, e das doses unitárias preparadas a partir dos grânulosdurante o armazenamento. Níveis corretos de água provêem boa ligação defosfato quando os grânulos são ingeridos, sem a dissolução excessiva dosgrânulos ou dos comprimidos formados a partir dos grânulos na boca.Verificou-se também que tais grânulos ligam fosfato rapidamente.
Verificou-se também que prover o composto da fórmula I naforma granular em vez de como um pó, os problemas de escoamento dos póse os problemas de estabilidade no armazenamento dos comprimidos com baseno pó são superados, enquanto as vantagens de tais sistemas com relação adesintegração rápida são mantidas. Tamanho de partícula fino, por exemplocomo encontrado em pós, resultam em escoamento muito pobre do póresultando na compressão pobre do comprimido (comprimidos muito moles enão homogêneos), estabilidade de armazenamento pobre e problemas comcarregamento de equipamento. Surpreendentemente, os requerentesverificaram que aumentando primeiro o tamanho da partícula do particuladodividido finamente através da granulação da mistura do composto da fórmulaI com excipientes, secando os grânulos até um teor de umidade controlada ereduzindo o tamanho do grânulo de novo para um particulado mais finamentedividido (tal como a distribuição de tamanho de partícula 'pequena'da Tabela7) os requerentes podem obter grânulos com ligação de fosfato apropriadasem exigir níveis substancialmente aumentados de excipientes enquantopossibilitam a operação das máquinas de compressão de comprimidotipicamente capazes de taxas de produção comercial (por exemplo, de 10.000a 150.000 comprimidos/hora) e compressão de um comprimido modeladoapropriadamente de um tamanho compacto que não é muito difícil paraengolir. Em contraste, formulações típicas de comprimidos tais como aquelasdescritas em US4415555 ou US4629626 Miyata et al de materiaishidrotalcitas resultaram em formulações compreendendo menos do que 50%de composto ativo e/ou exigiam tratamento hidrotérmico da hidrotalcita paraaumentar a estabilidade de armazenamento dos comprimidos.
O teor de água dos grânulos da presente invenção é expressoem termos do teor de água ligada não quimicamente nos grânulos. Esta águaligada não quimicamente conseqüentemente exclui água ligada quimicamente.
Agua ligada quimicamente pode também ser referida como água estrutural.
A quantidade de água ligada não quimicamente é determinadaatravés da pulverização dos grânulos, com aquecimento a 105°C por 4 horas emedindo imediatamente a perda de peso. O equivalente em peso de águaligada não quimicamente expelida pode então ser calculado como umaporcentagem do peso dos grânulos.Verificou-se que se a quantidade de água ligada nãoquimicamente é menor do que 3% em peso dos grânulos, os comprimidosformados a partir dos grânulos se tornam frágeis e podem quebrar muitofacilmente. Se a quantidade de água ligada não quimicamente é maior do que10% em peso dos grânulos, o tempo de desintegração dos grânulos e doscomprimidos preparados a partir dos grânulos aumenta, com uma reduçãoassociada na taxa de ligação de fosfato e a estabilidade de armazenamento docomprimido ou grânulos se torna inaceitável levando a desagregação noarmazenamento.
Com aglutinante de fosfato insolúvel em água, queremos dizerque o aglutinante tem uma solubilidade em água destilada a 25°C de 0,5g/litro ou menos, preferivelmente 0,1 g/litro ou menos, mais preferivelmente0,05 g/litro ou menos.
A cápsula resistente à água do segundo aspecto da invenção éapropriadamente uma cápsula de gelatina dura. Para a cápsula resistente aágua, com resistente a água queremos dizer que no armazenamento por 4semanas a 40°C e 70% de umidade relativa, a absorção de água da doseunitária, (isto é, a cápsula contendo os grânulos do primeiro aspecto dainvenção), devido a mudança de teor de umidade é preferivelmente menos doque 10%, mais preferivelmente menos do que 5% em peso da dose unitária.Tais cápsulas têm a vantagem de ajudar a estabilizar o teor de umidade dosgrânulos no armazenamento.
Os comprimidos do terceiro aspecto da invençãopreferivelmente têm um revestimento resistente à água a fim de inibir oingresso de umidade dentro do comprimido ou perda de umidade docomprimido no armazenamento. Entretanto, o revestimento resistente à águadeve permitir a dissolução do comprimido depois de um tempo apropriadoseguinte a ingestão, de forma que o aglutinante de fosfato sólido inorgânicopossa ser efetivo no intestino do paciente. Com resistente à água queremosdizer que no armazenamento por 4 semanas a 40°C e 70% de umidaderelativa, a absorção de água do comprimido revestido devido a mudança doteor de umidade é preferivelmente menor do que 10%, mais preferivelmentemenor do que 5% em peso do comprimido revestido. Em um aspectopreferido, com resistente a água queremos dizer que no armazenamento por12 meses a 25°C e 60% de umidade relativa, a absorção de água docomprimido revestido devido a mudança no teor de umidade épreferivelmente menor do que 10%, mais preferivelmente menor do que 5%em peso do comprimido revestido. Em um outro aspecto preferido, comresistente a água queremos dizer que no armazenamento por 12 meses a 30°Ce 65% de umidade relativa, a absorção de água do comprimido revestidodevido a mudança no teor de umidade é preferivelmente menor do que 10%,mais preferivelmente menor do que 5% em peso do comprimido revestido.Em um aspecto preferido, com resistente a água queremos dizer que noarmazenamento por 6 meses a 40°C e 75% de umidade relativa, a absorção deágua do comprimido revestido devido a mudança no teor de umidade épreferivelmente menor do que 10%, mais preferivelmente menor do que 5%em peso do comprimido revestido.
DESCRIÇÃO DETALHADA E REALIZAÇÕES PREFERIDASAGLUTINANTES DE FOSFATO
Com ligação de íons de fosfato, queremos dizer que os íonsfosfato são removidos da solução e são imobilizados na estrutura atômica doaglutinante de fosfato sólido inorgânico insolúvel em água.
Sólidos inorgânicos insolúveis em água apropriados para aligação de íons fosfato a partir da solução (depois disto também chamados deaglutinantes de fosfato inorgânico ou de aglutinantes para ser breve) sãodescritos por exemplo em WO 99/15189 e incluem sulfatos tal como sulfatode cálcio, que tenham sido tratados com álcali, misturas de sais de metaisdiferentes e compostos de metal misto como descrito abaixo. Sólidosinorgânicos insolúveis em água preferidos para uso como aglutinantes defosfato nos comprimidos da invenção são compostos de metal misto.
Devido a sua insolubilidade na água, eles são preferidos casoos aglutinantes de fosfato inorgânicos usados nos comprimidos da invençãoestejam em uma forma particulada finamente dividida de forma que uma áreade superfície adequada é provida sob a qual a ligação ou imobilização defosfato acontece. Apropriadamente, as partículas de aglutinante de fosfatoinorgânico tem um diâmetro de partícula mediano de peso (d50) de 1 a 20micrômetros, preferivelmente de 2 a 11 micrômetros. Preferivelmente, aspartículas do aglutinante de fosfato inorgânico têm um d90 (isto é, 90% empeso das partículas têm um diâmetro menor do que o valor d90) de 100micrômetros ou menor.
AGLUTINANTES DE METAL MISTO
A presente invenção provê um material granularcompreendendo (i) pelo menos 50% em peso com base no peso de materialgranular de um composto de metal misto sólido capaz de ligar o fosfato dafórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde Mn é pelo menos um magnésio, cálcio, lantânio e cério; Mm é pelomenos ferro (III); An" é pelo menos um ânion n-valente; x = Zny; 0 < x < 0,67,0<y<l,e0<z<10; (ii) de 3 a 12% em peso com base no peso de materialgranular de água ligada não quimicamente, e (iii) não mai-s do que 47% empeso com base no peso de material granular de excipiente. A presenteinvenção provê ainda uma dose unitária para administração oralcompreendendo uma cápsula resistente à água contendo o material granular.
A presente invenção provê ainda adicionalmente uma dose unitária paraadministração oral compreendendo um comprimido compactado do materialgranular. Preferivelmente, o comprimido é revestido com um revestimentoresistente a água.Um aglutinante de fosfato inorgânico preferido é o compostomisto sólido insolúvel em água da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde M11 é pelo menos um metal bivalente; Mni é pelo menos um metaltrivalente; An" é pelo menos um ânion n-valente; x = Eny e x, y e z atendem a0 x < 0,67, 0<y<l,0<z<10.
Em um aspecto preferido 0,1 < x, tal como 0,2 < x, 0,3 < x, 0,4<x, ou 0,5 < x. Em um aspecto preferido 0 < x < 0,5. Deve ser entendido quex = [Min]/([Mn] + [M111]) onde [Mn] é o número de mol de Mn por mol decomposto da fórmula 1 e [M111] é o número de mol de Mm por mol decomposto da fórmula I.
Em um aspecto preferido 0 < y < 1. Preferivelmente 0 < y <0,8. Preferivelmente 0 < y < 0,6. Preferivelmente 0 < y < 0,4. Preferivelmente0,05 < y < 0,3. Preferivelmente 0,05 < y < 0,2. Preferivelmente 0,1 < y < 0,2.Preferivelmente 0,15 < y < 0,2.
Em um aspecto preferido 0 < z < 10. Preferivelmente 0 < z < 8.Preferivelmente 0 < z < 6. Preferivelmente 0 < z < 4. Preferivelmente 0 < z <2. Preferivelmente 0,1 < z < 2. Preferivelmente 0,5 < z < 2. Preferivelmente 1<z < 2. Preferivelmente 1 < z < 1,5. Preferivelmente 1 < z < 1,4.Preferivelmente 1,2 < z < 2. Preferivelmente z é aproximadamente 1,4.
Preferivelmente, 0 < x < 0,5, 0 < y < 1, e 0 < z < 10.Será apreciado que cada dos valores preferidos de x, y e zpossam ser combinados. Por essa razão qualquer combinação de cada dosvalores listados na tabela abaixo é descrita especificamente aqui e pode serprovida pela presente invenção.
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>
Na fórmula (I) acima, quando A representa mais do que umânion, a valência (n) de cada pode variar. "Sny" significa a soma do númerode mol de cada ânion multiplicada por sua respectiva valência.
Na fórmula (I), Mn é preferivelmente selecionado dentre mg(II), Zn (II), Fe (II), Cu (II), Ca (II), La (II) e Ni (II). Destes mg éespecialmente preferido. Min é preferivelmente selecionado dentre Mn (III),Fe (III), La (III), Ni (III) e Ce (III). Destes, Fe (III) é especialmente preferido.Aqui, (II) significa um metal em um estado divalente e (III) significa ummetal em um estado trivalente.
An" é preferivelmente selecionado dentre um ou mais decarbonato, hidroxicarbonato, oxo-ânions (por exemplo, nitratos, sulfatos),ânion de metal complexo (por exemplo, ferrocianida), polioxo-metalatos,ânions orgânicos, halogenetos, hidróxido e misturas dos mesmos. Destes,carbonato é especialmente preferido.
Preferivelmente, o composto compreende menos do que 200g/kg de alumínio, mais preferivelmente menos do que 100 g/kg, ainda maispreferivelmente menos do que 50 g/kg expressos como peso de metal dealumínio por peso de composto.
Mais preferivelmente, somente níveis baixos de alumínio estãopresentes, tal como menos do que 10 g/kg, preferivelmente menos do que 5g/kg-
Ainda mais preferivelmente, o composto é livre de alumínio(Al). Com o termo "livre de alumínio" queremos dizer que o materialchamado "livre de alumínio" compreende menos do que 1 g/kg, maispreferivelmente menos do que 500 g/kg, ainda mais preferivelmente menosdo que 200 mg/kg, mais preferivelmente menos do que 120 mg/kh expressoscomo peso de alumínio elementar por peso de composto.
Apropriadamente o composto contém ferro (III) e pelo menosum de Magnésio, Cálcio, Lantânio ou Cério, mais preferivelmente pelo menosum de Magnésio, Lantânio ou Cério, mais preferivelmente Magnésio.
Preferivelmente, o composto compreende menos do que 100g/kg de cálcio, mais preferivelmente menos do que 50 g/kg, ainda maispreferivelmente menos do que 25 g/kg expressos como peso de cálcioelementar por peso de composto.
Mais preferivelmente, somente níveis baixos de cálcio estãopresentes tal como menos do que 10 g/kg, preferivelmente menos do que 5g/kg.
Ainda mais preferivelmente o composto é livre de cálcio. Como termo "livre de cálcio" queremos dizer que o material chamado "livre decálcio" compreende menos do que 1 g/kg, mais preferivelmente menos do que500 g/kg, ainda mais preferivelmente menos do que 200 mg/kg, maispreferivelmente menos do que 120 mg/kh expressos como peso de cálcioelementar por peso de material.
Preferivelmente o composto aglutinante é livre de cálcio elivre de alumínio
A dose unitária final, compreendendo grânulos e qualqueroutro material compondo a dose unitária final, no conjunto é tambémpreferivelmente livre de alumínio e/ou preferivelmente livre de cálcio, usandoas definições como detalhadas acima.
Preferivelmente, o composto de metal misto sólidocompreende pelo menos algum material que é um Hidróxido Duplo emCamada (LDH). Mais preferivelmente, o composto de metal misto da fórmula(I) é um hidróxido duplo em camada. Como usado aqui, o termo "HidróxidoDuplo em Camada" é usado para designar hidróxidos lamelares sintéticos ounaturais com dois tipos diferentes de cátions metálicos nas camadas principaise domínios de intercamadas contendo espécies aniônicas. Esta extensa famíliade compostos é algumas vezes também referida como argilas aniônicas,através da comparação com a mais usual das argilas catiônicas cujos domíniosinterlamelares contém espécies catiônicas. LHDs tem também sido relatadoscomo compostos do tipo de hidrotalcita através da referência a um dospolítipos do mineral correspondente com base em [ mg-Al].
Um composto de metal misto particularmente preferidocontém pelo menos um de íons carbonato, e íons hidroxila.
Um composto particularmente preferido contém como Mn eMm, magnésio e ferro (III) respectivamente.
O composto ou compostos de metal misto sólido pode serapropriadamente produzido através da co-precipitação de uma solução, porexemplo, como descrito em WO 99/15189, seguido pela centrifugação oufiltração, e depois da secagem, moagem e peneiramento. O composto de metalmisto é então re-umedecido novamente como parte do processo deumidificação-granulação e os grânulos resultantes são secos em um leitofluidizado. O grau de secagem no leito fluido é usado para estabelecer o teorde água desejado do comprimido final.
Alternativamente, o composto de metal misto pode serformado através do aquecimento de uma mistura íntima de sais de metal únicofinamente divididos com uma temperatura por meio da qual uma reaçãosólido-sólido pode ocorrer, levando a formação do composto de metal misto.
O composto de metal misto sólido da fórmula (I) pode sercalcinado através de aquecimento a temperaturas em excesso de 200°C a fimde diminuir o valor de z na formula. Neste caso, pode ser necessário adicionarágua depois da calcinação e antes da incorporação do composto de metalmisto sólido nos grânulos a fim de alcançar o teor desejado de água ligada nãoquimicamente dos grânulos.
Será apreciado pelos versados na arte que a água providaatravés de zH20 na fórmula (I) pode prover parte dos 3 a 12% em peso deágua ligada não quimicamente (com base no peso do material granular). Osversados na arte podem determinar rapidamente o valor de z com base nastécnicas químicas padrão. Uma vez que o material da presente invenção tenhasido provido, a quantidade de água ligada não quimicamente pode então sertambém rapidamente determinada de acordo com o procedimento descritoaqui.
Com composto de metal misto, queremos dizer que a estruturaatômica do composto inclui cátions de pelo menos dois metais diferentesdistribuídos uniformemente através da estrutura. O termo composto de metalmisto não inclui misturas de cristais de dois sais, onde cada tipo de cristalinclui somente um cátion metal. Compostos de metal misto são tipicamente oresultado da co-precipitação da solução de compostos de um único metaldiferentes, em contraste com uma mistura física sólida simples de 2 sais demetal único diferentes. Compostos de metal misto como usado aqui incluicompostos do mesmo tipo de metal mas com o metal em dois diferentesestados de valência, por exemplo, Fe(II) e Fe(III) assim como compostoscontendo mais do que 2 tipos diferentes de metal em um composto.
O composto de metal misto pode compreender tambémmaterial amorfo (não cristalino). Com o termo amorfo queremos dizer oufases cristalinas que tenham tamanhos de cristalitos abaixo dos limites dedetecção das técnicas de difração de raios-X, ou fases cristalinas que tenhamalgum grau de ordenação, mas que não exibam um padrão de difraçãocristalina e/ou materiais amorfos verdadeiros que exibam ordem na faixacurta, mas nenhuma ordem na faixa longa.
O composto da fórmula I é preferivelmente formado semnenhum tratamento de envelhecimento ou hidrotérmico para evitar que oscristais do composto cresçam em tamanho e para manter uma área desuperfície grande sobre a qual a ligação de fosfato pode acontecer. Ocomposto não envelhecido da fórmula I é também preferivelmente mantidocom uma forma de tamanho de partícula fina durante o curso da pós-síntesepara manter boa ligação de fosfato.
LIGAÇÃO DE FOSFATO
Qualquer referência aqui à capacidade de ligação de fosfatosignifica capacidade de ligação de fosfato como determinado pelo métodoseguinte, a menos que especificado de outra forma.
40 mmol/litro de uma solução de Fosfato de Sódio (pH4) épreparada e tratada com o aglutinante de fosfato. A solução filtrada dasolução de fosfato tratado é então diluída e analisada pelo ICP-OES para teorde fósforo.
Os reagentes usados para este método são: Fosfato de Di-hidrogênio de Sódio Monoidrato (BDH, grade Analar™), IM de ácidoclorídrico, (água Analar™), solução de fósforo padrão (10.000(1 g/ml, RomilLtd), cloreto de sódio (BDH).
Os aparelhos específicos usados são: Incubador dehibridização giratório ou equivalente (Grant Boekal HIW7), tubos para coletade sangue de 10 ml, tubos com tampa rosca reutilizáveis Nalgene (30 ml/50ml), seringas descartáveis de 10 ml, filtro com seringa para uso único de0,45 [jm, ICP-OES (espectrômetro de plasma indutivamente copulado porindução - de emissão óptica).
Uma solução de fosfato é preparada pesando 5,520g (+/-0,0001 g) de fosfato de di-hidrogênio de sódio seguido pela adição de umpouco de água Analar e transferência para um frasco volumétrico de 1 1.
Ao frasco volumétrico de 1 1 é então adicionado 1 M HCI emgota para ajustar o pH para pH 4 (+/-0,1) misturando entre as adições. Ovolume é então ajustado precisamente para 1 1 usando água Analar™ emisturando completamente.
Uma solução de NaCl é preparada pesando precisamente 5,85g(+/- 0,02g) de NaCl e transferida quantitativamente dentro de um frascovolumétrico de 1 litro depois do que o volume é ajustado com água Analar™ emisturado completamente.
Padrões de calibração são preparados pipetando as seguintessoluções dentro de frascos volumétricos de 100 ml:
<table>table see original document page 15</column></row><table>
As soluções são então ajustadas para volume com águaAnalaR e misturadas completamente. Estas soluções são então usadas comopadrões de calibração para o aparelho ICP-OES. As amostras de aglutinantede fosfato são então preparadas de acordo com o procedimento descritodepois e medidas pelo ICP-OES. Os resultados do ICP-OES são expressosinicialmente como ppm mas podem ser convertidos para mol usando aequação: mmol = (leitura do ICP-OES em ppm / peso molecular do análito) x4 (fator de diluição).
Alíquotas de cada amostra de teste, cada alíquota contendo0,5g de aglutinante de fosfato, são colocadas dentro de tubos de topo de roscaNalgene de 30 ml. Se a amostra de teste é uma dose unitária compreendendo0,5g de aglutinante de fosfato, ela pode ser usada como tal. Todas as amostrassão preparadas em duplicata. Alíquotas de 12,5 ml da solução de fosfato sãopipetadas dentro de cada dos tubos de topo de rosca contendo as amostras deteste e a tampa de rosca fixada. Os tubos preparados são então colocadosdentro de um incubador giratório pré-aquecido a 37°C e girados comvelocidade máxima por um tempo fixo tal como 30 minutos (outros tempospodem ser usados como mostrado nos Exemplos). As amostras sãosubseqüentemente removidas do incubador giratório; filtradas através de umfiltro com seringa de 0,45jim, e 2,5 ml do filtrado é transferido para dentro deum tubo de coleta de sangue. 7,5 ml de água AnalaR são pipetados dentro decada alíquota de 2,5 ml, e misturados completamente. As soluções são entãoanalisadas no ICP-OES.
A capacidade de ligação de fosfato é determinada pela: (%) deligação de fosfato = 100 - (T/S x 100)
onde
T = valor do análito para fosfato na solução depois da reaçãocom o aglutinante de fosfato.
S = valor do análito para fosfato na solução antes da reaçãocom o aglutinante de fosfato.
Apropriadamente, os aglutinantes de fosfato sólido inorgânicoinsolúvel em água usados nos grânulos da presente invenção provêem umacapacidade de ligação de fosfato para o material como medido pelo métodoacima de pelo menos 30% depois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos30% depois de 10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 30% depois de 5minutos. Preferivelmente, os aglutinantes de fosfato sólido inorgânicoinsolúvel em água usados nos comprimidos da presente invenção tem umacapacidade de ligação de fosfato como medido pelo método acima de pelomenos 40% depois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 30% depois de10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 30% depois de 5 minutos.Ainda mais preferivelmente os aglutinantes de fosfato sólido inorgânicoinsolúvel em água usados nos comprimidos da presente invenção tem umacapacidade de ligação de fosfato como medido pelo método acima de pelomenos 50% depois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 30% depois de10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 30% depois de 5 minutos.
O pH da medição de ligação de fosfato pode ser variadoatravés do uso da adição de uma solução ou de IM HCI ou NaOH. A mediçãopode ser usada para avaliar a capacidade de ligação de fosfato com valores depH variados.
Apropriadamente, os aglutinantes de fosfato sólido inorgânicoinsolúvel em água usados nos comprimidos da presente invenção tem umacapacidade de ligação de fosfato com um pH de 3 a 6, preferivelmente comum pH de 3 a 9, mais preferivelmente com um pH de 3 a 10, maispreferivelmente com um pH de 2 a 10, como medido pelo método acima, depelo menos 30% depois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 30%depois de 10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 30% depois de 5minutos.
Preferivelmente, os aglutinantes de fosfato sólido inorgânicoinsolúvel em água usados nos comprimidos da presente invenção tem umacapacidade de ligação de fosfato com um pH de 3 a 4, preferivelmente de 3 a5, mais preferivelmente de 3 a 6, como medido pelo método acima, de pelomenos 40% depois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 40% depois de10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 40% depois de 5 minutos.
Ainda mais preferivelmente, os aglutinantes de fosfato sólidoinorgânico insolúvel em água usados nos comprimidos da presente invençãotem uma capacidade de ligação de fosfato com um pH de 3 a 4,preferivelmente de 3 a 5, mais preferivelmente de 3 a 6, como medido pelométodo acima, de pelo menos 50% depois de 30 minutos, preferivelmentepelo menos 50% depois de 10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 50%depois de 5 minutos.
Deve ser entendido que é desejável ter uma capacidade alta deligação de fosfato sobre a faixa de pH tão ampla quanto possível.
Um método substituto de expressar a capacidade de ligação defosfato usando o método descrito acima é expressar o fosfato ligado peloaglutinante como mmol de fosfato ligado por grama de aglutinante.
Usando esta descrição para ligação de fosfato,apropriadamente, os aglutinantes de fosfato sólido inorgânico insolúvel emágua usados nos comprimidos da presente invenção tem uma capacidade deligação de fosfato com um pH de 3 a 6, preferivelmente com um pH de 3 a 9,mais preferivelmente com um pH de 3 a 10, mais preferivelmente com um pHde 2 a 10, como medido pelo método acima, de pelo menos 0,3 mmol/gdepois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 0,3 mmol/g depois de 10minutos, mais preferivelmente pelo menos 0,3 mmol/g depois de 5 minutos.Preferivelmente, os aglutinantes de fosfato sólido inorgânico insolúvel emágua usados nos comprimidos da presente invenção tem uma capacidade deligação de fosfato com um pH de 3 a 4, preferivelmente de 3 a 5, maispreferivelmente 3 a 6, como medido pelo método acima, de pelo menos 0,4mmol/g depois de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 0,4 mmol/g depoisde 10 minutos, mais preferivelmente pelo menos 0,4 mmol/g depois de 5minutos. Ainda mais preferivelmente, os aglutinantes de fosfato sólidoinorgânico insolúvel em água usados nos comprimidos da presente invençãotem uma capacidade de ligação de fosfato com um pH de 3 a 4,preferivelmente de 3 a 5, mais preferivelmente 3 a 6, como medido pelométodo acima, de pelo menos 0,5 mmol/g depois de 30 minutos,preferivelmente pelo menos 0,5 mmol/g depois de 10 minutos, maispreferivelmente pelo menos 0,5 mmol/g depois de 5 minutos.
GRÂNULOS
Os grânulos da presente invenção compreendem pelo menos50%, preferivelmente pelo menos 60%, mais preferivelmente pelo menos70%), mais preferivelmente pelo menos 75% em peso de aglutinante de fosfatoinorgânico.
Os grânulos da presente invenção compreendem de 3 a 12%em peso de água ligada não quimicamente, preferivelmente de 5 a 10% empeso.
O restante dos grânulos compreende um veículofarmaceuticamente aceitável para o aglutinante de fosfato, principalmente umexcipiente ou mistura de excipientes, que provêem o equilíbrio dos grânulos.Por esta razão, os grânulos podem compreender não mais do que 47% empeso de excipiente. Preferivelmente os grânulos compreendem de 5 a 47% empeso de excipiente, mais preferivelmente de 10 a 47% em peso de excipiente,mais preferivelmente de 15 a 47% em peso de excipiente.
TAMANHO DO GRÂNULO
Apropriadamente, pelo menos 95% em peso dos grânulos temum diâmetro menor do que 1180 micrômetros como medido através de umapeneira.
Preferivelmente, pelo menos 50% em peso dos grânulos temum diâmetro menor do que 710 micrômetros como medido através de umapeneira.
Mais preferivelmente, pelo menos 50% em peso dos grânulostem um diâmetro 106 a 1180 micrômetros, preferivelmente de 106 a 500micrômetros.
Ainda mais preferivelmente, pelo menos 70% em peso dosgrânulos tem um diâmetro 106 a 1180 micrômetros, preferivelmente de 106 a500 micrômetros.
Preferivelmente, o diâmetro de partícula mediano de peso dosgrânulos é de 200 a 400 micrômetros.
Grânulos grandes podem levar a uma ligação de fosfatoinaceitavelmente lenta. Uma proporção elevada de grânulos menores do que106 micrômetros em diâmetro pode levar ao problema de escoamento pobredos grânulos. Preferivelmente, pelo menos 50% em peso dos grânulos tem umdiâmetro maior do que 106 micrômetros como medido através de umapeneira, mais preferivelmente pelo menos 80% em peso.
INGREDIENTES DOS GRÂNULOS
Excipientes apropriados que podem ser incluídos nos grânulosincluem diluentes sólidos convencionais tais como, por exemplo, lactose,amido ou talco, assim como materiais derivados de proteínas animais ouvegetais, tais como, gelatinas, dextrinas e soja, proteínas da semente de trigo epsílio; gomas tais como acácia, guar, agar, e xantano; polissacarídeos;alginatos; carboximetilceluloses; carragenanos; dextranos; pectinas;polímeros sintéticos tal como polivinilpirrolidona; complexos depolipeptídio/proteína ou polissacarídeo tal como complexos de gelatina-acácia; açúcares tais como manitol, dextrose, galctose e trealose; açúcarescíclicos tal como ciclodextrina; sais inorgânicos tais como fosfato de sódio,cloreto de sódio e silicatos de alumínio; e aminoácidos tendo de 2 a 12 átomosde carbono tais como uma glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-Ieucina e L-fenilalanina.
O termo excipiente também inclui aqui componentes auxiliarestais como estruturantes ou adesivos de comprimidos, agentes desintegrantesou de intumescimento.
Estruturantes apropriados para comprimidos incluem acácia,ácido algínico, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, dextrina,etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose,kaltodectrina, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódioe óleos vegetais hidrogenados.
Desintegrantes apropriados incluem desintegrantes reticulados.Por exemplo, desintegrantes apropriados incluem carboximetilcelulose desódio reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose compeso molecular alto, carboximetilamida, copolímero demetacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato,polivinilpirrolidona reticulada (PVP) e álcoois polivinílicos com peso molecular alto.
Polivinilpirrolidona reticulada (também conhecida comocrospovidona, por exemplo disponível como Kollidon CL-M™ ex BASF) éum excipiente especialmente preferido para uso nos comprimidos dainvenção. Apropriadamente, os grânulos dos comprimidos da invençãocompreendem de 1 a 15% em peso de polivinilpirrolidona reticulada,preferivelmente de 1 a 10%, mais preferivelmente de 2 a 8%. Preferivelmente,a polivinilpirrolidona reticulada tem um tamanho de partícula mediano depeso d50, antes da granulação de menos do que 50 micrômetros (isto é, achamada PVP reticulada tipo-B). Tal material é conhecido também comocrospovidona micronizada. Verificou-se que a polivinilpirrolidona reticuladanestes níveis leva a uma boa desintegração do comprimido mas com menosinibição de ligação de fosfato do aglutinante de fosfato inorgânico quandocomparada com alguns outros excipientes. Os tamanhos preferidos para apolivinilpirrolidona reticulada apresentam arenosidade e dureza reduzida naspartículas formadas assim que os comprimidos se desintegram.
Outro excipiente preferido para uso nos grânulos doscomprimidos da invenção é amido pré-gelatinizado (também conhecido comoamido pré-geleificado). Preferivelmente, os grânulos compreendem de 5 a20% em peso de amido pré-geleificado, mais preferivelmente de 10 a 20%,ainda mais preferivelmente de 12 a 18% em peso. O amido pré-gelatinizadonestes níveis melhora a durabilidade e coesão dos comprimidos sem impedir adesintegração ou ligação de fosfato dos comprimidos em uso. O amido pré-gelatinizado é apropriadamente completamente pré-gelatinizado, com um teorde umidade de 1 a 15% em peso e um diâmetro de partícula mediano de pesode 100 a 250 micrômetros. Um material apropriado é Lycotab™ - um amidode milho completamente pré-gelatinizado disponível na Roquette.
Um excipiente combinado incluindo ambos, amido pré-gelatinizado e crospovidona é particularmente preferido, já que estacombinação de excipientes dá a capacidade para formar com segurançacomprimidos compactados de vários modelos, boa homogeneidade nosgrânulos e boas características de desintegração nos grânulos da invenção.
Os grânulos podem compreender também preservativos,agentes de umidificação, antioxidantes, tensoativos, agentes efervescentes,agentes de coloração, agentes aromatizantes, modificadores de pH, agentesadoçantes ou para mascarar o sabor. Agentes de coloração apropriadosincluem óxidos de ferro vermelho, preto e amarelo e corantes FD & C taiscomo FD & C azul N0. 2 e FD & C vermelho N0. 40 disponíveis na Ellis &Everard. Agentes aromatizantes apropriados incluem aromas de hortelã,framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toronja, caramelo, baunilha, cereja e uva ecombinações destes. Modificadores de pH apropriados incluem hidrogenocarbonato de sódio (isto é, bicarbonato), ácido cítrico, ácido tartárico, ácidoclorídrico e ácido maleico. Adoçantes apropriados incluem aspartame,acelsufame K e taumatin. Agentes para mascarar o sabor apropriados incluemhidrogeno carbonato de sódio, resinas com troca iônica, compostos cominclusão de dextrina e adsorbatos. Agentes de umidificação apropriadosincluem lauril sulfato de sódio e docusato de sódio. Um agente efervescenteapropriado ou produtor de gás é uma mistura de bicarbonato de sódio e ácidocítrico.
GRANULAÇÂO
A granulação pode ser realizada através de um processocompreendendo as etapas de:
i) misturar o composto inorgânico insolúvel em água sólidocapaz de ligar o fosfato com um ou mais excipientes para produzir uma mistura homogênea,
ii) colocar um líquido apropriado em contato com a misturahomogênea e misturar em um granulador para formar grânulos úmidos,
iii) opcionalmente, passar os grânulos úmidos também poruma peneira para remover grânulos maiores que o tamanho da peneira,
iv) secar os grânulos úmidos para prover grânulos secos,
v) moer e/ou peneirar os grânulos secos.Apropriadamente a granulação é através de granulação úmida,compreendendo as etapas de:
i) misturar o aglutinante de fosfato sólido inorgânico comexcipientes apropriados para produzir uma mistura homogênea,
ii) adicionar um líquido apropriado à mistura homogênea emisturar em um granulador para formar grânulos,
iii) opcionalmente, passar os grânulos úmidos também poruma peneira para remover grânulos maiores que o tamanho da peneira,
iv) secar os grânulos
v) moer e peneirar os grânulos.
Líquidos apropriados para a granulação incluem água, etanol emisturas dos mesmos. Agua é um líquido para granulação preferido.
Os grânulos são secos até o nível de umidade desejada comodescrito mais acima antes do seu uso na formação do comprimido ouincorporação dentro de uma cápsula para uso como uma dose unitária.
LUBRIFICANTE
Antes de formar os comprimidos a partir dos grânulos dentrode uma composição de dose unitária, é preferido que os grânulos sejammisturados com um lubrificante ou agente deslizante de forma que existalubrificante ou agente deslizante distribuído sobre e entre os grânulos durantea compactação dos grânulos para formar comprimidos.
Tipicamente a quantidade ideal de lubrificante exigidadepende do tamanho de partícula do lubrificante e da área de superfíciedisponível dos grânulos. Lubrificantes apropriados incluem sílica, talco, ácidoesteárico, estearato de cálcio ou magnésio e fumarato de estearil de sódio emistura dos mesmos. Lubrificantes são adicionados aos grânulos em umaforma finamente dividida, tipicamente partículas não maiores que 40micrômetros em diâmetro (assegurado tipicamente através de peneiramento).O lubrificante é apropriadamente adicionado aos grânulos com um nível de0,1 a 0,4%, preferivelmente de 0,2 a 0,3% em peso dos grânulos. Níveisinferiores podem levar ao agarramento ou emperramento do molde docomprimido ao passo que níveis superiores podem reduzir a taxa de ligaçãode fosfato ou impedir a desintegração do comprimido. Sais ou ácidos graxospodem ser usados como lubrificantes, tal como estearato de cálcio e/oumagnésio. Um lubrificante preferido é selecionado dentre um grupoconsistindo de estearato de magnésio, fumarato de estearil de sódio e misturasdos mesmos. Verificou-se que alguns lubrificantes, tal como ácidos graxos,levam a corrosão e perda de integridade na camada de revestimento doscomprimidos. Pensa-se que isto pode resultar da fusão parcial do lubrificantequando a camada de revestimento é seca. Por esta razão, é preferido que olubrificante tenha um ponto em fusão em excesso de que 55°C.
COMPRIMIDOS
Os comprimidos do terceiro aspecto da invenção podem serpreparados comprimindo os grânulos, sob alta pressão, a fim de formar umcomprimido tendo a resistência necessária ao esmagamento para amanipulação exigida durante a preparação das embalagens e distribuição. Ouso dos grânulos formados a partir de uma mistura de pó granulada melhora oescoamento nas tremonhas de armazenamento para a prensa de compressãodos comprimidos, o que por sua vez beneficia a eficiência do processamentodo comprimido. Os aglutinantes de fosfato inorgânico usados noscomprimidos da presente invenção tipicamente tem propriedades deescoamento pobre no seu tamanho desejado de partícula como detalhado maisacima. Por esta razão, é desejado que os comprimidos da invençãocompreendam níveis altos de aglutinante de fosfato inorgânico, da ordem de50% ou mais em peso do comprimido, o aglutinante de fosfato inorgânicodeve ser formado em grânulos antes da formação do comprimido. Um pó finoestá apto a ser compactado ou "ligado" na tremonha, coletor de alimentação,ou molde, e conseqüentemente comprimidos com o mesmo tamanho oumesma compressão não são obtidos facilmente. Mesmo se fosse possívelcomprimir pós finos até um grau satisfatório, ar poderia ser aprisionado ecomprimido, o que poderia levar a rachadura do comprimido na ejeção. O usode grânulos ajuda a superar estes problemas. Outro beneficio da granulação éo aumento da densidade aparente do comprimido final quando preparado apartir de grânulos em vez de a partir de um pó fino, reduzindo o tamanho docomprimido final e melhorando a probabilidade de complacência do paciente.
Os comprimidos da invenção podem ser circulares mas sãopreferivelmente e geralmente em forma de bolo ou em forma de torpedo(também conhecido como comprimidos com formato oblongo convexoduplo), isto é tendo uma dimensão alongada, a fim de auxiliar a ingestão dedoses grandes. Ele pode por exemplo estar na forma de um cilindro comextremidades arredondadas ou na forma elíptica em uma dimensão e circularem uma dimensão ortogonal, ou elíptica em ambas. Algum achatamento emuma ou mais partes da forma completa é também possível. Onde ocomprimido está na forma de um comprimido provido coma "tira bojuda", eleé preferido se a largura da tira bojuda for 2 mm ou mais. Verificou-se quebandas bojudas menores podem levar a uma cobertura insuficiente ouformação de aparas ou perda de integridade do revestimento resistente a águado comprimido.
Os comprimidos do segundo aspecto da invençãopreferivelmente têm uma dureza de 5 a 30 kgf como medido usando umaparelho de teste de dureza de comprimidos Holland C50.
REVESTIMENTO RESISTENTE À ÁGUA
Os comprimidos do segundo aspecto da invenção, uma vezformados a partir de grânulos do primeiro aspecto da invenção, sãopreferivelmente providos com um revestimento resistente a água
O revestimento resistente à água pode ser aplicado nocomprimido através de qualquer dos processos e equipamentos derevestimento farmacêutico usuais. Por exemplo, comprimidos podem serrevestidos através de um equipamento com leito fluido (por exemplo umsecador com leito fluido do tipo "Wurster"), recipientes de revestimento (derotação, ventilados na lateral, convenção, etc.), com bocais ou gatilhospulverizadores ou outros tipos de pulverizadores ou mergulhando e as maisrecentes técnicas incluindo o revestidor de comprimidos Supercell da NiroPharmaSystems. Variações no equipamento disponível incluem tamanho,forma, localização dos bocais e entradas e saídas de ar, padrões de fluxo de are grau de instrumentação. Ar aquecido pode ser usado para secar oscomprimidos pulverizados de uma forma que permita a pulverização contínuaenquanto os comprimidos estão sendo simultaneamente secos. Pulverizaçãodescontínua ou intermitente pode também ser usada, mas geralmente exigeciclos de revestimento mais longos. O número e posição dos bocais podem servariados, se necessário dependo da operação de revestimento e os bocais sãopreferivelmente apontados perpendicularmente ou quase perpendicularmenteao leito embora outras direções de pontaria possam ser empregadas sedesejado. Um recipiente pode ser girado a uma velocidade selecionada a partirde uma pluralidade de velocidades operacionais. Qualquer sistema apropriadocapaz de aplicar a composição de revestimento em um comprimido pode serusado. Virtualmente qualquer comprimido é aceitável aqui como umcomprimido a ser revestido. O termo "comprimido" poderia incluircomprimido, grânulo ou pílula. Tipicamente o comprimido preferido estaráem uma forma suficientemente estável fisicamente e quimicamente para serefetivamente revestido em um sistema que envolve algum movimento docomprimido, como por exemplo em um leito fluidizado, tal como em umsecador com leito fluidizado ou um recipiente de revestimento com lateralventilada, combinações dos mesmos e assim por diante. Comprimidos podemser diretamente revestidos, isto é, sem um sub-revestimento para preparar asuperfície. Sub-revestimentos ou revestimentos de topo podem é claro serusados. Se desejado, o mesmo sistema de aplicação ou um sistema deaplicação similar pode ser empregado ou na primeira ou segunda ou maisaplicações de revestimento. A composição de revestimento é preparada deacordo com as propriedades físicas de seus constituintes, isto é, materiaissolúveis são dissolvidos, materiais insolúveis são dispersos. O tipo de misturausada é também com base nas propriedades dos ingredientes. Mistura líquidacom cisalhamento baixo é usada para materiais solúveis e mistura líquida comcisalhamento alto é usada para materiais insolúveis. Comumente a formulaçãodo revestimento consiste de duas partes, a suspensão de polímero coloidal e asuspensão ou solução de pigmento (por exemplo, óxido vermelho ou coranteamarelo Quinoline). Estes são preparados separadamente e misturados antesdo uso.
Uma faixa ampla de materiais de revestimento pode ser usada,por exemplo, derivados de celulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico,acetato de polivinila, polietileno glicóis, copolímeros de estireno e acrilato,copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácidometacrílico e etilacrilato, copolímeros de metil metacrilato e metacrilato,copolímeros de metacrilato e metacrilato de alquil amina terciária,copolímeros de acrilato de etila metacrilato de metila e metacrilato de alquilamina quaternária e combinações de dois ou mais dos mesmos.Preferivelmente sais de copolímeros de metacrilato são usados, por exemplo,copolímero de metacrilato butilado (comercialmente disponível comoEudragit EPO).
O revestimento está apropriadamente presente de 0,05 a 10%em peso do comprimido revestido, preferivelmente de 0,5% a 7%.Preferivelmente o material de revestimento é usado em combinação com umpigmento de óxido de ferro vermelho (Fe2O3) (1% ou mais, preferivelmente2% ou mais em peso da camada de revestimento seco) que é dispersacompletamente no material de revestimento e provê uma coloração uniformena camada de revestimento do comprimido apresentando uma aparênciauniforme agradável.
Em adição a proteger o núcleo do comprimido da perda ouingresso de umidade no armazenamento, a camada de revestimento resistenteà água também ajuda a evitar a dissolução rápida do comprimido na boca,retardando isto até que o comprimido alcance o estômago. Com este propósitoem mente, ele é preferido, caso o material do revestimento tenha solubilidadebaixa em solução alcalina, tal como encontrada na boca, mas seja maissolúvel em solução neutra ou ácida. Polímeros de revestimento preferidos sãosais de copolímeros de metacrilato, particularmente copolímero de metacrilatobutilado (comercialmente disponível como Eudragit EPO). Preferivelmente acamada de revestimento compreende pelo menos 30% em peso de umpolímero de revestimento, mais preferivelmente pelo menos 40% em peso.
A perda ou absorção de água dos comprimidos revestidos éapropriadamente medida como detalhado mais acima para a medição de teorde água ligada não quimicamente para grânulos. A partir de um conjunto decomprimidos revestidos preparados recentemente, alguns são medidos paraágua ligada não quimicamente imediatamente seguinte a preparação, e outrossão medidos depois do armazenamento como detalhado acima.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para prepararum comprimido de acordo com o primeiro aspecto da invenção, o métodocompreendendo a granulação de um aglutinante de fosfato sólido inorgânicoinsolúvel em água com um excipiente farmaceuticamente aceitável eopcionalmente, quaisquer outros ingredientes, formando um comprimido apartir dos grânulos através de compressão e opcionalmente aplicando umrevestimento resistente a água no comprimido assim formado.
CÁPSULAS
Cápsulas apropriadas para uso no segundo aspecto da invençãosão cápsulas de gelatina dura, embora outras películas de cápsulas apropriadaspossam ser usadas.
USO DAS DOSES UNITÁRIAS
Para o tratamento de e profilaxias de hiperfosfataemia,quantidades de 0,1 a 500, preferivelmente de 1 a 200, mg/kg peso corporal doaglutinante de fosfato inorgânico são administradas diariamente para obter osresultados desejados. Entretanto, pode ser necessário de tempo em tempo sedesviar das quantidades mencionadas acima, dependendo do peso corporal dopaciente, da espécie de animal do paciente e sua reação individual a droga oudo tipo de formulação ou o tempo ou intervalo em que a droga é aplicada. Emcasos especiais, pode ser suficiente usar menos do que a quantidade mínimadada acima, embora em outros casos a dose máxima pode ter que serexcedida. Para uma dose grande, pode ser recomendável dividir a dose emvárias doses únicas menores. Basicamente, a dose irá depender do critério domédico atendente. Administração antes das refeições, por exemplo, uma horaantes da refeição é apropriada. Alternativamente, a dose pode ser ingeridacom a refeição.
Um comprimido típico da invenção para administração em umhumano adulto pode compreender de 1 mg a 5 g, preferivelmente de 10 mg a2 g, mais preferivelmente de 100 mg a 1 g, tal como de 150 mg a 750 mg, de200 mg a 750 mg ou de 250 mg a 750 mg de aglutinante de fosfato inorgânicosólido insolúvel em água.
Preferivelmente as doses unitárias da invenção compreendempelo menos 200 mg de um aglutinante de fosfato inorgânico sólido insolúvelem água. Preferivelmente as doses unitárias da invenção compreendem pelomenos 250 mg de um aglutinante de fosfato inorgânico sólido insolúvel emágua. Preferivelmente as doses unitárias da invenção compreendem pelomenos 300 mg de um aglutinante de fosfato inorgânico sólido insolúvel emágua. A unidade de dose mais preferida compreende 500 mg de aglutinante defosfato. O peso da dose unitária preferida é menor do que 750 mg, maispreferivelmente menos do que 700 mg, para auxiliar a complacência dopaciente para a dosagem oral. Uma dose unitária particularmente preferidacontém 200 mg (±20 mg) de um aglutinante de fosfato inorgânico sólidoinsolúvel em água. Uma dose unitária particularmente preferida contém 250mg (±20 mg) de um aglutinante de fosfato inorgânico sólido insolúvel emágua. Uma dose unitária particularmente preferida contém 300 mg (±20 mg)de um aglutinante de fosfato inorgânico sólido insolúvel em água. Quando adose unitária é um comprimido, o peso da dose unitária preferida incluiqualquer revestimento opcional.
As formas dos comprimidos podem ser embaladas juntas emum recipiente ou apresentadas em tiras metálicas, cartelas ou similares, porexemplo, marcada com os dias da semana diante das doses respectivas, paraorientação do paciente.
Nos outros aspectos da invenção detalhados abaixo, o materialgranular se refere aos grânulos do primeiro aspecto da invenção.
Um aspecto da invenção é o material granular para uso em oucomo um medicamento em humanos ou animais, particularmente com ummedicamento para a ligação de fosfato, mais particularmente para otratamento de hiperfosfataemia.
Outro aspecto, é o uso do material granular na fabricação deum medicamento para uso em animais ou humanos no tratamento ou terapiade uma condição ou doença associada com níveis adversos de fosfato,particularmente níveis elevados de fosfato no plasma, particularmentehiperfosfataemia.
Outro aspecto é um método para o tratamento ou terapia deuma condição ou doença associada com níveis adversos de fosfato,particularmente níveis elevados de fosfato no plasma, particularmentehiperfosfataemia através da administração oral do material granular parahumanos ou animais.
ARMAZENAMENTO
Como discutido aqui, verificou-se que o sistema da presenteinvenção pode prover comprimidos que são estáveis durante um período depelo menos 12 meses (ver tabela 7 para tamanho de partícula de grânulospequenos e grandes) determinados a 25 C/60RH e 30 C/65RH. Sob as maisextremas condições de armazenamento (40 C/75RH) a estabilidade naarmazenagem é de pelo menos 6 meses para ambos os tipos de grânulos.
OUTROS ASPECTOS
Outros aspectos da presente invenção são descritos nosparágrafos numerados seguintes:
1. Grânulos compreendendo pelo menos 50% em peso deaglutinante de fosfato sólido inorgânico insolúvel em água, de 3 a 12% empeso de água ligada não quimicamente e até 47% em peso de excipiente.
2. Grânulos de acordo com o parágrafo 1 em que o aglutinantede fosfato sólido inorgânico insolúvel em água é um composto de metalmisto.
3. Grânulos de acordo com o parágrafo 2 em que o compostode metal misto é um composto da fórmula (I):
M1YxMin x(OH)2An- y.zH20 (I)
onde Mn é pelo menos um metal bivalente; Mni é pelo menos um metaltrivalente; An" é pelo menos um ânion n-valente; x = Sny e x, y e z atendem a-0 x < 0,67, 0 < y < 1, 0 < z < 10.
4. Grânulos de acordo com o parágrafo 3 em que x = Zny e x,y e z atendem a 0 < x < 0,5, 0 < y < 1, 0 < z < 10.
5. Grânulos de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a-4, em que o composto de metal misto é livre de Alumínio e contém os metaisferro(III) e pelo menos um de Magnésio, Cálcio, Lantânio ou Cério.
6. Grânulos de acordo com qualquer um dos parágrafos de 3 a-5, em que o composto de metal misto da fórmula (I) é um hidróxido duplo emcamada.
7. Grânulos de acordo com qualquer um dos parágrafos de 3 a-6, em que o composto de metal misto contém pelo menos um de íonshidroxila ou carbonato e contém como os metais ferro(III) e magnésio.
8. Grânulos de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a-7, em que os grânulos compreendem de 5 a 15% em peso de polivinilpirrolidona com um excipiente.
9. Grânulos de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a-8, compreendendo de 10 a 20% em peso de amido pré-gelatinizado como umexcipiente.
10. Grânulos de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1a 9, em que os grânulos têm um diâmetro menor do que 1000 micrômetros.
11. Dose unitária para administração oral compreendendo umacápsula resistente a água contendo grânulos de acordo com qualquerparágrafo precedente.
12. Dose unitária para administração oral compreendendo umcomprimido compactado de grânulos de acordo com qualquer dos parágrafosde 1 a 10.
13. Dose unitária de acordo com o parágrafo 12,compreendendo adicionalmente um lubrificante entre os grânulos.
14. Dose unitária de acordo com o parágrafo 13,compreendendo estearato de magnésio como lubrificante entre os grânulos.
15. Dose unitária de acordo com qualquer um dos parágrafosde 12 a 14, revestida com um revestimento resistente a água.
16. Dose unitária de acordo com o parágrafo 15, em que orevestimento resistente à água compreende pelo menos 30% em peso de umcopolímero de metacrilato butilado.
17. Dose unitária de acordo com qualquer um dos parágrafosde 12 a 16, em que o comprimido é provido com uma tira bojuda tendo umalargura de 2 mm ou mais.
18. Dose unitária de acordo com qualquer um dos parágrafosde 11 a 17, compreendendo pelo menos 300 mg de um aglutinante de fosfatosólido inorgânico insolúvel em água.
1A. Material granular compreendendo:
(i) pelo menos 50% em peso com base no peso de materialgranular de um composto inorgânico insolúvel em água sólido capaz de ligaro fosfato,
(ii) de 3 a 12% em peso com base no peso de material granularde água ligada não quimicamente, e
(iii) não mais do que 47% em peso com base no peso dematerial granular de excipiente.
2A. Material granular de acordo com o parágrafo IA, em que oaglutinante de fosfato sólido inorgânico insolúvel em água é um composto demetal misto.
3 A. Material granular de acordo com o parágrafo 2A, em que ocomposto de metal misto é um composto da fórmula (I):
MII 1-xMIII x(OH)2An- y.zH20 (I)
onde MII é pelo menos um metal bivalente; MIII é pelo menos um metaltrivalente; An- é pelo menos um ânion n-valente; x = Σny; 0 < x < 0,67, 0 < y< 1, 0<z< 10.
4A. Material granular de acordo com o parágrafo 3a, em que x= Σny; 0 < x < 0,5, 0 < y < 1, 0 < z < 10.
5A. Material granular de acordo com o parágrafo 3A ou 4A,em que o composto de metal misto da fórmula (I) é um hidróxido duplo emcamada.
6A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de 2A a 5A, em que o composto de metal misto contém pelomenos um de íons hidroxila e carbonato e contém como os metais ferro(III) emagnésio.
7A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de IA a 6A, em que o composto inorgânico insolúvel em água élivre de Alumínio.
8A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de 1A a 7A, em que o composto inorgânico insolúvel em águacontém ferro(III) e pelo menos um de Magnésio, Cálcio, Lantânio ou Cério.
9A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de 1A a 8A, em que o material granular compreende de 5 a 20%em peso de amido pré-gelatinizado como excipiente com base no peso dematerial granular.
10A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de 1 a 9A, compreendendo de 1 a 15% em peso de polivinilpirrolidona como excipiente com base no peso de material granular.
11A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de 1A a 10A, em que pelo menos 95% em peso dos grânulos dematerial granular tem um diâmetro menor do que 1180 micrômetros.
12A. Dose unitária para administração oral compreendendouma cápsula resistente a água contendo um material granular de acordo comqualquer um dos parágrafos de 1A a 11A.
13A. Dose unitária para administração oral compreendendoum comprimido compactado com um material granular de acordo comqualquer dos parágrafos de 1A a 11A.
14A. Dose unitária de acordo com o parágrafo 13Acompreendendo adicionalmente um lubrificante entre os grânulos.
15A. Dose unitária de acordo com o parágrafo 14A em que olubrificante é ou compreende estearato de magnésio.
16A. Dose unitária de acordo com qualquer um dos parágrafosde 13A a 15A, revestida com um revestimento resistente a água.
17A. Dose unitária de acordo com o parágrafo 16A em que orevestimento resistente à água compreende pelo menos 30% em peso de umcopolímero de metacrilato butilado.18A. Dose unitária de acordo com qualquer um dos parágrafosde 16A a 17A, em que o comprimido tem uma tira bojuda tendo uma largurade 2 mm ou mais.
19A. Dose unitária de acordo com qualquer um dos parágrafosde 12A a 18A, em que o composto inorgânico insolúvel em água sólido capazde ligar o fosfato está presente em uma quantidade de pelo menos 300 mg.
20A. Processo para preparação de um material granular comodefinido em qualquer um dos parágrafos de IA a IlA compreendendo asetapas de:
i) misturar o composto inorgânico insolúvel em água sólidocapaz de ligar o fosfato com um ou mais excipientes para produzir umamistura homogênea,
ii) colocar em contato um líquido apropriado com a misturahomogênea e misturar em um granulador para formar grânulos úmidos,
iii) opcionalmente, passar os grânulos úmidos também poruma peneira para remover grânulos maiores do que o tamanho da peneira,
iv) secar os grânulos úmidos para prover grânulos secos.
v) moer e/ou peneirar os grânulos secos
2IA. Processo de acordo com o parágrafo 20A em que olíquido é selecionado dentre água, etanol e misturas dos mesmos.
22A. Material granular de acordo com qualquer um dosparágrafos de IAa 1 IA, para uso em medicamento.
23 A. Uso de um material granular de acordo com qualquer umdos parágrafos de IA a 1 IA, na fabricação de um medicamento para ligaçãode fosfato.
24A. Uso de um material granular de acordo com qualquer umdos parágrafos de IA a 11A, na fabricação de um medicamento para uso naterapia de uma condição ou doença associada com níveis de fosfato.
25A. Uso de um material granular de acordo com qualquer umdos parágrafos de IA a 1 IA, na fabricação de um medicamento para uso naterapia de uma condição ou doença associada com níveis adversos de fosfato.
26A. Uso de um material granular de acordo com qualquer umdos parágrafos de IA a IlA5 na fabricação de um medicamento para uso naterapia de uma condição ou doença associada com níveis elevados de fosfatono plasma.
27A. Uso de um material granular de acordo com qualquer umdos parágrafos de IA a 1 IA, na fabricação de um medicamento para uso naterapia de hiperfosfataemia.
A presente invenção será agora explicada em maiores detalhesatravés dos exemplos não limitativos seguintes.
EXEMPLOS
O aglutinante de fosfato usado nos exemplos abaixo foiformado através da reação de soluções aquosas de sulfato de magnésio esulfato férrico na presença de hidróxido de sódio e carbonato de sódio. Areação da síntese é descrita através de: 4 mg SO4 + Fe2(S04)3 +12 NaOH +Na2CO3 -> mg 4Fe2(0H)i2.C03.nH20 + 7Na2S04. A precipitação foi realizadacom um pH de aproximadamente 10,3 em temperatura ambiente (15-25°C). Oprecipitado resultante foi filtrado, lavado, seco, moído e depois peneirado deforma que todo o material era menor do que 106 mícrons. A fórmula doaglutinante de fosfato era: mg4Fe2(0H)i2.C03.nH20 e tinha a seguintecomposição XRF: mgO = 29,0%, Fe2O3 = 28,7%, relação mol mg:Fe = 2:1.Os valores XRF levam em conta toda água presente no aglutinante de fosfato.XRD mostrou que o aglutinante de fosfato foi caracterizado pela presença daestrutura do tipo hidrocalcita cristalina pobre.
Tabela 1
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
Todos os valores nas tabelas são percentagens em peso.
Grânulos foram preparados usando as formulações comodetalhadas na Tabela 1. As misturas secas foram fabricadas em bateladas de125 ml misturando os componentes em um misturador de pó Turbula por 5minutos antes da granulação. As bateladas de 125 gramas da mistura de póseco foram granuladas através da adição constante de água purificada em ummisturador planar até que grânulos pequenos e distintos fossem produzidos.Cada das misturas de pó exigiram quantidades diferentes de água paragranular. Os valores típicos de água usados para granulação comopercentagem em peso de peso do pó seco são: exemplo (1) -106%, exemplo(2) -111%, exemplo (3) -78%, exemplo (4) -83%, exemplo (5) -100%,exemplo (6) -70-106%, exemplo (7) -78%. Bateladas de grânulos fabricadaspara cada das formulações foram então combinadas e secas em um secadorcom leito fluido com uma temperatura de entrada de ar de 40°C para um teorde umidade alvo de 4-6% peso/peso antes de serem passadas através de umamalha com uma abertura de 1,18 mm para remover grânulos grandes.
A quantidade de água exigida para granular varioudependendo do teor de umidade do aglutinante de fosfato, distribuição detamanho de partícula, taxa de alimentação e grau de dispersão (tamanho dagota de água). Tipicamente, se água foi usada menos do que 50% de grânulosfinos eram obtidos enquanto que quantidades excessivas de água (acima de110%) resultaram em formação de grumos. A quantidade de água preferidafoi entre 70 e 100%.
Comprimidos foram fabricados com dureza de 13 a 20 kgFcomo medido por um aparelho de teste de dureza de comprimidos HollandC50. Pressões de compactação variadas foram usadas para apresentarcomprimidos com dureza de comprimido diferente (como medido em ForçaKg) como detalhado na Tabela 2, nas formulações de 1 a 4. 0,3% de ácidoesteárico foi usado como um lubrificante.
O tempo de desintegração dos comprimidos foi medido usandoum banho de desintegração Copley DTG 2000 IS.
A capacidade de ligação de fosfato na Tabela 2 foi medidacomo detalhado no teste de ligação de fosfato descrito mais acima com pH =4 e tempo = 30 minutos.
A friabilidade foi medida usando um aparelho de teste defriabilidade do comprimido Erweka TAl 0.
Os resultados são mostrados na Tabela 2 para comprimidosnão revestidos preparados a partir de grânulos da fórmula 1, 2, 3 e 4 com trêsresistências diferentes a esmagamento (dureza do comprimido) (a, b e c)como indicado na tabela.
Tabela 2
<table>table see original document page 38</column></row><table>
A Tabela 3 mostra o efeito da adição de um revestimentoresistente à água compreendendo Eudragit EPO nos comprimidos preparadosa partir dos grânulos da formulação do exemplo 1.A formulação do revestimento é:
84,02% de água purificada, 0,81% de dodecil sulfato de sódio,8,08% de copolímero de metacrilato butilado (Eudragit EPO), 1,21% derácido esteárico, 2,09% de talco, 2,83% de estearato mg, 0,64% de dióxido detitânio, 0,32% de óxido de ferro vermelho. O revestimento foi seco depois daaplicação usando ar quente a 48°C.
Os níveis de revestimento descritos aqui são determinados apartir do aumento do peso do comprimido antes e depois da aplicação daformulação de revestimento e secagem com ar quente a 48°C.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
A partir da Tabela 3 pode ser visto que o revestimento tem oefeito de retardar a desintegração dos comprimidos.
A Tabela 4 mostra o efeito de diferentes tipos de revestimento elubrificantes e seu comportamento no armazenamento e características docomprimido para comprimidos formados com uma dureza de 10 a 15 kgF a partirde grânulos dos exemplos 1, 5, 6 e 7. Comprimidos dos exemplos 1 e 5 incluíram0,3% em peso de ácido esteárico como lubrificante. Comprimidos dos exemplos 6e7 incluíram 0,3% em peso de estearato de magnésio como lubrificante.
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
O revestimento Eudragit é como descrito acima.
O revestimento Opadry AMB tem Carboximetilcelulose deSódio Oplagos 2 substituindo Eudragit EPO como polímero de revestimentocom outros ingredientes de revestimento como para a composição derevestimento Eudragit.
Observe que o teor de umidade da Tabela 4 é aquele para ocomprimido completo revestido e não para os grânulos.
O armazenamento foi realizado com os comprimidos expostosabertamente a 75°C e 40% de umidade relativa por 4 semanas.
A partir da Tabela 4 pode ser isto que o revestimento Opadrynão evita corrosão no armazenamento com o lubrificante estearato de mgenquanto que o Eudragit evita. Mesmo o Eudragit não evita a corrosão comácido esteárico. Por esta razão, o sistema ideal é lubrificante estearato de mgcom revestimento Eudragit.
A Tabela 5 mostra o efeito do tamanho do grânulo e teor deumidade no tempo de desintegração do comprimido de um comprimido nãorevestido em água com pH 7 e em HCI normal de 0,1, ambos a e 37°C. Aformulação foi como a do exemplo 6 (mas com níveis variados de umidade). Oscomprimidos foram compactados com a mesma dureza aproximada de 10-15 Kgf.
Tabela 5
<table>table see original document page 40</column></row><table>A superfície irregular do comprimido para os grânulos comumidade alta foi devido ao material em excesso espremido além das lateraisdo molde do comprimido durante a compactação.
Todos os grânulos foram peneirados de forma que 25% empeso dos grânulos tinham um diâmetro menor do que 106 micrômetros deacordo com a peneiração.
A partir da Tabela 5 pode ser visto que o aumento do tamanhodo grânulo reduz a desintegração com níveis de umidade no grânulo de 1,19 a7,01%, e que o teor de umidade tem um efeito marcante em ambos, tanto notempo de desintegração quanto na qualidade do comprimido.
Um efeito similar foi encontrado para o efeito do tamanho dogrânulo na retardação de ligação de fosfato. Comprimidos formados a partirde grânulos de acordo com o exemplo 6 tendo um diâmetro menor do que1180 μηι foram comparados para ligação de fosfato como uma função detempo contra os comprimidos formados a partir dos grânulos tendo umdiâmetro menor do que 450 μιη. Os comprimidos foram ambos compactadoscom uma resistência de dureza de comprimido de 13 kg e foram revestidoscom 4,5% de revestimento resistente a água seco Eudragit EPO. Oscomprimidos preparados a partir de grânulos menores alcançaram 80% daligação de fosfato em equilíbrio depois de 10 minutos, enquanto que oscomprimidos preparados a partir de grânulos maiores levaram 30 minutos. Aligação de fosfato em equilíbrio é como medida depois de 120 minutos. Osresultados da ligação de fosfato foram obtidos de acordo com o métodomodificado como descrito em seguida.
A Tabela 6 mostra a ligação de fosfato de comprimidosrevestidos formados a partir de grânulos de acordo com o Exemplo 6revestidos com Eudragit EPO em uma quantidade de 4,5% em peso com baseno comprimido revestido, os grânulos tendo um diâmetro menor do que 425micrômetros.A Tabela 6, 7 e 8 mostra a ligação de fosfato (expressa comomol de fosfato ligado por grama de aglutinante de fosfato inorgânico sólido)com vários valores de pH para a solução em que a ligação foi medida.
Os resultados da Tabela 6, 7 e 8 foram obtidos com os recursosdo método de ligação de fosfato descrito mais acima, mas com as seguintesmodificações: 1 comprimido contendo 0,5g de aglutinante de fosfato foidisperso em 125 ml de uma solução de fosfato de 4 mmol/litro (oposto a 12,5ml de 40 mmol/litro). As amostras foram então incubadas em frascos cônicostampados de polipropileno em um banho de água agitado a 37°C e 200 rpmpara tempos variados. O pH da solução de fosfato foi variado usando umasolução de IM NaOH ou HCI. Os padrões de calibração para o ICP-OECforam mudados de acordo, considerando a concentração inferior de fosfato.
Tabela 6
<table>table see original document page 42</column></row><table>
A Tabela 7 mostra o efeito da distribuição de tamanho departícula para os grânulos em vários parâmetros. "Transporte" se refere afacilidade da transferência de uma tremonha para a prensa de comprimido emrelação a emperramento e união. Os grânulos foram formados de acordo como exemplo 6. Os grânulos finos (A) eram pobres.
A ligação de fosfato foi medida com os recursos do método deligação de fosfato descrito previamente como para Tabela 6 com um pH de 4.
Os resultados da ligação de fosfato para A, B, C e D eram apartir de comprimidos (não revestidos), enquanto que os resultados para Eeram a partir dos grânulos eles mesmos.Tabela 7
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Os Exemplos de 1 a 7 em forma de comprimido não revestido,e preparado a partir de grânulos tendo um diâmetro menor do que 1180micrômetros, foram medidos também usando o teste modificado de ligação defosfato como mostrado na Tabela 8 com um pH = 4 e tempo = 30 minutos.
Tabela 8
<table>table see original document page 43</column></row><table>
A partir da Tabela 8 e da comparação do exemplo 2 com oexemplo 3 pode ser visto que o exemplo 3 tem uma ligação inferior de fosfatodemonstrando o efeito de impedimento da ligação de fosfato através dapresença de celulose microcristalina e a vantagem em usar a combinaçãopreferida de amido pré-geleificado e crospovidona micronizada. Estacombinação preferida de excipientes manteve uma boa ligação de fosfatoassim como auxiliou o processo de granulação e mostrou boa dispersão dosgrânulos e comprimidos na água.
O material a partir dos comprimidos revestidos (contendo 0,5gde aglutinante) formado a partir dos grânulos de acordo com o exemplo 6tendo diâmetros menores do que 425 micrômetros foi verificado e tinha asseguintes constantes Langmuir: Kl (1/mmol) = 0,25 e K2 (mmol/g) = 1,88.
O material a partir dos comprimidos revestidos (contendo 0,5gde aglutinante) formado a partir dos grânulos de acordo com o exemplo 6tendo diâmetros menores do que 1000 micrômetros foi verificado e tinha asseguintes constantes Langmuir: Kl (1/mmol) = 0,19 e K2 (mmol/g) = 1,88.
Kl é a constante de afinidade e é uma indicação da resistênciada ligação de fosfato, enquanto K2 é a constante de capacidade e é aquantidade máxima de fosfato que pode ser ligada por unidade de peso deaglutinante.
Estas constantes Langmuir foram determinadas através damudança da concentração de fosfato de 1 para 40 mmol/1 e foram calculadasrealizando uma regressão linear em um gráfico de fosfato não ligado/ligadoversus o fosfato não ligado medido em equilíbrio. O pH inicial das soluçõesde fosfato foi pH = 4, temp = 37 Celsius e o ponto em equilíbrio selecionadofoi com um tempo t = 120 minutos.
Todas as publicações e patentes e pedidos de patentemencionados na especificação acima são incorporados aqui comoreferência.Várias modificações e variações da presente invenção serãoaparentes para os versados na arte sem se desviar do escopo e espírito dainvenção. Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com realizaçõespreferidas específicas, deveria ser entendido que a invenção comoreivindicada não deveria ser indevidamente limitada a tais realizaçõesespecíficas. De fato, várias modificações dos modos descritos para realizar ainvenção que são obvias para os versados em química, biologia ou camposrelacionados são planejadas para estar dentro do escopo das reivindicaçõesseguintes.

Claims (28)

1. Material granular, caracterizado pelo fato de quecompreende:(i) pelo menos 50% em peso com base no peso de materialgranular de um composto de metal misto insolúvel em água sólido capaz deligar o fosfato da fórmula (I):MII 1-xMIII x(OH)2An- y.zH2O (I)onde MII é pelo menos um de magnésio, cálcio, lantânio e cério;MIII é pelo menos ferro (III);An- é pelo menos um ânion n-valente; x = ∑ny; 0 < x ≤ 0,67, 0<y≤l,e 0≤z≤10(ii) de 3 a 12% em peso com base no peso de material granularde água ligada não quimicamente, e(iii) não mais do que 47% em peso com base no peso dematerial granular de excipiente.
2. Material granular de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que x = ∑ny; 0 < x ≤ 0,5, 0 < y ≤ 1, e 0 < z ≤ 10.
3. Material granular de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o composto de metal misto da fórmula (I)compreende um hidróxido duplo em camada.
4. Material granular de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de metalmisto contém pelo menos um de íons hidroxila e carbonato e contém como osmetais ferro (III) e magnésio.
5. Material granular de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizado pelo fato de que o material granular compreende de-5 a 20% em peso de amido pré-gelatinizado como excipiente com base nopeso de material granular.
6. Material granular de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende de 1 a-15% em peso de polivinil pirrolidona reticulada como excipiente com base nopeso de material granular.
7. Material granular de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o excipientecompreende pelo menos amido pré-gelatinizado e crospovidona.
8. Material granular de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizado pelo fato de que pelo menos 95% em peso dosgrânulos do material granular tem um diâmetro menor do que 1180micrômetros.
9. Dose unitária para administração oral, caracterizada pelofato de que compreende uma cápsula resistente à água contendo um materialgranular como definido em qualquer das reivindicações precedentes.
10. Dose unitária para administração oral, caracterizada pelofato de que compreende um comprimido compactado de um material granularcomo definido em qualquer das reivindicações de 1 a 8.
11. Dose unitária de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um lubrificanteentre os grânulos.
12. Dose unitária de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que o lubrificante é ou compreende estearato demagnésio.
13. Dose unitária de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 10 a 12, caracterizada pelo fato de que é revestida com umrevestimento resistente a água.
14. Dose unitária de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o revestimento resistente à água compreendepelo menos 30% em peso de um copolímero de metacrilato butilado.
15. Dose unitária de acordo com a reivindicação 13 ou 14,caracterizada pelo fato de que o comprimido tem uma tira bojuda tendo umalargura de 2 mm ou mais.
16. Dose unitária de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 15, caracterizada pelo fato de que o compostoinorgânico sólido insolúvel em água capaz de ligar o fosfato está presente emuma quantidade de pelo menos 200 mg.
17. Processo para a preparação de um material granular comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fatode que compreende as etapas de:i) misturar o composto da fórmula (I) com um ou maisexcipientes para produzir uma mistura homogênea,ii) colocar em contato um líquido apropriado com a misturahomogênea e misturar em um granulador para formar grânulos umedecidos.iii) opcionalmente passar os grânulos umedecidos também poruma peneira para remover grânulos maiores do que o tamanho da peneira,iv) secar os grânulos umedecidos para prover grânulos secos,v) moer ou peneirar os grânulos secos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que o líquido é selecionado dentre água, etanol e misturas dosmesmos.
19. Material granular de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso emmedicamentos.
20. Uso de um material granular como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para ligação de fosfato.
21. Uso de um material granular como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para uso na terapia de uma condição ou doença associadacom níveis de fosfato.
22. Uso de um material granular como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para uso na terapia de uma condição ou doença associadacom níveis adversos de fosfato.
23. Uso de um material granular como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para uso na terapia de uma condição ou doença associadacom níveis elevados de fosfato no plasma.
24. Uso de um material granular como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para uso na terapia de hiperfosfataemia.
25. Material granular, caracterizado pelo fato de que é comosubstancialmente descrito mais acima com referência aos Exemplos.
26. Dose unitária, caracterizada pelo fato de que é comosubstancialmente descrita mais acima com referência aos Exemplos.
27. Processo, caracterizado pelo fato de que é comosubstancialmente descrito mais acima com referência aos Exemplos.
28. Uso, caracterizado pelo fato de que é comosubstancialmente descrito mais acima com referência aos Exemplos.
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