MX2008009415A - Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorganicos insolubles en agua - Google Patents

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MATERIAL GRANULAR QUE COMPRENDE AGLUTINANTES DE FOSFATO INORGANICOS INSOLUBLES EN AGUA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a granulos que contienen sólidos inorgánicos insoluoles en agua, particularmente compuestos metálicos mixtos, que poseen actividad farmacéutica, como aglutinantes de fosfato. También se extiende a métodos de elaboración de los granulos y a su uso en dosis unitarias para la administración oral. ANTECEDENTES Diversos alimentos pueden conducir a altas concentraciones de fosfato en la sangre en los animales, particularmente en animales de sangre caliente tales como los humanos. Ello puede conducir a una cantidad de problemas fisiológicos tales como el depósito de fosfato de calcio. En pacientes con insuficiencia renal a quienes se los está tratando mediante hemodiálisis regular, las concentraciones de fosfato en el plasma sanguíneo pueden elevarse drásticamente y esta afección, conocida como hiperfosfatemia, puede resultar en el depósito de fosfato de calcio en el tejido blando. Los niveles de fosfato en plasma se pueden reducir mediante la ingesta oral de aglutinantes de fosfato inorgánicos y orgánicos. Las clases de aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos se divulgan en WO 99/15189. Éstas incluyen sulfatos inorgánicos tratados con álcali, tales como sulfato de calcio, y compuestos metálicos mixtos los cuales se encuentran sustancialmente libres de aluminio y los cuales poseen una capacidad de unión de fosfato de al menos %30 en peso del peso total del fosfato presente, por encima de un rango de pH de desde 2-8, medido mediante el ensayo de unión de fosfato según se describe en el mismo. Los sólidos inorgánicos son insolubles en agua y principalmente se destinan a la administración oral. Típicamente dichos compuestos metálicos mixtos pueden contener hierro (III) y al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio. Con preferencia ellos también contienen al menos uno de aniones hidroxilo y carbonato y adicionalmente de modo opcional, al menos uno de sulfato, cloruro y óxido. Los compuestos metálicos mixtos tales como los descritos en WO 99/15189 presentan problemas particulares en la formulación de dosificaciones unitarias que los contienen. En parte, estos problemas provienen del hecho de que los compuestos necesitan dosificarse en cantidades relativamente grandes. Ello significa que, con el objeto de que una dosis unitaria sea de un tamaño que no la torne demasiado difícil de tragar, auxiliando al cumplimiento del paciente, el nivel de inclusión del ingrediente activo necesite ser bastante elevado, dejando muy poco espacio de formulación para los excipientes. Existe una necesidad de dosis unitarias que contengan dichos aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos que incluyan altos niveles del ingrediente farmacéuticamente activo que aún mantienen la estabilidad y la integridad física en el almacenamiento. También existe una necesidad de que dichas dosis unitarias se desintegren con el objeto de liberar el aglutinante de fosfato inorgánico sólido en el estómago y de proporcionar una rápida unión de fosfato, pero no de que se desintegren excesivamente en la boca o en el esófago resultando en un sabor desagradable y en una potencial falta del cumplimiento del paciente. También existe una necesidad de vías de procesamiento para formar los aglutinantes de fosfato inorgánicos sólidos en dosis unitarias sin los problemas causados por la escasa fluidez del material y aún sin obstaculizar de modo excesivo la velocidad de la unión de fosfato para el material. LA INVENCIÓN De este modo, un primer aspecto de la presente invención provee un material granular que comprende (i) al menos 50% en peso en base al peso del material granular del compuesto metálico mixto insoluble en agua sólido capaz de unir fosfato de la fórmula (I): MIIi-xMIIIx(OH)2An-y.zH20 (I) donde M11 es al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio; M111 es al menos hierro (III); An" es al menos un anión n-valente; x= ny; 0<x 0< y hasta 12% en peso en base al peso del material granular de agua unida no químicamente, y (iii) no más del 47% en peso en base al peso del material granular del excipiente. Un segundo aspecto de la invención provee una dosis unitaria para la administración oral que comprende una cápsula resistente al agua que contienen gránulos de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Un tercer aspecto de la invención provee una dosis unitaria para la administración oral que comprende una tableta de gránulos compactada de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Preferentemente, la tableta se encuentra recubierta con un recubrimiento resistente al agua.

En la presente invención se hace referencia al compuesto inorgánico insoluble en agua sólido capaz de unir fosfato como un "aglutinante de fosfato inorgánico" o como "aglutinante" . Las referencias a "gránulos" se aplican igualmente al "material granular" de la presente invención. Se ha descubierto que sorprendentemente, para que dichos gránulos se utilicen en dosis unitarias, el nivel de agua es crucial para mantener la integridad física de los gránulos, y de las dosis unitarias preparadas a partir de los gránulos durante el almacenamiento. Los niveles correctos de agua proveen buena unión de fosfato cuando se ingieren los gránulos, sin un excesivo fraccionamiento en la boca de los gránulos o de las tabletas formadas a partir de los gránulos. También se ha descubierto que dichos gránulos unen fosfato rápidamente . También se ha descubierto que al proveer el compuesto de la fórmula I como una forma granular en lugar de cómo un polvo los problemas de fluidez de los polvos y los problemas de estabilidad de almacenamiento de las tabletas basadas en polvos se superan mientras que se mantienen las ventajas de dichos sistemas con respecto a la desintegración rápida. El tamaño de partícula fino, por ejemplo como se encuentra en los polvos, resulta en una muy escasa fluidez del polvo resultando en una escasa comprensión de la tableta (tabletas demasiado livianas y no homogéneas) , en una escasa estabilidad de almacenamiento y en problemas con la carga del equipo. Sorprendentemente, hemos descubierto que mediante el incremento primero del tamaño de partícula del particulado finamente dividido mediante la granulación de la mezcla del compuesto de la fórmula I con excipientes, el secado de los gránulos hasta un contenido de humedad controlado y la reducción del tamaño del gránulo nuevamente hacia abajo a un particulado más finamente dividido (tal como la distribución de tamaño de partícula xpequeño' de la Tabla 7) podemos obtener gránulos de unión de fosfato adecuados sin el funcionamiento de máquinas de compresión de tabletas típicamente capaces de velocidades de producción comercial (por ejemplo desde 10.000 hasta 150.000 tabletas/hora) y la compresión en una tableta adecuadamente conformada de un tamaño compacto que no es difícil tragar. En cambio, las formulaciones de tabletas típicas tales como aquéllas descritas en EUA4415555 o EUA4629626 de Miyata et al de materiales de hidrotalcita resultaron en formulaciones que comprenden menos del 50% del compuesto activo y/o que requieren tratamiento hidrotérmico de la hidrotalcita para incrementar la estabilidad de almacenamiento de las tabletas.

El contenido de agua de los gránulos de la presente invención se expresa en términos del contenido de agua unida no químicamente en los gránulos. Esta agua no unida químicamente excluye por consiguiente el agua unida químicamente. También se puede hacer referencia al agua unida químicamente como agua estructural. La cantidad de agua unida no químicamente se determina mediante la pulverización de los gránulos, el calentamiento a 150°C durante 4 horas y la inmediata medición de la pérdida de peso. El equivalente en 'peso de agua unida no químicamente eliminada se puede calcular luego como un porcentaje en peso de los gránulos. Se ha descubierto que si la cantidad de agua unida no químicamente es inferior al 3% en peso de los gránulos, las tabletas formadas a partir de los gránulos se tornan frágiles y se pueden quebrar muy fácilmente. Si la cantidad de agua unida no químicamente es mayor al 10% en peso de los gránulos, el tiempo de desintegración de los gránulos y de las tabletas preparadas a partir de los gránulos se incrementa, con una asociada reducción en la velocidad de unión de fosfato y la estabilidad de almacenamiento de la tableta o de los gránulos de torna inaceptable conduciendo a la desintegración en el almacenamiento. Por aglutinante de fosfato insoluble en agua, se entiende que el aglutinante posee una solubilidad en agua destilada a 25°C de 0.5 g/litro o menor, preferentemente de 0.1 g/litro o menor, o más preferentemente de 0.05 g/litro o menor . La cápsula resistente al agua del segundo aspecto de la invención es convenientemente una cápsula de gelatina dura. Para la cápsula resistente al agua, por resistente al agua se entiende que, en el almacenamiento durante 4 semanas a 40 °C y 70% de humedad relativa, la captación de agua de la dosis unitaria (es decir la cápsula que contiene los gránulos del primer aspecto de la invención) , debido al cambio del contenido de humedad es con preferencia inferior al 10%, con mas preferencia inferior al 5% en peso de la dosis unitaria. Dichas cápsulas poseen la ventaja de auxiliar a estabilizar el contenido de humedad de los gránulos en el almacenamiento.

Las tabletas de un tercer aspecto de la invención poseen un recubrimiento resistente al agua con el objeto de inhibir el ingreso de humedad en la tableta o la pérdida de humedad de la tableta en el almacenamiento. Sin embargo, el recubrimiento resistente al agua debe permitir el fraccionamiento de la tableta luego de un tiempo adecuado siguiente a la ingestión de modo tal que el aglutinante de fosfato sólido inorgánico pueda ser efectivo en el intestino del paciente. Por resistente al agua se denota que en almacenamiento durante 4 semanas a 40°C y 70% de humedad relativa, la captación de agua de la tableta recubierta debido al cambio del contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, más preferentemente inferior al 5% en peso de la tableta recubierta. En un aspecto preferido por resiste al agua se denota que en almacenamiento durante 12 meses a 25°C y 60% de humedad relativa, la captación de agua de la tableta recubierta debido al cambio del contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, más preferentemente inferior al 5% en peso de la tableta recubierta. En un aspecto adicional preferido por resistente al agua se entiende que en almacenamiento durante 12 meses a 30 °C y 65% de humedad relativa, la captación de agua de la tableta recubierta debido al cambio del contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, más preferentemente inferior al 5% en peso por la tableta recubierta. En un aspecto preferido por resistente al agua se entiende que en almacenamiento durante 6 meses a 40°C y 75% de humedad relativa, la captación de agua de la tableta recubierta debido al cambio del contenido de humedad es preferentemente inferior al 10%, más preferentemente inferior al 5% en peso la tableta recubierta. DESCRIPCIÓN DETALLADA Y REALIZACIONES PREFERIDAS AGLUTINANTES DE FOSFATO Por unión de iones de fosfato, se entiende que los iones de fosfato se remueven de la solución y se inmovilizan en la estructura atómica del aglutinante de fosfato sólido inorgánico insoluble en agua. Los sólidos inorgánicos insolubles en agua adecuados para unir iones de fosfato de la solución (de aquí en adelante también denominados aglutinantes de fosfato inorgánicos o aglutinantes por razones de brevedad) se divulgan por ejemplo en WO 99/15189 e incluyen sulfatos tales como sulfato de calcio, el cual se ha tratado con álcali, mezclas de diferentes sales metálicas y compuestos metálicos mixtos según se describe a continuación. Los sólidos inorgánicos insolubles en agua preferidos para utilizar como aglutinantes de fosfato en las tabletas de la invención son los compuestos metálicos mixtos. Debido a su insolubilidad en agua, se prefiere que los aglutinantes de fosfato inorgánicos utilizados en las tabletas de la invención se encuentren en forma de particulado finamente dividido, de modo tal que se provea un área de superficie adecuada sobre la cual pueda tener lugar la inmovilización o unión de fosfato. De modo adecuado, las partículas de aglutinante de fosfato inorgánico poseen un tamaño de diámetro medio de partícula (d5o) de desde 1 hasta 20 micrometros, con preferencia desde 2 hasta 11 micrometros. Preferentemente, las partículas de aglutinante de fosfato inorgánico poseen un d90 (es decir 90% en peso de las partículas poseen un diámetro inferior al valor d90) de 100 m micrometros o inferior. AGLUTINANTES METÁLICOS MIXTOS La presente invención provee un material granular que comprende (i) al menos 50% en peso en base al peso del material granular del compuesto metálico mixto sólido capaz de unir fosfato de la fórmula (I) : ????-?????? (OH) 2An"y. zH20 (I) donde M11 es al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio; M111 es al menos hierro (III); An~ es al menos un anión n-valente; x= hasta 12% en peso en base al peso del material granular de agua unida no químicamente, y (iii) no más del 47% en peso en base al peso del material granular del excipiente. La presente invención aun provee además una dosis unitaria para la administración oral que comprende una tableta del material granular compactada. Preferentemente, la tableta se encuentra recubierta con un recubrimiento resistente al agua.

Un aglutinante de fosfato inorgánico preferido es el compuesto mixto insoluble en agua sólido de la fórmula (I): donde M11 es al menos un metal bivalente, M111 es al menos un metal trivalente; An_ es al menos un anión n-valente; x= x, y y z cumplen con 0<x En un aspecto preferido, 0.1 < x, tal como 0.2 < x, 0.3 < x, 0.4 < x, o 0.5 < x. En un aspecto preferido 0 < x 0.5. Se comprenderá que x = [M111] / ( [M11] + [M111] ) donde [M11 ] es la cantidad de moles de M11 por mol de compuesto de la fórmula [M111] es la cantidad de moles de M111 por mol de compuesto de la fórmula I . En un aspecto preferido 0 < y 0.6. Preferentemente 0 < y 0.3. Preferentemente 0.05 < y 0.2. Preferentemente 0.1 < y 0.15 < y En un aspecto preferido 0 4. Preferentemente 0 Preferentemente 0.5 Preferentemente 1 Preferentemente 1.2 aproximadamente 1.4. Preferentemente, 0 < x Se apreciará que cada uno de los valores de x, y y z preferidos se pueden combinar. De este modo cualquier combinación de cada uno de los valores que se enumeran en la tabla a continuación se divulgan específicamente en la presente y se pueden proveer por la presente invención.

En la fórmula (I) precedente, cuando A representa más de un anión, la valencia (n) de cada uno puede variar. " significa la suma de la cantidad de moles de cada anión multiplicada por su valencia respectiva. En la fórmula (I), M11 está seleccionado con preferencia de Mg (II), Zn (II), Fe (II), Cu (II), Ca (II), La (II) y Ni (II). De ellos, especialmente se prefiere Mg. M111 está seleccionado con preferencia de Mn(III), Fe (III), La(III), Ni(III) y Ce(III). De ellos, especialmente se prefiere Fe (III). En la presente, (II) denota un metal en un estado divalente y (III) denota un metal en un estado trivalente . An~ esta seleccionado preferentemente de uno o más de carbonato, hidroxicarbonato, oxo-aniones (por ejemplo nitratos, sulfato) , anión de complejo metálico (por ejemplo, ferrocianuro) , polioxo-metalatos , hidróxido, haluro, aniones orgánicos y las mezclas de los mismos. De ellos, se prefiere especialmente el carbonato. Preferentemente, el compuesto comprende menos de 200 g/kg de aluminio, más preferentemente, menos de 100 g/kg, y más preferente aún menos de 50 g/kg expresados como peso de metal aluminio por peso de compuesto. Más preferentemente, solamente se encuentran presentes bajos niveles de aluminio tales como inferiores a 10 g/kg, preferentemente inferiores a 5 g/kg. Aún mas preferentemente, el compuesto se encuentra libre de aluminio (Al) . Por medio del término "libre de aluminio" se entiende que el material denominado "libre de aluminio" comprende menos de 1 g/kg, más preferentemente menos de 500 mg/kg, aún más preferentemente menos de 200 mg/kg, aún más preferentemente menos de 120 mg/kg expresados como peso de aluminio elemental por peso del compuesto. De modo adecuado el compuesto contiene hierro (III) y al menos uno de Magnesio, Calcio, Lantano o Cerio, preferentemente al menos uno de Magnesio, Lantano o Cerio, aún más preferentemente Magnesio. Preferentemente, el compuesto comprende menos de 100 g/kg de calcio, más preferentemente menos de 50 g/kg, aún más preferentemente menos de 25 g/kg expresados como peso de calcio elemental por peso de compuesto. Más preferentemente, solamente se encuentran presentes bajos niveles de calcio tales como inferiores a 10 g/kg, preferentemente inferiores a 5 g/kg. Aún más preferentemente, el compuesto se encuentra libre de calcio. A través del término "libre de calcio" se entiende que el material denominado "libre de calcio" comprende menos de 1 g/kg, más preferentemente menos de 500 mg/kg, aún más preferentemente menos de 200 mg/kg, aún con más preferencia menos de 120 mg/kg expresados como peso de calcio elemental por peso de material. Preferentemente, el compuesto aglutinante se encuentra libre de calcio y libre de aluminio. La dosis unitaria final, que comprende gránulos y cualquier otro material que constituyen la dosis unitaria final, en conjunto, también se encuentra preferentemente libre de aluminio y/o preferentemente libre de calcio, utilizando las definiciones según se detallaron precedentemente . Preferentemente el compuesto metálico mixto sólido comprende al menos cierto material el cual consiste de un Hidróxido de Doble Capa (LDH) . Más preferentemente, el compuesto metálico mixto de la fórmula (I) consiste en un hidróxido de doble capa. Según se utiliza en la presente, el término "Hidróxido de Doble Capa" se usa para designar hidróxidos laminares naturales o sintéticos con dos clases diferentes de cationes metálicos en las capas principales y en los dominios intercapas que contienen especies aniónicas. Algunas veces también se hace referencia a esta gran familia de compuestos como arcillas aniónicas, a través de la comparación con las arcillas catiónicas más usuales cuyos dominios interlaminares contienen especies catiónicas. También se ha aludido a los LDHs como compuestos tipo hidrotalcita mediante la referencia a uno de los politipos del correspondiente mineral basado en [Mg-Al]. Un compuesto metálico mixto particularmente preferido contiene al menos uno de iones de carbonato, e iones hidroxilo . Un compuesto particularmente preferido contiene como M11 y M111, magnesio y hierro (III) respectivamente. El compuesto o los compuestos metálicos mixtos sólidos se pueden elaborar de modo adecuado mediante coprecipitación a partir de una solución, por ejemplo según se describió en WO 99/15189, seguida por la centrifugación o filtración, luego por secado, la molienda y el tamizado. El compuesto metálico mixto luego se humedece nuevamente como parte del proceso de granulación húmeda y los gránulos resultantes se secan en un lecho fluido. El grado de secado n el lecho fluido se utiliza para establecer el contenido de agua de la tableta final deseado. Alternativamente, el compuesto metálico mixto se puede formar mediante el calentamiento de una mezcla intima de sales metálicas únicas finamente divididas a una temperatura por medio de la cual puede tener lugar la reacción sólido-sólido, conduciendo a la formación del compuesto metálico mixto. El compuesto metálico mixto sólido de la fórmula (I) se puede calcinar mediante el calentamiento a temperaturas en exceso de 200°C con el objeto de disminuir el valor de z en la fórmula. En este caso, puede ser necesario adicionar agua luego de la calcinación y antes de la incorporación del compuesto metálico mixto sólido en los gránulos con el objeto de lograr el contenido de agua unida no químicamente deseado de los gránulos. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que el agua provista mediante zH20 en la fórmula (I) puede proveer parte del 3 hasta el 12% en peso de agua unida no químicamente (en base al peso del material granular) . Un experto en la técnica puede determinar fácilmente el valor de z en base a técnicas químicas estándar. Una vez que se ha provisto el material de la presente invención la cantidad de agua unida no químicamente entonces también se puede determinar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente. Por compuesto metálico mito, se entiende que la estructura atómica del compuesto incluye los cationes de al menos dos metales diferentes distribuidos de modo uniforme por toda su estructura. El término compuesto metálico mixto no incluye mezclas de cristales de dos sales, donde cada tipo cristalino solamente incluye un catión metálico. Los compuestos metálicos mixtos son típicamente el resultado de a coprecipitación a partir de una solución de diferentes compuestos metálicos únicos en contraste con una mezcla física solidad simple de 2 sales metálicas únicas diferentes. Los compuestos metálicos mixtos según se utilizan en la presente incluyen compuestos del mismo tipo de metal pero con el metal en dos estados de valencia diferentes, por ejemplo Fe (II) y Fe (III) así como también compuestos que contienen más de 2 tipos de metal diferentes en un compuesto. El compuesto metálico mixto también puede comprender material amorfo (no cristalino) . Por medio de término amorfo se entiende o bien fases cristalinas las cuales poseen tamaños de cristalita inferiores a los limites de detección de las técnicas de difracción de rayos X, o bien fases cristalinas que poseen cierto grado de ordenamiento, pero que no presentan un patrón de difracción cristalina y/o verdaderos materiales amorfos los cuales presentan un orden de rango corto, pero no un orden de rango largo.

El compuesto de la fórmula I se forma preferentemente sin envejecimiento o tratamiento hidrotérmico para evitar que los cristales del compuesto crezcan en tamaño y para mantener una elevada área de superficie sobre la cual puede terne lugar la unión de fosfato. El compuesto de la fórmula I no envejecido también se mantiene preferentemente en forma de tamaño de partícula fino durante la vía post-síntesis para mantener una buena unión de fosfato. UNIÓN DE FOSFATO Cualquier referencia en la presente a la capacidad de unión de fosfato significa la capacidad de unión de fosfato según se determina a través del siguiente método, a menos que se especifique de otra manera. Se preparan 40 mmoles/litro de solución de Fosfato de Sodio (pH 4) y se tratan con el aglutinante de fosfato. La solución filtrada de la solución de fosfato tratada luego se diluye y se analiza mediante ICP-OES en cuanto al contenido de fosfato. Los reactivos utilizados para este método son: Dihidrógeno Fosfato de Sodio Monohidrato (BDH Boekal HI 7), tubos de recolección de sangre de 10 mi, tubos con tapa a rosca Reutilizable Nalgene (30 ml/50 mi) , jeringas descartables de 10 mi, filtro de jeringa de uso único de 0.45 pm, ICP-OES (espectrómetro de emisión óptica com plasma acoplado inductivamente) .

La solución de fosfato se prepara pesando 5.520 g (+/- 0.001 g) de dihidrógeno fosfato de sodio seguido por la adición de algo de agua AnalaR® y transfiriéndolo a un frasco volumétrico de 1 1. Al frasco volumétrico de 1 1 luego se le adiciona gota HCI 1 M para regular el pH hasta pH 4 (+/- 0.1) mezclando entre las adiciones. El volumen luego se forma con precisión hasta un litro utilizando agua AnalaR® y se mezcla exhaustivamente . La solución de NaCl se prepara pesando con precisión 5.85 g (+/- 0.02 g) de NaCl y transfiriéndolos cuantitativamente en un frasco volumétrico de 1 1 luego de lo cual el volumen se forma con agua AnalaR® y se mezcla exhaustivamente. Los estándares de calibración se preparan pipeteando en frascos volumétricos de 100 mi las siguientes soluciones: Luego las soluciones se forman hasta volumen con agua AnalaR® y se mezclan exhaustivamente. Estas soluciones luego se utilizan como estándares de calibración para el aparato de ICP-OES. Las muestras de aglutinante de fosfato luego se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación y se miden mediante ICP-OES. Los resultados de ICP-OES se expresan inicialmente como ppm pero se pueden convertir a mmol utilizando la ecuación: mmol = (lectura de ICP-OES en ppm/peso molecular del analito) x 4 (factor de dilución) . Se colocan alícuotas de cada muestra de ensayo, conteniendo cada alícuota 0.5 g del aglutinante de fosfato, dentro de tubos Nalgene de tapa a rosca de 30 mi. Si la muestra de ensayo consiste en una dosis unitaria que comprende 0.5 g del aglutinante de fosfato, ésta puede utilizarse como tal. Todas las muestras se preparan en duplicado. Se pipetean 12.5 mi de alícuotas de la solución de fosfato dentro de cada uno de los tubos de tapa a rosca que contienen las muestras de ensayo y la tapa a rosca se ajusta. Luego los tubos preparados se colocan dentro del incubador rotatorio precalentado hasta 37 °C y se rotan a velocidad completa durante un tiempo fijo tal como de 30 minutos (se pueden utilizar otros tiempos según se muestra en los Ejemplos) . A continuación las muestras se retiran del incubador rotatorio, se filtran a través de un filtro de jeringa de 0.45 µp?, y 2.5 mi del filtrado se transfieren a un tubo de recolección de sangre. Se pipetean 7.5 mi de agua AnalaR® dentro de cada alícuota de 2.5 mi y se mezclan exhaustivamente. Las soluciones luego se analizan en ICP-OES.

La capacidad de unión de fosfato se determina mediante: unión de fosfato (%)=100-(T/S x 100) donde T = valor del analito para el fosfato en solución luego de la reacción con aglutinante de fosfato. S = valor del analito para el fosfato en solución antes de la reacción con aglutinante de fosfato. De modo adecuado, los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en los gránulos de la presente invención proveen una capacidad de unión de fosfato para el material según se mide a través del método precedente de al menos 30% luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 30% luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 30% luego de 5 minutos. Preferentemente, los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato según se mide a través del método precedente de al menos 40% luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 30% luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 30% luego de 5 minutos. Aún más preferentemente los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato según se mide a través del método precedente de al menos 50% luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 30% luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 30% luego de 5 minutos. El pH de la medición de unión de fosfato se puede variar utilizando la adición de solución de NaOH o HC1 1 M. La medición luego se puede utilizar para evaluar la capacidad de unión de fosfato a valores de pH variables. De modo adecuado, los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato a un pH desde 3 hasta 6, preferentemente a un pH desde 3 hasta 9, más preferentemente a un pH desde 3 hasta 10, aún más preferentemente a un pH desde 2 hasta 10, según se mide a través del método precedente, de al menos 30% luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 30% luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 30% luego de 5 minutos . Preferentemente los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato a un pH desde 3 hasta 4, preferentemente desde 3 hasta 5, más preferentemente desde 3 hasta 6 según se mide a través del método precedente de al menos 40% luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 40% luego de 10 minutos y más preferentemente de al menos 40% luego de 5 minutos. Aun más preferentemente los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato a un pH desde 3 hasta 4, preferentemente desde 3 hasta 5, más preferentemente desde 3 hasta 6, según se mide a través del métodos precedente, de al menos 50% luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 50% luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 50% liego de 5 minutos . Se comprenderá que es deseable tener una elevada capacidad de unión de fosfato sobre un rango de pH lo más amplio posible. Un método alternativo para expresar la capacidad de unión de fosfato utilizando el método descrito precedentemente consiste en expresar el fosfato unido a través del aglutinante como mmol de fosfato unido por gramo de aglutinante. Utilizando esta descripción para la unión de fosfato, de modo adecuado, los aglutinantes de fosfato sólidos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato a un pH desde 3 hasta 6, preferentemente a un pH desde 3 hasta 9, más preferentemente a un pH desde 3 hasta 10, aún más preferentemente a un pH desde 2 hasta 10 según se mide a través del método precedente de al menos 0.3 mmol/g luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 0.3 mmol/g luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 0.3 mmol/g luego de 5 minutos. Preferentemente los aglutinantes de fosfato sólidos insolubles en agua utilizados en las tabletas de la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato a un pH desde 3 hasta 4, preferentemente desde 3 hasta 5, más preferentemente desde 3 hasta 6 según se mide a través del método precedente de al menos 0.4 mmol/g luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 0.4 mmol/g luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 0.4 mmol/g luego de 5 minutos. Aun más preferentemente los aglutinantes de fosfato sólidos inorgánicos insolubles en agua utilizados en la presente invención poseen una capacidad de unión de fosfato a un pH desde 3 hasta 4, preferentemente desde 3 hasta 5, más preferentemente desde 3 hasta 6 según se mide a través del método precedente de al menos 0.5 mmol/g luego de 30 minutos, preferentemente de al menos 0.5 mmol/g luego de 10 minutos, más preferentemente de al menos 0.5 mmol/g luego de 5 minutos . GRANULOS Los gránulos de la presente invención comprenden al menos 50%, preferentemente al menos 60%, más preferentemente al menos 70%, aún más preferentemente al menos 75%, en peso de aglutinante de fosfato inorgánico. Los gránulos de a presente invención comprenden desde 3 hasta 12% en peso de agua unida no químicamente, preferentemente desde 5 hasta 10% en peso.

El resto de los gránulos comprende un portador farmacéuticamente aceptable para el aglutinante de fosfato, principalmente un excipiente o mezcla de excipientes, que provee el resto de los gránulos. Por lo tanto los gránulos pueden comprender no más del 47% en peso de excipiente. Preferentemente los gránulos comprenden desde 5 hasta 47% en peso de excipiente, más preferentemente desde 10 hasta 47% en peso de excipiente, aún más preferentemente desde 15 hasta 47% en peso de excipiente. TAMAÑO DE LOS GRÁNULOS De modo adecuado, al menos 95% en peso de los gránulos poseen un diámetro inferior a 1180 micrometros según se mide mediante el tamizado. Preferentemente, al menos 50% en peso de los gránulos poseen un diámetro inferior a 710 micrometros según se mide mediante el tamizado. Más preferentemente, al menos 50% en peso de los gránulos poseen un diámetro desde 106 hasta 1180 micrometros, preferentemente desde 106 hasta 500 micrometros. Aún más preferentemente, al menos 70% en peso de los gránulos poseen un diámetro desde 106 hasta 1180 micrometros, preferentemente desde 106 hasta 500 micrometros. Preferentemente el tamaño de diámetro medio de partícula de los gránulos es desde 200 hasta 400 micrometros.

Gránulos más grandes pueden conducir a una unión de fosfato inaceptablemente lenta. Una proporción demasiado elevada de gránulos inferiores a 106 micrómetros en diámetro pueden conducir al problema de escasa fluidez de los gránulos. Preferentemente, al menos 50% en peso de los gránulos poseen un diámetro superior a 106 micrómetros según se mide mediante el tamizado, más preferentemente al menos 80% en peso. INGREDIENTES DE LOS GRÁNULOS Los excipientes adecuados que se pueden incluir en los gránulos incluyen diluyentes sólidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidón o talco, asi como también materiales derivados de proteínas animales o vegetales, tales como gelatinas, dextrinas y soya, proteínas de semillas de psyllium y trigo; gomas tales como acacia, guar, agar y xantano; polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosas ; carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona; complejos de polipéptido/proteína o polisacárido tales como complejos de gelatina-acacia; azúcares tales como manitol, dextrosa, galactosa y trehalosa; azúcares cíclicos tales como ciclodextrina; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fnilalanina .

El término excipiente de la presente también incluye componentes auxiliares tales como desintegrantes, estructurantes o adhesivos de tabletas o agentes de hinchamiento . Los estructurantes para tabletas adecuados incluyen acacia, acido alginico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, kaltodectrin, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, alginato de sodio y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegrantes adecuados incluyen desintegrantes entrecruzados. Por ejemplo, los desintegrantes adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, hidroxipropilcelulosa entrecruzada, hidroxipropilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolimero de metacrilatodivinilbenceno potásico, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona (PVP) entrecruzada y polivinilalcoholes de alto peso molecular. La polivinilpirrolidona entrecruzada (también conocida como crospovidona, por ejemplo disponible como Kollidon CL-M® ex BASF) es un excipiente especialmente preferido para utilizar en las tabletas de la invención. De modo adecuado, los gránulos de las tabletas de la invención comprenden desde 1 hasta 15% en peso de polivinilpirrolidona entrecruzada, preferentemente desde 1 hasta 10%, más preferentemente desde 2 hasta 8%. Preferentemente, la polivinilpirrolidona entrecruzada tiene un tamaño de diámetro medio de partícula dso, antes de la granulación inferior a 50 micrómetros (es decir la denominada PVP entrecruzada tipo B) . Dicho material también se conoce como crospovidona micronizada. Se ha descubierto que la polivinilpirrolidona entrecruzada en estos niveles conduce a una buena desintegración de la tableta pero con una menos inhibición de la unión de fosfato del aglutinante de fosfato inorgánico en comparación con algunos otros excipientes. Los tamaños preferidos para la polivinilpirrolidona entrecruzada proporcionan menos contextura arenosa y dureza de las partículas formadas a medida que se desintegran las tabletas.

Otro excipiente preferido para utilizar en los gránulos de las tabletas de la invención es el almidón pregelatinizado (también conocido como almidón pregelificado) . Preferentemente, los gránulos comprenden desde 5 hasta 20% en peso de almidón pregelificado, más preferentemente 10 hasta 20%, aún más preferentemente desde 12 hasta 18% en peso. El almidón pregelatinizado en estos niveles mejora la durabilidad y la cohesión de las tabletas sin impedir la desintegración o la unión de fosfato de las tabletas en uso. El almidón pregelatinizado se encuentra de modo adecuado completamente pregelatinizado, con un contenido de humedad desde 1 hasta 15% en peso y un tamaño de diámetro medio de partícula desde 100 hasta 250 micrómetros. Un material adecuado es Lycotab® - un almidón de maíz completamente pregelatinizado disponible de Roquette. Particularmente se prefiere un excipiente combinado que incluye ambos almidón pregelatinizado y crospovidona, puesto que esta combinación de excipientes proporciona la capacidad para formar de modo confiable tabletas compactadas de varias formas, características de buena homogeneidad de los gránulos y de buena desintegración de los gránulos de la invención . Los gránulos también pueden comprender conservantes, agentes humectantes, antioxidantes, surfactantes, agentes efervescentes, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores del pH, edulcorantes o agentes que enmarcaran el sabor. Los agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y colorantes FD & C tales como azul FD & C No. 2 y rojo FD & C No. 40 disponibles de Ellis & Everard. Los agentes saborizantes adecuados incluyen los sabores menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza y uva y las combinaciones de éstos. Los modificadores del pH adecuados incluyen hidrógenocarbonato de sodio maleico. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartame, acesulfame K y taumatina. Los agentes que enmascaran el sabor adecuado incluyen hidrógenocarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina y adsorbatos. Los agentes humectantes adecuados incluyen lauril sulfato de sodio y docusato de sodio. Un agente efervescente o productor de gas adecuado es una mezcla de bicarbonato de sodio y acido cítrico . GRANULACIÓN La granulación se puede llevar a cabo mediante un proceso que comprende las etapas de: i) mezclar el compuesto inorgánico insoluble en agua solido capaz de unir fosfato con uno o más excipientes para producir una mezcla homogénea, ii) poner en contacto un líquido adecuado con la mezcla homogénea y mezclar en un granulador para formar gránulos húmedos, iii) pasar opcionalmente los gránulos húmedos a través de un tamiz para retirar los gránulos más grandes que el tamaño del tamiz, iv) secar los gránulos húmedos para proveer gránulos secos , v) moler y/o tamizar los gránulos secos. De modo adecuado la granulación es a través de granulación húmeda, que comprende las etapas de: i) mezclar el aglutinante de fosfato solido inorgánico con los excipientes adecuados para producir una mezcla homogénea, ii) adicionar un líquido adecuado a la mezcla homogénea y mezclar en un granulador para formar gránulos, iii) pasar opcionalmente los gránulos húmedos a través de un tamiz para retirar los gránulos más grandes que el tamaño del tamiz, iv) secar los gránulos, v) moler y tamizar los gránulos. Los líquidos adecuados para la granulación incluyen agua, etanol y las mezclas de los mismos. El agua es un líquido de granulación preferido. Los gránulos se secan hasta los niveles de humedad deseados según se describió en la presente precedentemente antes de su utilización en la formación de tabletas o de su incorporación en una capsula para utilizar como una dosis unitaria . LUBRICANTE Antes del tableteado de los gránulos en una composición de dosis unitaria, se prefiere que los gránulos se mezclen con un lubricante o glidante distribuido sobre y entre los gránulos durante la compactación de los gránulos para formar tabletas. Típicamente la cantidad óptima de lubricante requerida depende del tamaño de partícula del lubricante y del área de superficie disponible de los gránulos. . Los lubricantes adecuados incluyen sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calco o de magnesio y estearil fumarato de sodio y las mezclas de los mismos. Los lubricantes se adicionan a los gránulos en una forma finamente dividida, típicamente partículas no mayores a 40 micrómetros en diámetro (lo cual se asegura típicamente mediante el tamizado) . El lubricante se adiciona de modo adecuado a os gránulos a un nivel desde 0.1 hasta 0.4%, preferentemente desde 0.2 hasta 0.3% en peso de los gránulos. Niveles inferiores pueden conducir a que el troquel de la tableta se adhiera o se atore mientras que niveles superiores pueden reducir la velocidad de unión de fosfato o impedir la desintegración de la tableta. Se pueden utilizar como lubricantes las sales de ácidos grasos, tales como estearato de calcio y/o de magnesio. Un lubricante preferido está seleccionado del grupo que consiste de magnesio, estearil fumarato de sodio y las mezclas de los mismos. Se ha descubierto que algunos lubricantes, tales como ácidos grasos, conducen a la erosión y a la pérdida de la integridad en la capa de recubrimiento de las tabletas. Se cree que ello puede provenir de la fusión parcial del lubricante a medida que se seca la capa de recubrimiento. Por lo tanto se prefiere que el lubricante posea un punto de fusión en exceso de 55°C. TABLETAS Las tabletas del tercer aspecto de la invención se pueden preparar comprimiendo los gránulos, bajo presión elevada, con el objeto de formar una tableta que posea la resistencia a la compresión necesaria para la manipulación requerida durante el envasado y la distribución. La utilización de gránulos formados a partir de una mezcla de polvo granulado mejora la fluidez desde las tolvas de almacenamiento hacia la prensa para tableteado lo cual a su vez beneficia la eficiencia del procesamiento de las tabletas. Los aglutinantes de fosfato inorgánicos utilizados en las tabletas de la presente invención tienen típicamente propiedades de escasa fluidez en su tamaño de partícula deseado según se detallo precedentemente. Debido a que se desea que las tabletas de la invención comprendan altos niveles de aglutinante de fosfato inorgánico, del orden del 50% o más en peso de la tableta, el aglutinante de fosfato inorgánico se debe formar en gránulos antes de la formación de tabletas. Un polvo fino se encuentra apto para envasar o "cruzar" en la tolva, troquel o zapata de alimentación, y de este modo las tabletas de peso uniforme o de compresión uniforme no se obtienen fácilmente. Aún si fuera posible comprimir polvos finos hasta un grado satisfactorio, el aire se podría atrapar y comprimir, lo cual puede conducir al fraccionamiento de la tableta en la expulsión. La utilización de gránulos auxilia a superar estos problemas. Otro beneficio de la granulación consiste en el incremento de la densidad a granel de la tableta final cuando se prepara a partir de gránulos en lugar de a partir de polvo fino, reduciendo el tamaño de la tableta final y mejorando la posibilidad del cumplimiento del paciente. Las tabletas de la invención pueden ser circulares pero generalmente se encuentran con frecuencia en forma de bolo o torpedo (también conocidas como tabletas en forma oblonga convexa doble) es decir que poseen una dimensión alargada, con el objeto de auxiliar a la deglución de dosis mayores. Éstas pueden encontrarse por ejemplo en forma de un cilindro con extremos redondeados o elípticos en una dimensión y circular en una dimensión ortogonal, o elíptico en ambos. También es posible cierto aplanamiento de una o más partes de la forma en conjunto. Cuando la tableta se encuentra en forma de una tableta provista con una "banda sobresalida", se prefiere que el ancho de la banda sobresalida sea de 2 mm o mayor. Se ha descubierto que las bandas sobresalidas más pequeñas pueden conducir a la cobertura insuficiente o al descascaramiento o pérdida de la integridad del recubrimiento resistente al agua de la tableta. Las tabletas del segundo aspecto de la invención tienen preferentemente una dureza desde 5 hasta 30 kgf según se mide utilizando un ensayador de dureza de tableta Holland C50. RECUBRIMIENTO RESISTENTE AL AGUA Las tabletas del segundo aspecto de la invención, una vez formadas a partir de los gránulos del primer aspecto de la invención, se proveen preferentemente con un recubrimiento resistente al agua. El recubrimiento resistente al agua se puede aplicar a la tableta mediante cualquiera de los equipos y procesos de recubrimiento farmacéuticos. Por ejemplo, las tabletas se pueden recubrir mediante cubetas de recubrimiento (rotatorias, con ventilación lateral, convencionales, etc.) de equipo de lecho fluido (por ejemplo un secador de lecho fluido tipo "Wurster") , con pistolas o boquillas de pulverización u otros tipos de pulverizadores o mediante inmersión y técnicas más recientes que incluyen el recubridor de tabletas Supercell de Niro PharmaSystems . Las variaciones en el equipo disponible incluyen el tamaño, la forma, la ubicación de las boquillas y las entradas y salidas de aire, los patrones de flujo de aire y el grado de instrumentación. El aire calentado se puede utilizar para secar las tabletas pulverizadas en una manera que permita la pulverización continua mientras las tabletas se secan simultáneamente. También se puede utilizar la pulverización intermitente o discontinua, pero generalmente requiere ciclos de recubrimiento más prolongados. La cantidad y la posición de las boquillas se pueden variar, según sea necesario dependiendo de la operación de recubrimiento y la(s) boquilla (s) se dirige (n) de preferencia perpendicularmente o casi perpendicularmente al lecho aunque si se desea se puede (n) emplear otra(s) dirección (es) objetivo. Una cubeta se puede rotar a una velocidad seleccionada de una pluralidad de velocidades operativas. Se puede utilizar cualquier sistema adecuado capaz de aplicar una composición de recubrimiento a una tableta. Virtualmente cualquier tableta es aceptable en la presente como una tableta a recubrirse. El término "tableta" podría incluir tableta, pastilla o pildora. Típicamente la tableta preferida se encontrara en una forma lo suficientemente estable físicamente y químicamente para recubrirse de modo efectivo en un sistema que involucra cierto movimiento de una tableta, como por ejemplo en un lecho fluidizado, tal como en un secador de lecho fluidizado o en una cubeta de recubrimiento con ventilación lateral, combinaciones de los mismos y similares. Las tabletas se pueden recubrir directamente, es decir sin un sub-recubrimiento para preparar la superficie. Por supuesto se pueden utilizar sub-recubrimientos o recubrimientos superiores. Si se desea, se puede emplear el mismo sistema de aplicación de recubrimiento o uno similar para ambas aplicaciones de recubrimiento primera o segunda o más. La composición de recubrimiento se prepara de acuerdo con las propiedades físicas de sus constituyentes, es decir los materiales solubles se disuelven, los materiales insolubles se dispersan. El tipo de mezclado utilizado también se basa en las propiedades de los ingredientes. El mezclado de líquidos de bajo corte se utiliza para los materiales solubles y el mezclado de líquidos de alto corte se utiliza para los materiales insolubles. Usualmente la formulación de recubrimiento consiste en dos partes, la suspensión de polímero coloidal y la solución o suspensión de pigmento (por ejemplo colorante amarillo de Quinolina u óxido rojo) . Éstos o se preparan por separado y se mezclan antes del uso. Se puede utilizar un amplio rango de materiales de recubrimiento, por ejemplo, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polivinil alcohol, acetato de polivinilo, poloietilen glicoles, copolímeros de estireno y acrilato, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico y etilacrilato, copolímeros de metil metilacrilato y metacrilato, copolímeros de metacrilato y amino alquil metacrilato terciario, copolímeros de etilacrilato metil metacrilato y amino alquil metacrilato cuaternario y las combinaciones de dos o más de ellos. Preferentemente, se utilizan sales de copolímeros de metacrilato, por ejemplo copolimero de metacrilato butilado (disponible comercialmente como Eudragit EPO) . De modo adecuado el recubrimiento se encuentra presente como 0.05 a 10% en peso de la tableta recubierta, preferentemente desde 0.5 hasta 7%. Con preferencia el material de recubrimiento se utiliza en combinación con pigmento de óxido de hierro rojo (Fe203) (1% o más, preferentemente 2% o más en peso de la capa de recubrimiento seca) el cual se dispersa por todo el material de recubrimiento y provee una coloración pareja de la capa de recubrimiento sobre la tableta proporcionando una agradable apariencia uniforme. Además de proteger el núcleo de la tableta de la pérdida o del ingreso de humedad en el almacenamiento, la capa de recubrimiento resistente a agua también auxilia a evitar el rápido fraccionamiento de la tableta en la boca, retrasándolo hasta que la tableta llega al estomago. Con este propósito en mente, se prefiere que el material de recubrimiento posea baja solubilidad en solución alcalina tal como la que se encuentra en la boca, pero que sea más soluble en solución ácida o neutra. Los polímeros de recubrimiento preferidos son las sales de copolímeros de recubrimiento preferidos son las sales de copolímeros de metacrilato (disponible comercialmente como Eudragit EPO) .

Preferentemente la capa de recubrimiento comprende al menos 30% en peso de un polímero de recubrimiento, más preferentemente al menos 40% en peso. La pérdida o captación de agua de las tabletas recubiertas se mide de modo adecuado según se detalló precedentemente en la presente para la medición del contenido de agua unida no químicamente para los gránulos. De un conjunto de tabletas recubiertas recientemente preparadas, algunas se miden en cuanto al agua unida no químicamente inmediatamente luego de la preparación, y otras se miden luego del almacenamiento según se detalló precedentemente. En otro aspecto, la invención provee un método para preparar una tableta de acuerdo con el primer aspecto de la invención, comprendiendo el método la granulación de un aglutinante de fosfato solido inorgánico insoluble en agua con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, cualquiera de otros ingredientes, formando una tableta a partir de los gránulos mediante compresión y aplicando opcionalmente un recubrimiento resistente al agua a la tableta así formada. CÁPSULAS Las cápsulas adecuadas para utilizar en el segundo aspecto de la invención son las cápsulas de gelatina dura, aunque se pueden utilizar otras películas adecuadas para cápsulas . USO DE DOSIS UNITARIAS Para el tratamiento y la profilaxis de la hiperfosfatemia, preferentemente se administran cantidades desde 0.1 hasta 500, preferentemente desde 1 hasta 200 mg/kg de peso corporal del aglutinante de fosfato inorgánico diariamente para obtener los resultados deseados. Sin embargo, puede ser necesario apartarse de vez en cuando de las cantidades mencionadas precedentemente, dependiendo del peso corporal del paciente, de la especie animal del paciente y de su reacción individual al fármaco o del tipo de formulación o del tiempo o intervalo en el cual se aplica el fármaco. En casos especiales, puede ser suficiente utilizar menos que la cantidad mínima proporcionada precedentemente, mientras que en otros casos la dosis máxima puede tener que excederse. Para una dosis superior, puede ser aconsejable dividir la dosis en varias dosis únicas más pequeñas. Finalmente, la dosis dependerá del criterio del médico a cargo. Es adecuada la administración antes de las comidas, por ejemplo dentro de una hora antes de una comida. Alternativamente, la dosis se puede tomar con una comida. Una tableta típica de la invención para la administración a un adulto humano puede comprender desde 1 mg hasta 5 g, preferentemente desde 10 mg hasta 2 g, más preferentemente desde 100 mg hasta 1 g, tal como desde 150 mg hasta 750 mg o desde 250 mg hasta 750 mg de aglutinante de fosfato solido inorgánico insoluble en agua. Preferentemente las dosis unitarias de la invención comprenden al menos 200 mg de un aglutinante de fosfato inorgánico solido soluble en agua. Preferentemente las dosis unitarias de la invención comprenden al menos 250 mg de un aglutinante de fosfato inorgánico solido insoluble en agua. Preferentemente, las dosis unitarias de la invención comprenden al menos 300 mg de un aglutinante de fosfato inorgánico solido insoluble en agua. Una dosis unitaria más preferida comprende 500 mg del aglutinante de fosfato. El peso de la dosis unitaria preferida es inferior a 750 mg, más preferentemente inferior a 700 mg, para auxiliar con el cumplimiento del paciente para la dosificación oral. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 200 mg (± 20 mg) de un aglutinante de fosfato inorgánico solido insoluble en agua. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 250 mg (± 20 mg) de un aglutinante de fosfato inorgánico solido insoluble en agua. Una dosis unitaria particularmente preferida contiene 300 mg (± 20 mg) de un aglutinante de fosfato inorgánico solido insoluble en agua. Cuando la dosis unitaria es una tableta, el peso de la dosis unitaria preferida incluye cualquier recubrimiento opcional . Las formas en tabletas se pueden envasar conjuntamente en un recipiente o presentar en tiras de papel aluminio, paquetes blister o similares, por ejemplo marcados con los días de la semana frente a las dosis respectivas, para la guia del paciente. En los aspectos adicionales de la invención que se detallan a continuación, el material granular se refiere a los gránulos del primer aspecto de la invención. Un aspecto de la invención consiste en el material granular para utilizar en o como una medicina en humanos o en animales, particularmente como una medicina para la unión de fosfato, más particularmente para el tratamiento de la hiperfosfatemia . Otro aspecto consiste en el uso del material granular en la elaboración de un medicamento para utilizar en animales o humanos en el tratamiento o terapia de una afección o enfermedad asociada con niveles de fosfato adversos, particularmente niveles elevados de fosfato en plasma, particularmente hiperfosfatemia . Otro aspecto consiste en un método para el tratamiento o terapia de una afección o enfermedad asociada con niveles de fosfato adversos, particularmente niveles elevados de fosfato en plasma, particularmente hiperfosfatemia mediante la administración oral de material granular a humanos o animales. ALMACENAMIENTO Según se plantea en la presente, hemos descubierto que el sistema de la presente invención puede proveer tabletas las cuales son estables durante un periodo de al menos 12 meses (véase Tabla 7 en cuanto al tamaño de partícula de gránulos pequeños y grandes) determinado a °C/60 HR y 30°C/65 HR. Bajo condiciones de almacenamiento más extremas (40°C/75 HR) la estabilidad de almacenamiento es de al menos 6 meses para ambos tipos de gránulos. ASPECTOS ADICIONALES Los aspectos adicionales de la presente invención se describen en los siguientes párrafos enumerados: 1. Gránulos que comprenden al menos 50% en peso de aglutinante de fosfato solido inorgánico insoluble en agua, desde 3 hasta 12% en peso de agua unida no químicamente y hasta 47% en peso de excipiente. 2. Gránulos de acuerdo con el párrafo 1 en donde el aglutinante de fosfato solido inorgánico insoluble en agua es un compuesto metálico mixto. 3. Gránulos de acuerdo con el párrafo 2, en conde el compuesto metálico mixto es un compuesto de la fórmula (I) : M^!-xM11^ (OH) 2???zH20 (I) donde M11 es al menos un metal bivalente; M111 es al menos un metal trivalente; An" es al menos un anión n-valente; x = 4. Gránulos de acuerdo con el párrafo 3 en donde x = . Gránulos de acuerdo con cualquiera de los párrafos 2 a 4 en donde el compuesto metálico mixto se encuentra libre de Aluminio y contiene los metales hierro (III) y al menos uno de Magnesio, Calcio, Lantano o Cerio. Gránulos de acuerdo con cualquiera de los párrafos 3 a 5 en donde el compuesto metálico mixto de a fórmula (I) es un hidróxido de doble capa. Gránulos de acuerdo con cualquiera de los párrafos 3 a 6 en donde el compuesto metálico mixto contiene al menos uno de iones hidroxilo y carbonato y contiene como los metales hierro (III) y magnesio. Gránulos de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a l, en donde los gránulos comprenden desde 5 hasta 15% en peso de polivinil pirrolidona como un excipiente. Gránulos de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 8, que comprenden desde 10 hasta 20% en peso de almidón pregelatinizado como un excipiente. Gránulos de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 9 en donde los gránulos tienen un diámetro inferior a< 1000 micrómetros. Una dosis unitaria para la administración oral que comprenden una cápsula resistente al agua que contiene gránulos de acuerdo con cualquier párrafo precedente. Una dosis unitaria para la administración oral que comprende una tableta de gránulos compactada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 10. Una dosis unitaria de acuerdo con el párrafo 12 que comprende además un lubricante entre los gránulos. . Una dosis unitaria de acuerdo con el párrafo 13 que comprende estearato de magnesio como lubricante entre los gránulos . . Una dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de los párrafos 12 a 14 recubierta con un recubrimiento resistente al agua. . Una dosis unitaria de acuerdo con el párrafo 15 en donde el recubrimiento resistente al agua comprende al menos 30% en peso de un copolimero de metacrilato butilado . . Una dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de los párrafos 12 a 16 en donde la tableta se provee con una banda sobresalida que posee un ancho de 2 mm o mayor. . Una dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de los párrafos 11 a 17 que comprende al menos 300 mg de un aglutinante de fosfato solido inorgánico insoluble en agua . Un material granular que comprende: i) Al menos 50% en peso en base al peso del material granular del compuesto inorgánico insoluble en agua solido capaz de unir fosfato, i) Desde 3 hasta 12% en peso en base al peso del material granular de agua unida no químicamente, y i) No más de 47% en peso en base al peso del material granular del excipiente. 2A. Un material granular de acuerdo con el párrafo 1A en donde el aglutinante de fosfato solido inorgánico insoluble en agua es un compuesto metálico mixto. 3A. Un material granular de acuerdo con el párrafo 2A, en donde el compuesto metálico mixto es un compuesto de la fórmula ( I ) : donde M11 es al menos un metal bivalente; M111 es al menos un metal trivalente; An~ es al menos un anión n-valente; x = y, x, y y z cumplen con 0<x 4A. Un material granular de acuerdo con el párrafo 3A 0 5A. Un material granular de acuerdo con el párrafo 3A o 4A en donde el compuesto metálico mixto de la fórmula (I) es un hidróxido de doble capa. 6A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 2A a 5A en donde el compuesto metálico mixto contiene al menos uno de iones hidroxilo y carbonato y contiene como los metales hierro (III) y magnesio. 7A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 6A en donde el compuesto inorgánico insoluble en agua se encuentra libre de Aluminio. 8A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 7A en donde el compuesto inorgánico insoluble en agua contiene hierro (III) y al menos uno de Magnesio, Calcio, Lantano o Cerio. 9A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 8A en donde el material granular comprende desde 5 hasta 20% en peso de almidón pregelatinizado como excipiente en base al peso del material granular. 10A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 9A en que comprende desde 1 hasta 15% en peso de polivinil pirrolidona como excipiente en base al peso del material granular. 11A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 10A en donde al menos 95% en peso de los gránulos del material granular tienen un diámetro inferior a 1180 micrómetros. 12A. Una dosis unitaria para la administración oral que comprende una capsula resistente al agua que contiene un material de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A. 13A. Una dosis unitaria para la administración oral que comprende una tableta de un material granular compactada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A. 14A. Una dosis unitaria de acuerdo con el párrafo 13A que comprende además un lubricante entre los gránulos. 15A. Una dosis unitaria de acuerdo con el párrafo 14A en donde el lubricante es. o comprende estearato de magnesio. 16A. Una dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de los párrafos 13A a 15A recubierta con un recubrimiento resistente al agua. 17A. Una dosis unitaria de acuerdo con el párrafo 16A en donde el recubrimiento resistente al agua comprende al menos 30% en peso de un copolimero de metacrilato butilado. 18A. Una dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de los párrafos 16A a 17A en donde la tableta posee una banda sobresalida que tiene un ancho de 2 mm o mayor. 19A. Una dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de los párrafos 12A a 18A en donde el compuesto inorgánico insoluble en agua sólido capaz de unir fosfato se encuentra presente en una cantidad de al menos 300 mg. 20A. Un proceso para la preparación de un material granular según se definió en cualquiera de los párrafos 1A a 11A que comprende las etapas de: i) mezclar el compuestos inorgánico insoluble en agua solido capaz de unir fosfato con uno o más excipientes para producir una mezcla homogénea, ii) poner en contacto un liquido adecuado con la mezcla homogénea y mezclar en un granulador para formar gránulos húmedos, iii) pasar opcionalmente los gránulos húmedos a través de un tamiz para retirar los gránulos más grande que el tamaño del tamiz, iv) secar los gránulos húmedos para proveer gránulos secos, v) moler y/o tamizar los gránulos secos. 21A. Un proceso adecuado con el párrafo 20A en donde el liquido está seleccionado de agua, etanol y las mezclas de los mismos. 22A. Un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A para utilizar en medicina. 23A. Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A en la elaboración de un medicamento para la unión de fosfato. 24A. Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A en la elaboración de un medicamento para utilizar e la terapia de una afección o enfermedad asociada con los niveles de fosfato. 25A. Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de una afección o enfermedad asociada con los niveles de fosfato adversos. 26A. Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de una afección o enfermedad asociada con los niveles elevados de fosfato en plasma . 27A. Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1A a 11A en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de hiperfosfatemia . La presente invención se explicará ahora en más detalle a través de los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLOS El aglutinante de fosfato utilizado en los Ejemplos a continuación se formó mediante la reacción de soluciones acuosas de sulfato de magnesio y sulfato férrico en presencia de hidróxido de sodio y carbonato de sodio. La reacción de síntesis se describe a través de: 4MgS04 + Fe2(S04)3 + 12 NaOH + Na2C03 -> Mg4Fe2 (OH) i2.C03.nH20 + 7Na2S04. La precipitación se llevó a cabo a un pH de aproximadamente 10.3 a temperatura ambiente (15-25°C) . El precipitado resultante se filtró, se lavó, se secó, se molió y luego se tamizó de modo tal que todo el material fuera inferior a 106 micrones. La fórmula del aglutinante de fosfato fue Mg4Fe2 (OH) i2.C03.nH20 y tenía la siguiente composición de XRF: MgO = 29.0%., Fe203 = 28.7%, relación molar Mg:Fe = 2:1. Los valores XRF toman en consideración toda el agua presente en el aglutinante de fosfato. XRD mostró que el aglutinante de fosfato se caracterizó por la presencia de la estructura tipo hidrotalcita escasamente cristalina.

Tabla 1 Todos los valores en las tablas son porcentajes en peso. Se prepararon gránulos utilizando las formulaciones según se detallo en la Tabla 1. Las mezclas secas se elaboraron en lotes de 125 mi mezclando los componentes en el mezclador de polvo Turbula durante 5 minutos antes de la granulación. Se granularon los lotes de mezcla seca de 125 gramos mediante la adición estacionaria de agua purificada en un mezclador plano hasta que se produjeron gránulos pequeños, distintos. Cada una de las mezclas de polvo requirió diferentes cantidades de agua para granular. Los valores típicos de agua utilizada para la granulación como porcentaje en peso del peso del polvo seco son: Ejemplo (1) -106%, Ejemplo (2) -111%, Ejemplo (3) -78%, Ejemplo (4) -83%, Ejemplo (5) -100%, Ejemplo (6) -70-106%, Ejemplo (7) -78%.

Los lotes de los gránulos elaborados para cada una de las formulaciones luego se combinaron y se secaron en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de aire de 40°C hasta un contenido de humedad objetivo de 4-6 % p/p antes de pasarse a través de una malla de apertura de 1.18 mm para retirar los gránulos grandes. La cantidad de agua requerida para granular varió dependiendo del contenido de humedad del aglutinante de fosfato, de la distribución del tamaño de partícula, de la velocidad de alimentación y del grado de dispersión (tamaño de gota pequeña de agua) . Típicamente si se utilizó agua en menos del 50% se obtuvieron gránulos más finos mientras que las cantidades excesivas de agua (por encima de 110%) resultaron en la formación de grumos. La cantidad de agua preferida se encontró entre 70 y 100%. Las tabletas se elaboraron con una dureza desde 13 hasta 29kgF según se midió a través de un ensayador de dureza de tableta Holland C50. Se utilizaron presiones de compactación variables para proporcionar tabletas de diferentes durezas de tableta (medida en Kg Fuerza) según se detalla en la Tabla 2, a partir de las formulaciones 1 a 4. Se utilizó 0.3% ácido esteárico como lubricante. El tiempo de desintegración para las tabletas se midió utilizando un baño de desintegración Copley DTG 2000 La capacidad de unión de fosfato en la Tabla 2 se midió según se detalló en el ensayo de unión de fosfato descrito en la presente precedentemente a pH = 4 y tiempo = 30 minutos. Se midió la friabilidad mediante el ensayador de friabilidad de tableta Erweka TA10. En la Tabla 2 se muestran los resultados para la tabletas no recubiertas preparadas a partir de los gránulos de las fórmulas 1, 2, 3 y 4 en tres resistencias a la compresión diferentes (dureza de tableta) (a, b y c) según se indica en la tabla. Tabla 2 La Tabla 3 muestra el efecto de la adición de un recubrimiento resistente al agua que comprende Eudragit EPO en tabletas preparadas a partir de los gránulos de la formulación del Ejemplo 1. La formulación del recubrimiento es: 84.02% agua purificada, 0.81% Dodecil Sulfato de Sodio, 8.08% Copolimero de metacrilato butilado (Eudragit EPO) , 1.21% Ácido esteárico, 2.09% Talco, 2.83% Estearato de Magnesio, 0.64% Dióxido de titanio, 0.32% Óxido de hierro rojo. El recubrimiento se secó luego de la aplicación utilizando aire caliente a 48°C. Los niveles de recubrimiento divulgados en la presente se determinan a partir del incremento en el peso de la tableta antes y después de la aplicación de la formulación de recubrimiento y del secado en aire caliente a 48°C. Tabla 3 A partir de la Tabla 3 se puede ver que un recubrimiento posee el efecto de retardar la desintegración de las tabletas. La Tabla 4 muestra el efecto de diferentes lubricantes y tipos de recubrimiento en la conducta de almacenamiento y las características de la tableta para las tabletas formadas con una dureza de 10 a 15 kgF a partir de los gránulos de los Ejemplos 1, 5, 6 y 7. Las tabletas de los Ejemplos 1 y 5 incluían 0.3% en peso de ácido esteárico como lubricante. Las tabletas de los Ejemplos 6 y 7 incluían 0.3% en peso de Estearato de Magnesio como lubricante. Tabla 4 El recubrimiento Eudragit es según se describió precedentemente . El recubrimiento Opadry AMB tiene Opaglos 2 Carboximetilcelulosa de Sodio reemplazando Eudragit EPO como polímero de recubrimiento con otros ingredientes de recubrimiento con respecto a la composición de recubrimiento Eudragit . Nótese que el contenido de humedad en la Tabla 4 es aquél para la tableta recubierta completa y no para los gránulos . El almacenamiento se llevó a cabo con las tabletas expuestas abiertamente a 75°C y 40% de humedad relativa durante 4 semanas.

A partir de la Tabla 4 se puede ver que el recubrimiento Opadry no evita la erosión en el almacenamiento con lubricante de Estearato de Magnesio, mientras que el Eudragit si lo hace. Incluso el Eudragit no evita la erosión con ácido esteárico. Por lo tanto el sistema óptimo es lubricante de estearato de magnesio con recubrimiento Eudragit . La Tabla 5 muestra el efecto del contenido de humedad y del tamaño del gránulo en el tiempo de desintegración de tableta de una tableta no recubierta en agua a pH 7 y en HC1 0.1 Normal ambos a 37 °C. La formulación fue como para el ejemplo 6 (pero con niveles variables de humedad) . Las tabletas se compactaron hasta la misma dureza aproximada de 10-15 Kgf. Tabla 5 La superficie de tableta irregular para los gránulos de elevada humedad se debió al material en exceso que se oprimía a través de los costados del troquel de la tableta durante la compactacion.

A partir de la Tabla 5 se puede ver que el incremento del tamaño del gránulo retarda la desintegración a niveles de humedad de gránulo de 1.19 y 7.01% y que el contenido de humedad posee un marcado efecto tanto en el tiempo de desintegración como en la calidad de la tableta. Se descubrió un efecto similar para el efecto del tamaño del gránulo en el retardo de la unión de fosfato. Las tabletas formadas a partir de los gránulos de acuerdo con el Ejemplo 6 que poseen un diámetro inferior a 1180 m se compararon en cuanto al a unión de fosfato como una función de tiempo frente a las tabletas formadas a partir de los gránulos que poseen un diámetro inferior a 425 µ??. Las tabletas se compactaron ambas hasta una dureza de tableta de 13 Kg de potencia y se recubrieron con 4.5% de recubrimiento resistente al agua Eudragit EPO seco. Las tabletas preparadas a partir de los gránulos más pequeños alanzaron 80% del equilibrio de la unión de fosfato luego de 10 minutos, mientras que a las tabletas preparadas a partir de los gránulos más grandes les llevo 30 minutos. El equilibrio de la unión de fosfato es según se midió luego de 120 minutos. Los resultados de la unión de fosfato se obtuvieron de acuerdo con el método modificado según se describe a continuación . La Tabla 6 muestra la unión de fosfato de tabletas recubiertas formadas a partir de los gránulos de acuerdo con el Ejemplo 6 recubiertos con Eudragit EPO en una cantidad de 4.5% en peso en base a la tableta recubierta, teniendo los gránulos un diámetro inferior a 425 micrómetros. Las Tablas 6, 7 y 8 muestran la unión de fosfato (expresada como mmol de fosfato unido por gramo de aglutinante de fosfato inorgánico sólido) a diversos valores de pH para la solución en la cual se midió la unión. Los resultados de las Tablas 6, 7 y 8 se obtuvieron por medio del método de unión de fosfato descrito en la presente precedentemente, pero con las siguientes modificaciones: 1 tableta que contenia 0.5 g de aglutinante de fosfato se dispersó en 125 mi de solución de fosfato 4 mmol/litro (en contraposición a 12.5 mi de 40 mmol/litro) . Luego las muestras se incubaron en frascos cónicos de polipropileno tapados en un baño acuoso con agitación a 37°C y 200 rpm durante tiempos variables. El pH de la solución de fosfato se varió utilizando solución de NaOH o HC1 1M. Los estándares de calibración para ICP-OEC se cambiaron en consecuencia para tomar en cuenta la menor concentración de fosfato . Tabla 6 La Tabla 7 muestra el efecto de la distribución del tamaño de partícula para los gránulos en diversos parámetros. "Transporte" se refiere a la facilidad de transferencia desde una tolva a la prensa de tabletas en relación con el atoramiento y el cruce. Los gránulos se formaron de acuerdo con el Ejemplo 6. Los gránulos finos (A) fueron escasos. La unión de fosfato se midió a través del método de unión de fosfato descrito previamente con respecto a la Tabla 6 a un pH de . Los resultados de la unión de fosfato para A, B, C y D fueron las tabletas (no recubiertas) mientras que los resultados para E fueron de los gránulos en sí mismos. Tabla 7 Los Ejemplos 1-7 en forma de tableta no recubierta, y preparada a partir de gránulos que tienen un diámetro inferior a 1180 micrómetros, también se midieron utilizando el ensayo de unión de fosfato modificado según se muestra en la Tabla 8 a pH = 4 y tiempo = 30 minutos. Tabla 8 A partir de la Tabla 8 y de la comparación del Ejemplo 2 con el 3 se puede ver que el Ejemplo 3 posee una inferior unión de fosfato mediante la presencia de la celulosa microcristalina y la ventaja de utilizar la combinación de almidón pregelificado y crospovidona micronizada preferida. Esta combinación de excipientes preferida mantuvo una buena unión de fosfato asi como también auxilió al proceso de granulación y presento buena dispersión de los gránulos y de las tabletas en agua. Se descubrió que el material de las tabletas recubiertas (conteniendo 0.5 g de aglutinante) formadas a partir de los gránulos de acuerdo con el Ejemplo 6 que tenían diámetros inferiores a 425 micrómetros poseían las siguientes constantes de Langmuir: Kl (1/mmol) =0.25 y K2 (mmol/g) =1.88.

Se descubrió que el material de las tabletas recubiertas (conteniendo 0.5 g de aglutinante) formadas a partir de los gránulos de acuerdo con el Ejemplo 6 que tenían diámetros inferiores a 1000 micrómetros poseían las siguientes constantes de Langmuir: Kl ( 1/mmol) =0.19 y K2 (mmol/g)=l.88. Kl es la constante de afinidad y consiste en una indicación de la potencia de la unión de fosfato mientras que K2 es la constante de capacidad y consiste en la cantidad máxima de fosfato que se puede unir por unidad de peso de aglutinante . Estas constantes de Langmuir se determinaron cambiando la concentración de fosfato desde 1 hasta 40 mmol/1 y se calcularon llevando a cabo regresión lineal en un ploteo del fosfato no unido/unido frente al fosfato no unido medido en equilibrio. El pH inicial de las soluciones de fosfato fue pH = 4, temp = 37 Celsius y el punto de equilibrio seleccionado fue un tiempo t = 120 minutos. Todas las publicaciones y patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la memoria descriptiva precedente se incorporan en la presente como referencia. Varias modificaciones y variaciones de la presente invención serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Aunque la invención se ha descrito en conexión con realizaciones preferidas específicas, debería comprenderse que la invención según se reivindica no debería limitarse indebidamente a dichas realizaciones especificas. Ciertamente, varias modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención las cuales son obvias para aquellos expertos en la química, biología o áreas relacionadas pretenden encontrarse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES 1 . - Material granular que comprende i) al menos 50% en peso en base al peso del material granular del compuesto metálico mixto insoluble en agua sólido capaz de unir fosfato de la fórmula (I) : M^!-xM^x iOHJ ^ zHzO (i ) donde M11 es al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio; M111 es al menos hierro; A"~ es al menos un anión n-valente; x= < y ii) desde 3 hasta 12% en peso en base al peso del material granular de agua unida no químicamente, y iii) no más del 47% en peso en base al peso del material granular del excipiente.
2. 2 . - Material granular de acuerdo con la reivindicación 1 en donde x =
3. 3 . - Material granular de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde el compuesto metálico mixto de la fórmula (I) comprende un hidróxido de doble capa.
4. 4 . - Material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el compuesto metálico mixto contiene al menos uno de iones hidroxilo y carbonato y contiene como los metales hierro y magnesio.
5. 5 . - Material granular de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el material granular comprende desde 5 hasta 20% en peso de almidón pregelatinizado como excipiente en base al peso del material granular .
6. 6. - Material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende desde 1 hasta 15% en peso de polivinil pirrolidona entrecruzada como excipiente en base al peso del material granular.
7. 7. - Material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el excipiente comprende al menos almidón pregelatinizado y crospovidona .
8. 8. - Material granular de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde al menos 95% en peso de los gránulos del material granular tienen un diámetro inferior a 1180 micrómetros.
9. 9. - Dosis unitaria para la administración oral que comprende una cápsula resistente al agua que contiene un material granular de acuerdo con cualquier reivindicación precedente .
10. 10. - Dosis unitaria para la administración oral que comprende una tableta de un material granular compactada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. 11. - Dosis unitaria de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende además un lubricante entre los gránulos.
12. 12. - Dosis unitaria de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el lubricante es o comprende estearato de magnesio .
13. 13. - Dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 recubierta con un recubrimiento resistente al agua.
14. 14. - Dosis unitaria de acuerdo con la reivindicación 13 en donde el recubrimiento resistente al agua comprende al menos 30% en peso de un copolimero de metacrilato butilado.
15. 15. - Dosis unitaria de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14 en donde la tableta posee una banda sobresalida que tiene un ancho de 2mm o mayor.
16. 16. - Dosis unitaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 en donde el compuesto inorgánico insoluble en agua sólido capaz de unir fosfato se encuentra presente en una cantidad de al menos 200 mg.
17. 17. - Proceso para la preparación de un material granular según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende las etapas de: i) mezclar el compuesto de la fórmula (I) con uno o más excipientes para producir una mezcla homogénea, ii) poner en contacto un liquido adecuado con la mezcla homogénea y mezclar en un granulador para formar gránulos húmedos, iii) pasar opcionalmente los gránulos húmedos a través de un tamiz para retirar los gránulos más grandes que el tamaño del tamiz, iv) secar los gránulos húmedos para proveer gránulos secos, v) moler y/o tamizar los gránulos secos.
18. 18. - Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde el líquido esta seleccionado de agua, etanol y las mezclas de los mismos.
19. 19. - Material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizar en medicina.
20. 20. - Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de un medicamento para la unión de fosfato.
21. 21. - Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de una afección o enfermedad asociada con los niveles de fosfato.
22. 22. - Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de una afección o enfermedad asociada con los niveles de fosfato adversos.
23. 23. - Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de una afección o enfermedad asociada con los niveles elevados de fosfato en plasma .
24. 24. - Uso de un material granular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de un medicamento para utilizar en la terapia de hiperfosfatemia .
25. 25. - Material granular según se describió sustancialmente en la presente precedentemente con referencia a los Ejemplos.
26. 26. - Dosis unitaria según se describió sustancialmente me la presente precedentemente con referencia a los Ejemplos.
27. 27. - Proceso según se describió sustancialmente en la presente precedentemente con referencia a los Ejemplos.
28. 28. - Uso según se describió sustancialmente en la presente precedentemente con referencia a los Ejemplos.