NO342570B1 - Granulært material, fremgangsmåte for dets fremstilling, samt enhetsdose for oral administrering. - Google Patents

Granulært material, fremgangsmåte for dets fremstilling, samt enhetsdose for oral administrering. Download PDF

Info

Publication number
NO342570B1
NO342570B1 NO20083682A NO20083682A NO342570B1 NO 342570 B1 NO342570 B1 NO 342570B1 NO 20083682 A NO20083682 A NO 20083682A NO 20083682 A NO20083682 A NO 20083682A NO 342570 B1 NO342570 B1 NO 342570B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
granular material
weight
granules
water
phosphate
Prior art date
Application number
NO20083682A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20083682L (no
Inventor
Maurice Sydney Newton
Nigel Peter Rhodes
Alexis John Toft
Ruth Diane Pennell
James David Morrison
Original Assignee
Cytochroma Dev Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38006917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342570(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0601899.8A external-priority patent/GB0601899D0/en
Priority claimed from GB0603984A external-priority patent/GB0603984D0/en
Application filed by Cytochroma Dev Inc filed Critical Cytochroma Dev Inc
Publication of NO20083682L publication Critical patent/NO20083682L/no
Publication of NO342570B1 publication Critical patent/NO342570B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)

Abstract

Der er tilveiebrakt et granulært material som omfatter (i) minst 50 vekt % basert på vekten av det granulære materialet av en fast vann-uoppløselig blandet metallforbindelse i stand til å binde fosfat med formel (I): MII1-x MIIIx (OH)2An-y?zH2O, hvor MII er i det minste ett av magnesium, kalsium, lantan og cerium; MIII er i det minste jern (III); An- er i det minste ett n-valent anion; x = Sny; 0 < x < 0,67, 0 < y < 1 og 0 < z < 10; (ii) fra 3 til 12 vekt % basert på vekten av det granulære material av ikke-kjemisk bundet vann, og (iii) høyst 47 vekt % eksipient, basert på vekten av det granulære material.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører granuler som inneholder vann-uoppløselige uorganiskeblandede metallforbindelser med farmasøytisk aktivitet, som fosfatbindemidler. Den vedrører også en fremgangsmåte for å fremstille granulene og enhetsdoser som inneholder granulene for oral administrering.
Forskjellige lidelser kan føre til høye fosfatkonsentrasjoner i blodet i dyr, særlig i varmblodsdyr slik som mennesker. Dette kan føre til en rekke fysiologiske problemer slik som avsetning av kalsiumfosfat.
I pasienter med nyresvikt som behandles ved regulær hemodialyse, kan fosfatkonsentrasjoner i blodplasmaet øke dramatisk og denne tilstand, kjent som hyperfosfatemi, kan resultere i kalsiumfosfatavsetning i mykt vev. Plasmafosfatnivåer kan reduseres ved oralt inntak av uorganiske og organiske fosfatbindemidler.
Klasser av uorganiske faste fosfatbindemidler omtalt i WO 99/15189. Disse inkluderer alkalibehandlede uorganiske sulfater slik som kalsiumsulfat og blandede metallforbindelser som er i alt vesentlig fri for aluminium og som har en høy fosfatbindingskapasitet på minst 30 vekt% av totalvekten av det tilstedeværende fosfat, over et pH område fra 2-8, som målt ved fosfatbindingstesten som beskrevet deri. De uorganiske faststoffer er vann-uoppløselige og er primært tiltenkt for oral administrering.
WO 91/18835 omhandler et syntetisk dobbeltlagspermanganatmateriale som inkluderer et syntetisk dobbeltlagshydroksydmateriale modifisert slik at permanganatanion er inkludert til et nivå større enn omtrent 20% av teoretisk anionutvekslingskapasitet av hydroksydmaterialet innenfor dens mellomrom. Dette dokumentet lærer at inkludering av vann i en pellet som omfatter det syntetiske dobbeltlagspermanganatmaterialet er ufordelaktig fordi permanganationet lekker ut av materialet i nærvær av vann, som derved reduserer etylensorpsjonskapasiteten til dobbeltlagspermanganatmaterialet.
Slike blandede metallforbindelser kan typisk inneholde jern (III) og minst ett av magnesium, kalsium, lantan og cerium. De inneholder også foretrukket minst ett av hydroksyl- og karbonatanioner og eventuelt i tillegg minst ett sulfat, klorid og oksyd.
Blandede metallforbindelser slik som beskrevet i WO 99/15189 fremviser spesielle problemer i formuleringen av enhetsdoseringene som inneholder dem. Disse problemene skyldes delvis det faktum at forbindelsene må doseres i relativt store mengder. Dette betyr at for at en enhetsdose skal ha en størrelse som ikke gjør den alt for vanskelig å svelge, som henger sammen med pasienttilpasning, må inklusjonsnivået av den aktive bestanddel være ganske høyt, noe som gir svært lite plass til hjelpestoffer i formuleringen.
Der er et behov for enhetsdoser som inneholder slike uorganiske faste fosfatbindemidler som inkluderer høye nivåer av den farmasøytisk aktive bestanddel og som likevel opprettholder fysisk integritet og stabilitet ved lagring. Der er også et behov for at slike enhetsdoser desintegreres for å frigi det faste uorganiske fosfatbindemiddelet i magen og gi rask fosfatbinding, men som ikke desintegreres i omfattende grad i munnen eller øsofagus, som resulterer i en ubehagelig smak og eventuell mangel på pasienttilpasning. Der er også et behov for å undersøke ruter for dannelse av de faste uorganiske fosfatbindemidlene til enhetsdoser uten problemer bevirket ved dårlig strømningsevne for materialet og likevel uten urimelig hindring av graden av fosfatbinding for materialet.
Et første aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et granulært material som omfatter (i) minst 50 vekt%, basert på vekten av det granulære material, av fast vann-uoppløselig uorganisk blandet metallforbindelse i stand til å binde fosfat, hvori den blandede metallforbindelsen er en forbindelse med formel (I):
M<II>1-xM<III>x(OH)2A<n->y.zH2O (I)
hvori M<II>er i det minste én av magnesium, kalsium, lantan og cerium;
M<III>er i det minste jern (III);
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
x = Σny; 0 < x ≤ 0,67, 0 < y ≤ 1 og 0 ≤ z ≤ 10;
(ii) fra 3 til 10 vekt%, basert på vekten av det granulære material, av ikke-kjemisk bundet vann, og
(iii) en eksipient som er tilstede i en mengde på høyst 47 vekt% basert på vekten av det granulære material.
Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en enhetsdose for oral administrering som omfatter en vann-resistent kapsel som inneholder granuler i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen.
Et tredje aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en enhetsdose for oral administrering som omfatter en kompaktert tablett av granuler i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen. Tabletten er foretrukket belagt med et vannresistent belegg.
Den faste vannuoppløselige uorganiske forbindelse som er i stand til å binde fosfat omtales heri som et "uorganisk fosfatbindemiddel" eller som "bindemiddel".
Henvisning heri til "granuler" vil likeledes anvendes for det "granulære material" ifølge oppfinnelsen.
Det har overraskende blitt funnet at for slike granuler for anvendelse i enhetsdoser er vann-nivået kritisk for å opprettholde den fysiske integriteten til granulene og til enhetsdoser fremstilt fra granulene under lagring. Korrekte vann-nivåer tilveiebringer god fosfatbinding når granulene inntas, uten overdreven oppløsning av granulene eller av tablettene dannet fra granulene i munnen. Man har også funnet at slike granuler raskt binder fosfat.
Man har også funnet at ved å tilveiebringe forbindelsen med formel I i en granulær form i stedet for i form av et pulver, vil problemer med flyteevnen til pulverne og med lagringsstabiliteten til pulverbaserte tabletter overvinnes, mens fordelen med slike systemer med hensyn til hurtig nedbrytning opprettholdes. Liten partikkelstørrelse som man f.eks. finner i pulveret resulterer i svært dårlig flyteevne hos pulveret som resulterer i dårlig tablettkompresjon (tablettene er alt for myke og ikke homogene), dårlig lagringsstabilitet og problemer med tilstopping av utstyr. Man har overraskende funnet at ved først å øke partikkelstørrelsen av det fint oppdelte partikkelmaterial ved granulering av blandingen av forbindelsen med formel I med hjelpestoffer, tørking av granulene til et regulert fuktighetsinnhold og reduksjon av granulstørrelsen tilbake igjen til et mere fint oppdelt partikkelmaterial (slik som "liten" partikkelstørrelsesfordelingen i tabell 7) kan man oppnå passende fosfatbindingsgranuler uten at man krever vesentlig økte nivåer av hjelpestoffer mens man muliggjør drift av tablettkompresjonsmaskiner som typisk er i stand til kommersielle produksjonsrater (f.eks. fra 10000 til 150000 tabletter/time) og kompresjon til en passende formet tablett med en kompakt størrelse som ikke er alt for vanskelig å svelge. I motsetning resulterte typiske tablettformuleringer, slik som dem omtalt i US4415555 eller US4629626, Miyata et al, av hydrotalcitt-materialer, i formuleringer som omfatter mindre enn 50% av den aktive forbindelsen og/eller som krevde hydrotermisk behandling av hydrotalcitten for å øke tablettenes lagringsstabilitet.
Vanninnholdet i granulene ifølge oppfinnelsen uttrykkes som innholdet av ikke-kjemisk bundet vann i granulene. Dette ikke-kjemisk bundne vannet ekskluderer derfor kjemisk bundet vann. Kjemisk bundet vann kan også omtales som strukturvann.
Mengden av ikke-kjemisk bundet vann bestemmes ved å pulverisere granulene, oppvarming ved 105<o>C i 4 timer og umiddelbart måling av vekttapet. Vektekvivalenten av ikke-kjemisk bundet vann som er avdrevet kan deretter beregnes som en vektprosentandel av granulene.
Man har funnet at dersom mengden av ikke-kjemisk bundet vann er mindre enn 3 vekt% av granulene, blir tabletter dannet fra granulene sprø og kan svært lett brytes i stykker. Dersom mengden av ikke-kjemisk bundet vann er større enn 10 vekt% av granulene, vil desintegreringstiden for granulene og for tabletter fremstilt fra granulene øke, med en assosiert reduksjon i fosfatbindingsrate og lagringsstabiliteten til tabletten eller granulene blir uaksepterbar, noe som fører til oppsmuldring ved lagring.
Med vann-uoppløselig fosfatbindemiddel menes at bindemiddelet har en solubilitet i destillert vann ved 25<o>C på 0,5 g/liter eller mindre, foretrukket 0,1 g/liter eller mindre, mere foretrukket 0,05 g/liter eller mindre.
Den vannresistente kapsel i henhold til det andre aspekt av oppfinnelsen er passende en kapsel av hard gelatin. For den vannresistente kapsel menes det med vannresistent at ved lagring i 4 uker ved 40<o>C og 70% relativ fuktighet er vannopptaket for enhetsdosen (dvs. kapselen som inneholder granulene ifølge det første aspekt av oppfinnelsen), som skyldes forandring i fuktighetsinnhold, foretrukket mindre enn 10% og mere foretrukket mindre enn 5 vekt% av enhetsdosen. Slike kapsler har fordelen med å understøtte stabiliseringen av fuktighetsinnholdet i granulene ved lagring.
Tablettene i henhold til det tredje aspekt av oppfinnelsen har foretrukket et vannresistent belegg for å hindre at fuktighet trenger inn i tabletten eller hindre fuktighetstap fra tabletten ved lagring. Det vannresistente belegget må imidlertid tillate nedbrytning av tabletten etter en passende tid etter inntak slik at det uorganiske faste fosfatbindemiddel kan være effektivt i pasientens tarm. Med vannresistent menes at ved lagring i 4 uker ved 40<o>C og 70% relativ fuktighet, er vannopptaket i den belagte tablett som skyldes forandring av fuktighetsinnhold foretrukket mindre enn 10%, mere foretrukket mindre enn 5 vekt% av den belagte tabletten. I et foretrukket aspekt menes det med vannresistent at ved lagring i 12 måneder ved 25<o>C og 60% relativt fuktighet, er vannopptaket i den belagte tabletten som skyldes forandring i fuktighetsinnhold foretrukket mindre enn 10%, mere foretrukket mindre enn 5 vekt% av den belagte tabletten. I et ytterligere foretrukket aspekt menes det med vannresistent at ved lagring i 12 måneder ved 30<o>C og 65% relativt fuktighet, er vannopptaket i den belagte tabletten som skyldes forandring i fuktighetsinnhold foretrukket mindre enn 10%, mere foretrukket mindre enn 5% uttrykt i vekt av den belagte tabletten. I et foretrukket aspekt menes det med vannresistent at ved lagring i 6 måneder ved 40<o>C og 75% relativt fuktighet er vannopptaket i den belagte tabletten som skyldes forandring i fuktighetsinnhold foretrukket mindre enn 10%, mere foretrukket mindre enn 5% uttrykt i vekt av den belagte tabletten.
Fosfatbindemidler
Ved binding av fosfationer menes at fosfationene fjernes fra oppløsning og immobiliseres i atomstrukturen til det vannuoppløselige uorganiske faste fosfatbindemiddelet.
Passende vann-uoppløselige uorganiske faststoffer for binding av fosfationer fra oppløsning (heretter også betegnet uorganiske fosfatbindemidler eller i korthet som bindemidler) er f.eks. omtalt i WO 99/15189 og inkluderer sulfater slik som kalsiumsulfat som er blitt alkalibehandlet, blandinger av forskjellige metallsalter og blandede metallforbindelser som beskrevet nedenfor. De vann-uoppløselige uorganiske faststoffer for anvendelse som fosfatbindemidler i tablettene ifølge oppfinnelsen er blandede metallforbindelser.
På grunn av deres vann-uoppløselighet er det foretrukket om de uorganiske fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen er i en fint oppdelt partikkelform slik at et passende overflateareal tilveiebringes over hvilket fosfatbinding eller immobilisering kan finne sted. De uorganiske fosfatbindemiddelpartiklene har passende en vektmedian partikkeldiameter (d50) fra 1 til 20 mikrometer, foretrukket fra 2 til 11 mikrometer. De uorganiske fosfatbindemiddelpartiklene har foretrukket en d90(dvs. 90 vekt% av partiklene har en diameter som er mindre enn d90verdien) på 100 mikrometer eller lavere.
Blandede metallbindemidler
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et granulært material som omfatter
(i) minst 50 vekt%, basert på vekten av det granulære material, av en fast vann-uoppløselig uorganisk blandet metallforbindelse i stand til å binde fosfat, hvori den blandede metallforbindelsen er en forbindelse med formel (I): M<II>1-xM<III>x(OH)2A<n->y.zH2O (I)
hvori M<II>er i det minste én av magnesium, kalsium, lantan og cerium;
M<III>er i det minste jern (III);
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
x = Σny; 0 < x ≤ 0,67, 0 < y ≤ 1 og 0 ≤ z ≤ 10;
(ii) fra 3 til 10 vekt%, basert på vekten av det granulære material, av ikke-kjemisk bundet vann, og
(iii) en eksipient som er tilstede i en mengde på høyst 47 vekt% basert på vekten av det granulære material.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en enhetsdose for oral administrering som omfatter en vannresistent kapsel som inneholder det granulære material.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en enhetsdose for oral administrering som omfatter en sammenpresset tablett av det granulære material. Tabletten er foretrukket belagt med et vannresistent belegg.
I et foretrukket aspekt er 0,1 < x, slik som 0,2 < x, 0,3 < x, 0,4 < x eller 0,5 < x. I et annet foretrukket aspekt er 0 < x ≤ 0,5. Det vil forstås at x = [M<III>]/([M<II>] [M<III>]) hvor [M<II]>er antallet mol av M<II>per mol forbindelse med formel I og [M<III>] er antall mol av M<III>per mol av forbindelse med formel I.
Ifølge oppfinnelsen er 0 < y ≤ 1. Foretrukket er 0 < y ≤ 0,8. Foretrukket er 0 < y ≤ 0,6. Foretrukket er 0 < y ≤ 0,4. Foretrukket er 0,05 < y ≤ 0,3. Foretrukket er 0,05 < y ≤ 0,2. Foretrukket er 0,1 < y ≤ 0,2. Foretrukket er 0,15 < y ≤ 0,2.
Ifølge oppfinnelsen er 0 ≤ z ≤ 10. Foretrukket er 0 ≤ z ≤ 8. Foretrukket er 0 ≤ z ≤ 6. Foretrukket er 0 ≤ z ≤ 4.
Foretrukket er 0 ≤ z ≤ 2. Foretrukket er 0,1 ≤ z ≤ 2.
Foretrukket er 0,5 ≤ z ≤ 2. Foretrukket er 1 ≤ z ≤ 2.
Foretrukket er 1 ≤ z ≤ 1,5. Foretrukket er 1 ≤ z ≤ 1,4.
Foretrukket er 1,2 ≤ z ≤ 1,4. Foretrukket er z omtrent 1,4.
Foretrukket er 0 < x ≤ 0,5, 0 < y ≤ 1 og 0 ≤ z ≤ 10.
Det vil forstås at hver av de ovennevnte verdier for x, y og z kan kombineres. Således er en hvilken som helst kombinasjon av hver av verdiene angitt i tabellen nedenfor spesifikt angitt heri og kan tilveiebringes ved den foreliggende oppfinnelse.
I den ovennevnte formel (I), når A representerer mer enn ett anion, kan valensen (n) for hvert variere. "Σny" betyr summen av antall mol av hvert anion multiplisert med dets respektive valens.
I formelen (I), er M<II>minst én av magnesium, kalsium, lantan og cerium. Av disse er Mg særlig foretrukket. M<III>er i det minste jern (III). (II) betyr heri et metall i en divalent tilstand og (III) betyr et metall i en trivalent tilstand.
A<n->er foretrukket valgt fra ett eller flere av karbonat, hydroksykarbonat, okso-anioner (f.eks. nitrater, sulfat), metallkompleks-anion (f.eks. ferrocyanid), polyoksometalater, organiske anioner, halogenid, hydroksyd og blandinger derav. Av disse er karbonat særlig foretrukket.
Forbindelsen omfatter foretrukket mindre enn 200 g/kg aluminium, mere foretrukket mindre enn 100 g/kg, enda mere foretrukket mindre enn 50 g/kg uttrykt som vekt av aluminiummetall per vektenhet av forbindelsen.
Mere foretrukket er kun lave nivåer av aluminium tilstede slik som mindre enn 10 g/kg, foretrukket mindre enn 5 g/kg.
Enda mere foretrukket er forbindelsen fri for aluminium (Al). Med betegnelsen "fri for aluminium" menes at materialet betegnet "fri for aluminium" omfatter mindre enn 1 g/kg, mere foretrukket mindre enn 500 mg/kg, enda mere foretrukket mindre enn 200 mg/kg og mest foretrukket mindre enn 120 mg/ kg, uttrykt som vekt av elementært aluminium per vektenhet av forbindelsen.
Forbindelsen inneholder jern (III) og minst ett av magnesium, kalsium, lantan eller cerium, mere foretrukket minst ett av magnesium, lantan eller cerium, og mest foretrukket magnesium.
Forbindelsen omfatter foretrukket mindre enn 100 g/kg kalsium, mere foretrukket mindre enn 50 g/kg, enda mere foretrukket mindre enn 25 g/kg uttrykt som vekt av elementært kalsium per vektenhet av forbindelsen.
Mere foretrukket er kun lave nivåer av kalsium tilstede slik som mindre enn 10 g/kg, foretrukket mindre enn 5 g/kg.
Enda mere foretrukket er forbindelsen fri for kalsium. Med betegnelsen "fri for kalsium" menes at materialet betegnet "fri for kalsium" omfatter mindre enn 1 g/kg, mere foretrukket mindre enn 500 mg/kg, enda mere foretrukket mindre enn 200 mg/kg, mest foretrukket mindre enn 120 mg/kg uttrykt som vekt av elementært kalsium per vektenhet av material.
Bindemiddelforbindelsen er foretrukket fri for kalsium og fri for aluminium.
Den endelige enhetsdosen som omfatter granuler og et hvilket som helst annet material som utgjør den endelige enhetsdosen, sett under ett, er også foretrukket fri for aluminium og/ eller fri for kalsium, ved anvendelse av de definisjoner som angitt detaljert ovenfor.
Den faste blandede metallforbindelsen omfatter foretrukket minst noe material som er et "Layered Double Hydroxide" (LDH). Mere foretrukket er den blandede metallforbindelsen med formel (I) et "Layered Double Hydroxide". Som anvendt heri anvendes betegnelsen "Layered Double Hydroxide" for å angi syntetiske eller naturlige lamellære hydroksyder med to ulike typer av metallkationer i hovedsjiktene og mellomsjiktdomenene inneholdende anioniske typer. Denne omfattende familien av forbindelser omtales noen ganger også som anioniske leirer ved sammenligning med de mere vanlige kationiske leirer hvis interlamellære domener inneholder kationiske typer. LDH'er har også blitt rapportert som hydrotalcitt-lignende forbindelser under henvisning til en av polytypene av det tilsvarende [Mg-Al] baserte mineral.
En særlig foretrukket blandet metallforbindelse inneholder minst ett av karbonationer og hydroksylioner.
En særlig foretrukket forbindelse inneholder som M<II>og M<III>, henholdsvis magnesium og jern (III).
Den faste blandede metallforbindelsen eller forbindelsene kan passende fremstilles ved kopresipitering fra en oppløsning, f.eks. som beskrevet i WO 99/15189, etterfulgt av sentrifugering eller filtrering, deretter tørking, maling og sikting. Den blandede metallforbindelsen blir deretter fuktet igjen som en del av våtgranuleringsprosessen og de oppnådde granuler tørkes i et fluidisert sjikt. Graden av tørking i det fluidiserte sjikt anvendes for å etablere det ønskede vanninnholdet i den endelige tabletten.
Alternativt kan den blandede metallforbindelse dannes ved å oppvarme en inngående blanding av fint oppdelte enkeltmetallsalter ved en temperatur hvorved faststoff-faststoff reaksjon kan forekomme, noe som fører til dannelse av en blandet metallforbindelse.
Den faste blandede metallforbindelsen med formel (I) kan kalsineres ved oppvarming ved temperaturer over 200<o>C for å nedsette verdien av z i formelen. I dette tilfelle kan det være nødvendig å tilsette vann etter kalsinering og før innlemmelse av den faste blandede metallforbindelsen i granulene for å oppnå det ønskede ikke-kjemisk bundne vanninnholdet i granulene.
Av fagkyndig på området vil det forståes at vannet tilveiebrakt ved zH2O i formel (I) kan tilveiebringe en del av de 3 til 12%, uttrykt i vekt, av ikke-kjemisk bundet vann (basert på vekten av det granulære material). En fagkyndig på området kan lett bestemme verdien av z basert på standard kjemiske teknikker. Når materialet ifølge oppfinnelsen er tilveiebrakt, kan mengden av det ikke-kjemisk bundne vannet deretter også lett bestemmes i overensstemmelse med prosedyren som beskrevet heri.
Med blandet metallforbindelse menes at atomstrukturen til forbindelsen inkluderer kationene av minst to forskjellige metaller som er jevnt fordelt gjennom strukturen derav.
Betegnelsen blandet metallforbindelse inkluderer ikke blandinger av krystaller av to salter, hvor hver krystalltype kun inkluderer ett metallkation. Blandede metallforbindelser er typisk resultatet av kopresipitering fra oppløsning av ulike enkeltmetallforbindelser i motsetning til en enkel fast fysisk blanding av to forskjellige enkeltmetallforbindelser. Blandede metallforbindelser som anvendt heri inkluderer forbindelser av den samme metalltypen, men med metallet i to ulike valenstilstander f.eks. Fe(II) og Fe(III) så vel som forbindelser som inneholder mere enn 2 ulike metalltyper i en forbindelse.
Den blandede metallforbindelsen kan også omfatte amorft (ikke-krystallinsk) material. Med betegnelsen amorf menes enten krystallinske faser som har krystalitt-størrelser under deteksjonsgrensene til røntgendiffraksjonsteknikker, eller krystallinske faser som har noen grad av orden, men som ikke utviser et krystallinsk diffraksjonsmønster og/eller sanne amorfe materialer som utviser kortrekkende orden, men ikke langtrekkende orden.
Forbindelsen med formel I er foretrukket utformet uten aldring eller hydrotermisk behandling for å unngå at krystallene i forbindelsen vokser i størrelse og for å opprettholde et høyt overflateareal over hvilket fosfatbinding kan finne sted. Den ikke-aldrede forbindelsen med formel I opprettholdes foretrukket i en fin partikkelstørrelsesform under post-synteseruten for å opprettholde god fosfatbinding.
Fosfatbinding
Enhver referanse heri til fosfatbindingskapasitet betyr fosfatbindingskapasitet som bestemt ved den etterfølgende metoden, dersom annet ikke er spesifikt angitt.
40 mmol/liter natriumfosfatoppløsning (pH 4) fremstilles og behandles med fosfatbindemiddelet. Den filtrerte oppløsning av den behandlede fosfatoppløsningen fortynnes deretter og analyseres ved ICP-OES for fosforinnhold.
Reagenser som anvendes i denne metoden er:
"Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat (BDH, AnalaR<TM>kvalitet), 1M saltsyre, AnalaR<TM>vann, standard fosforoppløsning (10000 μg/ml, Romil Ltd.), natriumklorid (BDH).
Spesifikke apparater som anvendes er: Rullende hybridiseringsinkubator eller ekvivalent (Grant Boekal HIW7), 10 ml blodinnsamlingsrør, Nalgene rør med skrutopp for flerbruk (30 ml/50 ml), 10 ml engangssprøyter, 0,45 μm engangssprøytefilter, ICP-OES (induktivt koplet plasma - optisk emisjonsspektrometer).
Fosfatoppløsning fremstilles ved å veie 5,520 g (+/- 0,001 g) natriumdihydrogenfosfat etterfulgt av tilsetning av noe AnalaR<TM>vann og overføring til en 1 liters volumetrisk kolbe.
Til den 1 liters volumetriske kolben tilsettes deretter dråpevis 1 M HCl for å innstille pH til pH 4 (+/- 0,1) med blanding mellom tilsetninger. Volumet innstilles deretter nøyaktig opp til en liter ved å anvende AnalaR<TM>vann og man blander inngående.
NaCl oppløsning fremstilles ved å nøyaktig veie ut 5,85 g (+/- 0,02 g) NaCl og med kvantitativ overføring derav til en 1 liters volumetrisk kolbe hvoretter volumet innstilles med AnalaR<TM>vann og man blander inngående.
Kalibreringsstandarder fremstilles ved å pipettere de følgende oppløsninger inn i 100 ml volumetriske kolber:
Oppløsningene ble deretter innstilt opp til volum med AnalaR<TM>vann og blandet inngående. Disse oppløsninger anvendes deretter som kalibreringsstandarder for ICP-OES apparatet. Fosfatbindemiddelprøvene fremstilles deretter i overensstemmelse med prosedyren som beskrevet i det etterfølgende og måles ved ICP-OES. ICP-OES resultatene uttrykkes initialt som ppm men kan omdannes til mmol ved å anvende likningen: mmol = (avlest ICP-OES i ppm/molekylvekt av analytten) x 4 (fortynningsfaktor).
Prøver av hver testprøve, idet hver prøve inneholder 0,5 g av fosfatbindemiddelet, anbringes i 30 ml Nalgene rør med skrutopp. Dersom testprøven er en enhetsdose omfattende 0,5 g av fosfatbindemiddelet, kan det anvendes som sådan. Alle prøvene fremstilles in duplo. 12,5 ml prøver av fosfatoppløsningen pipetteres inn i hvert av rørene med skrutopp som inneholder testprøvene og skrutoppen tilpasses. De fremstilte rørene plasseres deretter i den roterende inkubator som er forvarmet til 37<o>C og roteres ved full hastighet i en fastsatt tid slik som 30 minutter (andre tider kan anvendes som vist i eksemplene). Prøvene fjernes deretter fra den roterende inkubatoren, filtreres gjennom et 0,45 μm sprøytefilter og 2,5 ml filtrat overføres til et blodinnsamlingsrør.
7,5 ml av AnalaR<TM>vann pipetteres inn i hver 2,5 ml prøve og blandes inngående. Oppløsningene analyseres deretter på ICP-OES.
Fosfatbindingskapasiteten bestemmes ved: fosfatbinding (%) = 100 - (T/S x 100)
hvor
T = Analyttverdi for fosfat i oppløsning etter reaksjon med fosfatbindemiddel.
S = Analyttverdi for fosfat i oppløsning før reaksjon med fosfatbindemiddel.
De vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidler anvendt i granulene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer passende en fosfatbindingskapasitet for materialet som målt ved hjelp av den ovennevnte metode som er på minst 30% etter 30 minutter, foretrukket minst 30% etter 10 minutter, mere foretrukket minst 30% etter 5 minutter. De vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen har foretrukket en fosfatbindingskapasitet som målt ved hjelp av den ovennevnte metoden på minst 40% etter 30 minutter, foretrukket minst 30% etter 10 minutter, mere foretrukket minst 30% etter 5 minutter. Enda mere foretrukket har de vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidler som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen en fosfatbindingskapasitet som målt ved hjelp av den ovennevnte metoden som er på minst 50% etter 30 minutter, foretrukket minst 30% etter 10 minutter, mere foretrukket minst 30% etter 5 minutter.
pH i fosfatbindingsmålingen kan varieres ved å anvende tilsetning av enten 1 M HCl eller NaOH oppløsning. Målingen kan deretter anvendes for å fastslå fosfatbindingskapasiteten ved varierende pH verdier.
De vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen har passende en fosfatbindingskapasitet ved en pH fra 3 til 6, foretrukket ved en pH fra 3 til 9, mere foretrukket ved en pH fra 3 til 10, mest foretrukket ved en pH fra 2 til 10, som målt ved den ovennevnte metoden, på minst 30% etter 30 minutter, foretrukket minst 30% etter 10 minutter, mere foretrukket minst 30% etter 5 minutter.
De vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen har foretrukket en fosfatbindingskapasitet ved en pH fra 3 til 4, foretrukket fra 3 til 5, mer foretrukket fra 3 til 6 som målt ved den ovennevnte metoden som er minst 40% etter 30 minutter, foretrukket minst 40% etter 10 minutter, mere foretrukket minst 40% etter 5 minutter.
Enda mere foretrukket har de vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen en fosfatbindingskapasitet ved en pH fra 3 til 4, foretrukket fra 3 til 5, mere foretrukket fra 3 til 6, som målt ved den ovennevnte metoden, på minst 50% etter 30 minutter, foretrukket minst 50% etter 10 minutter, mere foretrukket minst 50% etter 5 minutter. Det vil forståes at det er ønskelig å ha høy fosfatbindingsevne over et så stort pH område som mulig.
En alternativ metode for å uttrykke fosfatbindingskapasitet ved anvendelsen av metoden beskrevet ovenfor er å uttrykke fosfatet bundet ved hjelp av bindemiddelet som mmol av fosfat bundet per gram av bindemiddel.
Ved å anvende denne beskrivelse for fosfatbinding har de vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen passende en fosfatbindingskapasitet ved en pH fra 3 til 6, foretrukket ved en pH fra 3 til 9, mere foretrukket ved en pH fra 3 til 10, mest foretrukket ved en pH fra 2 til 10 som målt ved den ovennevnte metode på minst 0,3 mmol/g etter 30 minutter, foretrukket minst 0,3 mmol/g etter 10 minutter, mere foretrukket minst 0,3 mmol/g etter 5 minutter. De vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen har foretrukket en fosfatbindingskapasitet ved en pH fra 3 til 4, foretrukket fra 3 til 5, mere foretrukket fra 3 til 6 som målt ved den ovennevnte metode på minst 0,4 mmol/g etter 30 minutter, foretrukket minst 0,4 mmol/g etter 10 minutter, mere foretrukket minst 0,4 mmol/g etter 5 minutter. Enda mere foretrukket har de vann-uoppløselige uorganiske faste fosfatbindemidlene som anvendes i tabellen ifølge oppfinnelsen en fosfatbindingskapasitet ved en pH fra 3 til 4, foretrukket fra 3 til 5, mere foretrukket fra 3 til 6 som målt ved den ovennevnte metode på minst 0,5 mmol/g etter 30 minutter, foretrukket minst 0,5 mmol/g etter 10 minutter, mere foretrukket minst 0,5 mmol/g etter 5 minutter.
Granuler
Granulene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter minst 50%, foretrukket minst 60%, mere foretrukket minst 70%, mest foretrukket minst 75%, uttrykt i vekt, av uorganisk fosfatbindemiddel.
Granulene ifølge oppfinnelsen omfatter fra 3 til 10 vekt% av ikke-kjemisk bundet vann, foretrukket fra 5 til 10 vekt%.
Resten av granulene omfatter en farmasøytisk aksepterbar bærer for fosfatbindemiddelet, hovedsakelig en eksipient eller blanding av eksipienter, som tilveiebringer balansen av granulene. Følgelig kan granulene omfatte høyst 47 vekt% eksipient, granulene omfatter foretrukket fra 5 til 47 vekt% eksipient, mere foretrukket fra 10 til 47 vekt% eksipient, mere foretrukket fra 15 til 47 vekt% eksipient.
Granulstørrelse
Minst 95 vekt% av granulene har passende en diameter som er mindre enn 1180 μm som målt ved sikting.
Minst 50 vekt% av granulene har foretrukket en diameter som er mindre enn 710 μm som målt ved sikting.
Minst 50 vekt% av granulene har foretrukket en diameter fra 106 til 1180 μm, foretrukket fra 106 til 500 μm.
Enda mere foretrukket har minst 70 vekt% av granulene en diameter fra 106 til 1180 μm, foretrukket fra 106 til 500 μm.
Den vektmidlere partikkeldiameteren for granulene er foretrukket fra 200 til 400 μm.
Større granuler kan føre til uaksepterbar sakte fosfatbinding. En for høy andel av granuler som er mindre enn 106 μm i diameter kan føre til problemet med dårlig flyteevne for granulene. Minst 50 vekt% av granulene har foretrukket en diameter som er større enn 106 μm som målt ved sikting, mere foretrukket minst 80 vekt%.
Granulbestanddeler
Passende eksipienter som kan være inkludert i granulene inkluderer konvensjonelle faste fortynningsmidler slik som f.eks. laktose, stivelse eller talkum, så vel som materialer avledet fra animalske eller vegetabilske proteiner, slik som gelatiner, dekstriner og soya, hvete og psylliumfrøproteiner; gummier slik som akasie, guar, agar og xantan; polysakkarider; alginater; karboksymetylcelluloser; karrageenaner; dekstraner; pektiner; syntetiske polymerer slik som polyvinylpyrrolidon; polypeptid/protein eller polysakkarid komplekser slik som gelatin-akasie komplekser; sukkere slik som mannitol, dekstrose, galaktose og trehalose; cykliske sukkere slik som cyklodekstrin; uorganiske salter slik som natriumfosfat, natriumklorid og aluminiumsilikater; og aminosyrer med fra 2 til 12 karbonatomer slik som et glycin, L-alanin, L-asparginsyre, L-glutaminsyre, L-hydroksyprolin, L-isoleucin, L-leucin og L-fenylalanin.
Betegnelsen eksipient heri inkluderer også hjelpekomponenter slik som tablett-strukturmidler eller klebemidler, desintegrerende midler eller svellemidler.
Passende strukturmidler for tabletter inkluderer akasie, alginsyre, karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, dekstrin, etylcellulose, gelatin, glukose, guargummi, hydroksypropylmetylcellulose, kaltodectrin, metylcellulose, polyetylenoksyd, povidon, natriumalginat og hydrogenerte vegetabilske oljer.
Passende desintegrerende midler inkluderer tverrbundne desintegrerende midler. Passende desintegrerende midler inkluderer f.eks. tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, tverrbundet hydroksypropylcellulose, hydroksypropylcellulose med høy molekylvekt, karboksymetylamid, kaliummetakrylatdivinylbenzenkopolymer, polymetylmetakrylat, tverrbundet polyvinylpyrrolidon (PVP) og polyvinylalkoholer med høy molekylvekt.
Tverrbundet polyvinylpyrrolidon (også kjent som krysspovidon, f.eks. tilgjengelig som Kollidon CL-M<TM>ex BASF) er en særlig foretrukket eksipient for anvendelse i tablettene ifølge oppfinnelsen. Granulene i tablettene ifølge oppfinnelsen omfatter passende fra 1 til 15 vekt% tverrbundet polyvinylpyrrolidon, foretrukket fra 1 til 10%, mere foretrukket fra 2 til 8%. Det tverrbundne polyvinylpyrrolidonet har foretrukket en d50vekt-median partikkelstørrelse, før granulering, på mindre enn 50 μm (dvs. såkalt B-type tverrbundet PVP). Et slikt materiale er også kjent som mikronisert krysspovidon. Man har funnet at det tverrbundne polyvinylpyrrolidonet ved disse nivåer fører til god desintegrering av tabletten men med mindre inhibering av fosfatbinding av det uorganiske fosfatbindemiddel sammenlignet med enkelte andre eksipienter. De foretrukne størrelsene for det tverrbundne polyvinylpyrrolidonet gir redusert sandethet og hardhet for de dannede partiklene når tablettene desintegrerer.
En annen foretrukket eksipient for anvendelse i granulene i tablettene ifølge oppfinnelsen er pregelatinisert stivelse (også kjent som pre-geldannet stivelse). Granulene omfatter foretrukket fra 5 til 20 vekt% pre-geldannet stivelse, mere foretrukket fra 10 til 20%, enda mere foretrukket fra 12 til 18 vekt%. Den pregelatiniserte stivelsen vil ved disse nivåer forbedre varigheten og kohesjonen av tablettene uten å hindre desintegreringen eller fosfatbindingen av tablettene ved bruk. Den pregelatiniserte stivelsen er passende fullstendig pregelatinisert, med et fuktighetsinnhold fra 1 til 15 vekt% og en vekt-median partikkeldiameter fra 100 til 250 μm. Et passende material er Lycotab<TM>, en fullstendig pregelatinisert maisstivelse tilgjengelig fra Roquette.
En kombinert eksipient som inkluderer både pregelatinisert stivelse og krysspovidon er særlig foretrukket, idet denne kombinasjon av eksipienter gir evnen til pålitelig dannelse av kompakterte tabletter med forskjellige former, god granulhomogenitet og gode desintegreringsegenskaper fra granulene ifølge oppfinnelsen.
Granulene kan også omfatte konserveringsmidler, fuktemidler, antioksidanter, surfaktanter, efferveserende midler, fargestoffer, smaksstoffer, pH modifiserende midler, søtningsmidler eller smaksmaskerende midler. Passende fargestoffer inkluderer røde, sorte og gule jernoksyder og FD & C farger slik som FD & C blå nr. 2 og FD & C rød nr. 40 tilgjengelig fra Ellis & Everard. Passende smaksstoffer inkluderer mint, bringebær, lakris, appelsin, sitron, grapefrukt, karamell, vanilje, kirsebær og druesmaksmidler og kombinasjoner av disse. Passende pH modifiserende midler inkluderer natriumhydrogenkarbonat (dvs. bikarbonat), sitronsyre, vinsyre, saltsyre og malinsyre. Passende søtningsmidler inkluderer aspartan, acesulfam K og thaumatin. Passende smaksmaskerende midler inkluderer natriumhydrogenkarbonat, ionebytterharpikser, cyklodekstrin inklusjonsforbindelser og absorbater. Passende fuktemidler inkluderer natriumlaurylsulfat og natriumdocusat. Et passende efferveserende middel eller gassproduserende middel er en blanding av natriumbikarbonat og sitronsyre.
Granulering
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av et granulært material som omfatter trinnene med:
i) blanding av forbindelsen med formel (I) med en eller flere eksipienter for å fremstille en homogen blanding, ii) bringe en væske i kontakt med den homogene blanding og blanding i en granulator for å danne våte granuler, hvori væsken er valgt fra vann, etanol og blandinger derav,
iii) eventuell passering av de våte granulene gjennom en sikt for å fjerne granuler med en størrelse som er større enn siktstørrelsen,
iv) tørking av de våte granulene for å tilveiebringe tørre granuler,
v) maling og/eller sikting av de tørre granulene.
Vann er en foretrukket granuleringsvæske.
Granulene tørkes til de ønskede fuktighetsnivåer som beskrevet i de foregående før deres anvendelse i forbindelse med tablettdannelse eller innlemmelse i en kapsel for anvendelse som en enhetsdose.
Smøremiddel
Før tablettering av granulene til en enhetsdosesammensetning er det foretrukket at granulene blandes med et smøremiddel eller glidemiddel slik at der er et smøremiddel eller glidemiddel fordelt over og mellom granulene under kompakteringen av granulene for å danne tabletter.
Den optimale mengde av smøremiddel som kreves avhenger typisk av smøremiddelpartikkelstørrelsen og av granulenes tilgjengelige overflateareal. Passende smøremidler inkluderer silika, talkum, stearinsyre, kalsium- eller magnesiumstearat og natriumstearylfumarat og blandinger derav. Smøremiddelet tilsettes til granulene i en fin oppdelt form, idet ingen partikler typisk er større enn 40 μm i diameter (som typisk sikres ved sikting). Smøremiddelet tilsettes passende til granulene i et nivå fra 0,1 til 0,4%, foretrukket fra 0,2 til 0,3%, uttrykt i vekt av granulene. Lavere nivåer kan føre til klebing eller blokkering av tablettdysen mens høyere nivåer kan redusere graden av fosfatbinding eller hindre tablettdesintegrering. Salter av fettsyrer kan anvendes som smøremidler, slik som kalsium- og/eller magnesiumstearat. Et passende smøremiddel er valgt fra gruppen som består av magnesiumstearat, natriumstearylfumarat og blandinger derav. Man har funnet at enkelte smøremidler, slik som fettsyrer, fører til dannelse av hull og tap av integritet i belegglaget til tablettene. Man mener at dette kan stamme fra delvis smelting av smøremiddelet når belegglaget tørkes. Det er således foretrukket at smøremiddelet har et smeltepunkt i overkant av 55<o>C.
Tabletter
Tablettene i henhold til det tredje aspekt av oppfinnelsen kan fremstilles ved å komprimere granuler, under et høyt trykk, for å danne en tablett som har den nødvendige trykkfasthet for håndteringen som kreves under emballering og distribusjon. Bruken av granuler dannet fra en granulert pulverblanding forbedrer flyteevnen fra lagringsbeholderne til tabletteringspressen som i sin tur gagner effektiviteten av tablettprosessering. De uorganiske fosfatbindemidlene som anvendes i tablettene ifølge oppfinnelsen har typisk dårlige flyteevneegenskaper ved deres ønskede partikkelstørrelse som angitt detaljert i det foregående. Fordi det er ønskelig at tablettene ifølge oppfinnelsen omfatter høye nivåer av uorganisk fosfatbindemiddel, i størrelsesorden 50% eller mere, uttrykt i vekt av tabletten, må det uorganiske fosfatbindemiddel dannes til granuler før tablettdannelse. Et fint pulver har tendens til å pakke seg eller "bridge" i trakten, "feed shoe" eller dysen, og således er tabletter med lik vekt eller samme kompresjon vanskelig å oppnå. Selv om det var mulig å komprimere fine pulvere i en tilfredsstillende grad, kan luft fanges og komprimeres som fører til deling av tabletten ved utstøting. Bruk av granuler hjelper til med å overvinne disse problemene. En annen fordel med granulering er en økning i bulkdensitet av den endelige tablett når fremstilt fra granuler i stedet for fra det fine pulver, som reduserer størrelsen av den endelige tabletten og forbedrer sannsynligheten for bedre pasientføyelighet.
Tablettene ifølge oppfinnelsen kan være sirkulære, men har foretrukket generelt en bolusform eller en torpedoform (også kjent som en dobbel konveks avlang formet tablett), dvs. som har en forlenget dimensjon, for å gjøre det lettere å svelge større doser. De kan f.eks. være i form av en sylinder med avrundede ender eller som er elliptisk i en dimensjon og sirkulær i en ortogonal dimensjon, eller som er elliptisk i begge. Noe utflating av en eller flere deler av den totale formen er også mulig.
Der hvor tabletten er i form av en tablett som er utstyrt med ett "magebånd", er det foretrukket at bredden på magebåndet er 2 mm eller mere. Man har funnet at mindre magebånd kan føre til utilstrekkelig dekning eller avskalling eller tap av integritet av det vannresistente belegget til tabletten.
Tablettene i det andre aspekt av oppfinnelsen har foretrukket en hardhet fra 5 til 30 kgf som målt ved å anvende en Holland C50 tablett-hardhetstester.
Vannresistent belegg
Tablettene ifølge det andre aspekt av oppfinnelsen blir, straks de er dannet fra granulene ifølge det første aspekt av oppfinnelsen, foretrukket utstyrt med et vannresistent belegg.
Det vannresistente belegg kan påføres tabletten ved hjelp av en hvilken som helst vanlig anvendt farmasøytisk belegningsprosess eller utstyr. Tabletter kan f.eks. belegges ved hjelp av utstyr med fluidisert sjikt (f.eks. en "Wurster" type fluidisert sjikt tørker, belegningspanner (roterende, sideventilert, konvensjon osv.), med forstøverdyser eller pistoler eller andre forstøvertyper eller ved dypping eller ved nyere teknikker som inkluderer "Supercell tablet coater" fra Niro PharmaSystems. Variasjoner i tilgjengelig utstyr inkluderer størrelse, form, lokalisering av dyser og luftinnløp og -utløp, luftstrømningsmønster og grad av instrumentering. Oppvarmet luft kan anvendes for å tørke tablettene som underkastes forstøvning på en måte som tillater kontinuerlig forstøvning mens tablettene samtidig tørkes. Diskontinuerlig eller intermitterende forstøvning kan også anvendes, men det krever generelt lengre belegningssykluser. Antall og posisjon av dysene kan varieres etter behov avhengig av belegningsoperasjon og dysen/dysene sikter foretrukket perpendikulært eller nærmest perpendikulært mot sjiktet skjønt andre sikteretninger kan benyttes om ønsket. En panne kan roteres ved en hastighet som er valgt fra flere driftshastigheter. Et passende system som er i stand til å påføre en belegningssammensetning på en tablett kan anvendes. I realiteten er en hvilken som helst tablett aksepterbar heri som en tablett som skal belegges. Betegnelsen "tablett" kan inkludere tablett, pellet eller pille. Den foretrukne tabletten vil typisk være i en form som er tilstrekkelig stabil, fysisk og kjemisk, til å belegges effektivt i et system som involverer noe bevegelse av en tablett, som f.eks. et fluidisert sjikt, slik som i en fluidisert sjikt tørker eller en sideventilert belegningspanne, kombinasjoner derav og lignende. Tabletter kan belegges direkte, dvs. uten et sub-belegg for å forberede overflaten. Sub-belegg eller toppbelegg kan selvfølgelig anvendes. Om ønsket kan det samme eller et tilsvarende belegningssystem benyttes både for en første eller andre eller flere belegninger. Belegningssammensetningen fremstilles i henhold til de fysiske egenskapene av dens bestanddeler, dvs. oppløselige materialer oppløses, uoppløselige materialer dispergeres. Typen av blanding som anvendes er også basert på bestanddelenes egenskaper. Væskeblanding ved lav skjærkraft anvendes for oppløselige materialer og væskeblanding med høy skjærkraft anvendes for uoppløselige materialer. Vanligvis består belegningsformuleringen av to deler, den kolloidale polymersuspensjon og pigmentsuspensjonen eller oppløsningen (f.eks. rødt oksyd eller Quinoline gul farge). Disse fremstilles separat eller blandes før bruk.
En rekke belegningsmaterialer kan anvendes, som f.eks. cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, polyetylenglykoler, kopolymerer av styren og akrylat, kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre, kopolymerer av metakrylsyre og etylakrylat, kopolymerer av metylmetakrylat og metakrylat, kopolymerer av metakrylat og tertiært aminoalkylmetakrylat, kopolymerer av etylakrylat-metylmetakrylat og kvarternært aminoalkylmetakrylat og kombinasjoner av to eller flere derav. Foretrukket anvendes salter av metakrylat-kopolymerer, f.eks. butylert metakrylat-kopolymer (kommersielt tilgjengelig som Eudragit EPO).
Belegget er passende tilstede fra 0,05 til 10%, uttrykt i vekt av den belagte tabletten, foretrukket fra 0,5% til 7%. Beleggmaterialet anvendes foretrukket i kombinasjon med rødt jernoksydpigment (Fe2O3) (1% eller mere, foretrukket 2% eller mere, uttrykt i vekt av det tørkede belegningslaget) som er dispergert gjennom beleggmaterialet og som tilveiebringer en jevn farge av belegglaget på tabletten som gir et behagelig homogent utseende.
I tillegg til å beskytte tablettkjernen mot tap av fuktighet eller inntrengning ved lagring, vil det vannresistente belegglaget også hjelpe til med å forhindre den raske oppløsning av tabletten i munnen, og hvor denne utsettes inntil tabletten når magen. Med dette formål i tankene er det foretrukket om beleggmaterialet har lav oppløselighet i alkalisk oppløsning slik som man finner i munnen, men er mer oppløselig i en nøytral eller sur oppløsning. Foretrukne beleggpolymerer er salter av metakrylat-kopolymerer, særlig butylert metakrylat-kopolymer (kommersielt tilgjengelig som Eudragit EPO). Belegglaget omfatter foretrukket minst 30 vekt% av en beleggpolymer, mere foretrukket minst 40 vekt%.
Vanntapet eller vannopptaket i belagte tabletter måles passende som angitt detaljert i det foregående for måling av det ikke-kjemisk bundne vanninnholdet for granuler. Ut fra en gruppe av nylig fremstilte belagte tabletter, blir noen målt for ikke-kjemisk bundet vann umiddelbart etter fremstilling, og andre måles etter lagring som angitt detaljert ovenfor.
Det tilveiebringes en fremgangsmåte for å fremstille en tablett i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen, idet fremgangsmåten omfatter granulering av vann-uoppløselig uorganisk fast fosfatbindemiddel med en farmasøytisk aksepterbar eksipient og eventuelt, hvilke som helst andre bestanddeler, med dannelse av en tablett fra granulene ved kompresjon og eventuelt påføring av et vannresistent belegg på tabletten som således er dannet.
Kapsler
Passende kapsler for anvendelse i det andre aspekt av oppfinnelsen er harde gelatinkapsler, skjønt andre passende kapselfilmer kan anvendes.
Anvendelse av enhetsdoser
For behandling av og profylakse av hyperfosfatemi, blir mengder fra 0,1 til 500, foretrukket fra 1 til 200 mg/kg kroppsvekt av uorganisk fosfatbindemiddel foretrukket administrert daglig for å oppnå de ønskede resultater.
Likevel kan det være nødvendig fra tid til annen å avvike fra mengdene som er nevnt ovenfor, avhengig av pasientens kroppsvekt, den animalske typen av pasient og pasientens individuelle reaksjon på legemiddelet eller typen av formulering eller tid eller intervall hvor legemiddelet tilføres. I spesielle tilfeller kan det være tilstrekkelig å anvende mindre enn den minimale mengden som angitt ovenfor, mens i andre tilfeller kan den maksimale dosen måtte overskrides.
For en større dose kan det være tilrådelig å oppdele dosen i flere mindre enkeltdoser. Endelig vil dosen avhenge av dømmekraften til den praktiserende legen. Administrering før måltidet, f.eks. innen en time før et måltid er passende. Alternativt kan dosen tas sammen med et måltid.
En typisk tablett ifølge oppfinnelsen for administrering til et voksent menneske kan omfatte fra 1 mg til 5 g, foretrukket fra 10 mg til 2 g, mere foretrukket fra 100 mg til 1 g, slik som fra 150 mg til 750 mg, fra 200 mg til 750 mg eller fra 250 mg til 750 mg av vann-uoppløselig uorganisk fast fosfatbindemiddel.
Enhetsdosen ifølge oppfinnelsen omfatter foretrukket minst 200 mg av et vann-uoppløselig fast uorganisk fosfatbindemiddel. Enhetsdosene ifølge oppfinnelsen omfatter foretrukket minst 250 mg av et vann-uoppløselig fast uorganisk fosfatbindemiddel. Enhetsdosen ifølge oppfinnelsen omfatter foretrukket minst 300 mg av et vann-uoppløselig fast uorganisk fosfatbindemiddel. En mere foretrukket enhetsdose omfatter 500 mg av fosfatbindemiddelet. Den foretrukne enhetsdosevekten er mindre enn 750 mg, mere foretrukket mindre enn 700 mg, for å understøtte pasientføyelighet for oral dosering. En særlig foretrukket enhetsdose inneholder 200 mg (± 20 mg) av et vann-uoppløselig fast uorganisk fosfatbindemiddel. En særlig foretrukket enhetsdose inneholder 250 mg (± 20 mg) av et vann-uoppløselig fast uorganisk fosfatbindemiddel. En særlig foretrukket enhetsdose inneholder 300 mg (± 20 mg) av et vann-uoppløselig fast uorganisk fosfatbindemiddel. Når enhetsdosen er en tablett, vil den foretrukne enhetsdosevekt inkludere et hvilket som helst eventuelt belegg.
Tablettformene kan emballeres sammen i en beholder eller presenteres i foliestrimler, blisterpakning eller lignende, f.eks. markert med dager eller uker med hensyn til de respektive doser, for pasientveiledning.
I ytterligere aspekter av oppfinnelsen som er angitt mere detaljert nedenfor, refererer granulært material til granulene i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også et granulært material ifølge oppfinnelsen for anvendelse i eller som en medisin på mennesker eller dyr, særlig som en medisin for binding av fosfat, mere spesielt for behandling av hyperfosfatemi.
Det granulære material kan tilføres ved oral administrering til mennesker eller dyr.
Lagring
Som omtalt heri har man funnet at det kan tilveiebringes tabletter som er stabile over en periode på minst 12 måneder (se tabell 7 for partikkelstørrelse til små og store granuler) som bestemt ved 25<o>C/60RH og 30<o>C/65RH. Under mere ekstreme lagrin777gsbetingelser (40<o>C/75RH) er lagringsstabiliteten minst 6 måneder for begge granultyper.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå forklares mere detaljert under henvisning til de ikke-begrensende eksempler.
Eksempler
Fosfatbindemiddelet som anvendes i de etterfølgende eksempler ble dannet ved reaksjon av vandige oppløsninger av magnesiumsulfat og ferrisulfat i nærvær av natriumhydroksyd og natriumkarbonat. Syntesereaksjonen er beskrevet ved: 4MgSO4+ Fe2(SO4)3+ 12 NaOH Na2CO3-> Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O 7Na2SO4. Presipiteringen ble gjennomført ved omtrent pH 10,3 i omgivelsestemperatur (15-25<o>C). Det oppnådde presipitatet ble filtrert, vasket, tørket og malt og deretter siktet slik at alt materialet er mindre enn 106 μm. Formelen for fosfatbindemiddelet var: Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O og hadde den etterfølgende XRF sammensetning: MgO = 29,0%, Fe2O3= 28,7%, Mg:Fe molforhold = 2:1. XRF verdiene tar hensyn til alt vann tilstede i fosfatbindemiddelet. XRD viste at fosfatbindemiddel et var kjennetegnet ved tilstedeværelsen av den svakt krystallinske hydrotalcitt-type strukturen.
Tabell 1
Alle verdiene i tabellen er prosentandeler angitt i vekt.
Granuler ble fremstilt ved å anvende formuleringene som angitt detaljert i tabell 1. De tørre blandingene ble dannet i 125 ml batcher ved å blande komponentene i Turbula pulverblandingen i 5 minutter før granulering. Batcher på 125 gram av tørr pulverblanding ble granulert ved jevn tilsetning av renset vann i en plan blander inntil små, adskilte granuler ble fremstilt. Hver av pulverblandingene krevde forskjellige mengder vann for å granulere. Typiske verdier for anvendt vann for granulering, som vektprosentandel av tørr pulvervekt er: eksempel (1) -106%, eksempel (2) -111%, eksempel (3) -78%, eksempel (4) -83%, eksempel (5) -100%, eksempel (6) -70-106%, eksempel (7) -78%. Batcher av granuler fremstilt for hver av formuleringene ble deretter kombinert og tørket i en fluidisert sjikt tørker ved en luftinnløpstemperatur på 40<o>C til et mål-fuktighetsinnhold på 4-6% vekt/vekt før passering gjennom en sikt med 1,18 mm åpninger for å fjerne store granuler.
Mengden av vann som er nødvendig for å granulere varierte avhengig av fosfatbindemiddel-fuktighetsinnholdet, partikkelstørrelsesfordeling, tilførselshastighet og grad av dispersjon (størrelse på vanndråper). Dersom vann ble anvendt ved mindre enn 50% ble typisk finere granuler oppnådd mens overskuddsmengder av vann (over 110%) resulterte i klumpdannelse. Den foretrukne vannmengden var mellom 70 og 100%.
Tablettene ble fremstilt med hardheter fra 13 til 29 kgf som målt ved en Holland C50 tester for tabletthardhet. Varierende sammenpressingstrykk ble anvendt for å gi tabletter med ulik tabletthardhet (som målt i kg force) som angitt detaljert i tabell 2, fra formuleringer 1 til 4. 0,3% stearinsyre ble anvendt som et smøremiddel.
Desintegrasjonstiden for tablettene ble målt ved å anvende et desintegrasjonsbad - Copley DTG 2000 IS.
Fosfatbindingskapasiteten i tabell 2 ble målt som angitt detaljert i fosfatbindingstesten som beskrevet i det foregående ved pH = 4 og ved en tid = 30 minutter.
Sprøhet ble målt ved tablett-sprøhetstester Erweka TA10.
Resultatene er vist i tabell 2 for ubelagte tabletter fremstilt fra granuler med former 1, 2, 3 og 4 ved tre forskjellige trykkfastheter (tabletthardhet) (a, b og c) som indikert i tabellen.
Tabell 2
Tabell 3 viser effekten av tilsetning av et vannresistent belegg som omfatter Eudragit EPO på tabletter fremstilt fra granuler med formuleringen som angitt i eksempel 1.
Beleggformuleringen er:
84,02% renset vann, 0,81% natriumdodecylsulfat, 8,08% butylert metakrylat-kopolymer (Eudragit EPO), 1,21% stearinsyre, 2,09% talkum, 2,83% Mg stearat, 0,64% titandioksyd, 0,32% rødt jernoksyd. Belegget ble tørket etter påføring ved å anvende varm luft ved 48<o>C.
Beleggnivået som omtalt heri er bestemt fra økingen i tablettvekt før og etter påføring av beleggformuleringen og tørking i varm luft ved 48<o>C.
Tabell 3
Fra tabell 3 fremgår det at et belegg har effekten med å forsinke desintegreringen av tablettene.
Tabell 4 viser effekten av ulike beleggtyper og smøremidler på lagringsopptreden og tablettegenskaper for tabletter dannet med en hardhet på 10 til 15 kgf fra granulene i eksempler 1, 5, 6 og 7. Tabletter fra eksempler 1 og 5 inkluderte 0,5 vekt% stearinsyre som smøremiddel. Tabletter fra eksempler 6 og 7 inkluderte 0,3 vekt% magnesiumstearat som smøremiddel.
Tabell 4
Eudragit-belegget er som beskrevet ovenfor.
Opadry AMB belegget har Opaglos 2 natriumkarboksymetylcellulose som erstatter Eudragit EPO som beleggpolymer med andre beleggbestanddeler som for Eudragit-beleggsammensetningen.
Det skal bemerkes at fuktighetsinnholdet i tabell 4 er det for den fullstendig belagte tabletten og ikke for granulene.
Lagring ble gjennomført med tablettene som var åpent eksponert ved 75<o>C og 40% relativt fuktighet i 4 uker.
Fra tabell 4 fremgår det at Opadry-belegget ikke forhindrer hulldannelse ved lagring med Mg stearat-smøremiddel, mens Eudragit gjør dette. Selv Eudragit forhindrer ikke hulldannelse med stearinsyre. Følgelig er det optimale system Mg stearat-smøremiddel med Eudragit-belegg.
Tabell 5 viser effekten av granulstørrelse og fuktighetsinnhold på tablettdesintegreringstiden for en ubelagt tablett i vann ved pH 7 og i 0,1 Normal HCl, begge ved 37<o>C. Formuleringen var som for eks. 6 (men med varierende grader av fuktighet). Tablettene ble kompaktert til den samme omtrentlige hardheten på 10-15 kgf.
Tabell 5
Den irregulære tablettoverflaten for granuler med høyt fuktighetsinnhold skyldes overskuddsmaterial som presser seg forbi sidene av tablettdysen under sammenpressing.
Alle granulene ble siktet slik at mindre enn 25 vekt% av granulene hadde en diameter som var mindre enn 106 μm ved sikting.
Fra tabell 5 fremgår det at økning av granulstørrelsen nedsetter desintegrering ved granul-fuktighetsnivåer på 1,19 og 7,01%, og at fuktighetsinnholdet har en markert effekt på både desintegreringstid og tablettkvalitet.
En lignende effekt ble funnet for effekten av granulstørrelse på retardasjonen av fosfatbinding. Tabletter dannet fra granuler i henhold til eksempel 6 som har en diameter som er mindre enn 1180 μm ble sammenlignet for fosfatbinding som en funksjon av tid mot tabletter dannet fra granuler med en diameter som er mindre enn 425 μm. Tablettene var begge sammenpresset til en styrke på 13 kg tabletthardhet og ble belagt med 4,5% tørket Eudragit EPO vannresistent belegg. Tablettene fremstilt fra de mindre granulene nådde 80% av likevektfosfatbindingen etter 10 minutter, mens tablettene fremstilt fra de større granulene tok 30 minutter. Likevekt-fosfatbindingen måles etter 120 minutter. Fosfatbindingsresultatene ble oppnådd i henhold til den modifiserte metoden som beskrevet i det etterfølgende.
Tabell 6 viser fosfatbinding av belagte tabletter dannet fra granuler i henhold til eksempel 6 belagt med Eudragit EPO i en mengde på 4,5 vekt% basert på den belagte tabletten, idet granulene har en diameter som er mindre enn 425 μm.
Tabell 6, 7 og 8 viser fosfatbinding (uttrykt som mmol av bundet fosfat per gram fast uorganisk fosfatbindemiddel) ved forskjellige pH verdier for oppløsningen hvori binding ble målt.
Resultatene i tabell 6, 7 og 8 ble oppnådd ved hjelp av fosfatbindingsmetoden beskrevet i det foregående, men med de etterfølgende modifikasjoner: 1 tablett inneholdende 0,5 g av fosfatbindemiddelet ble dispergert i 125 ml 4 mmol/liter fosfatoppløsning (i motsetning til 12,5 ml av 40 mmol/liter). Prøvene ble deretter inkubert i korkede koniske polypropylenkolber i et ryste-vannbad ved 37<o>C og 200 opm i varierende tidslengder. pH for fosfatoppløsningen ble variert ved å anvende 1M NaOH eller HCl oppløsningen. Kalibreringsstandardene for ICP-OEC ble forandret tilsvarende for å ta hensyn til den lavere fosfatkonsentrasjonen.
Tabell 6
Tabell 7 viser effekten av partikkelstørrelsesfordelingen for granulene på forskjellige parametere. "Transport" refererer til hvor enkel overføring fra en trakt til en tablettpresse er i forhold til blokkering og igjenfylling ("bridging"). Granulene ble dannet i henhold til eksempel 6. De fine granulene (A) var dårlige.
Fosfatbinding ble målt ved hjelp av fosfatbindingsmetoden som tidligere er beskrevet i tabell 6 ved en pH på 4.
Fosfatbindingsresultatene for A, B, C og D var fra tabletter (ubelagte) mens resultatene for E var fra selve granulene.
Tabell 7
Eksemplene 1-7 i form av ubelagt tablett fremstilt fra granuler med en diameter som er mindre enn 1180 μm ble også målt ved å anvende den modifiserte fosfatbindingstesten som vist i tabell 8 ved pH = 4 og ved en tid = 30 minutter.
Tabell 8
Fra tabell 8 og fra sammenligning av eksempel 2 med 3 ser man at eksempel 3 har en lavere fosfatbinding som viser effekten av hindring av fosfatbinding ved tilstedeværelsen av den mikrokrystallinske cellulosen og fordelen av anvendelsen av den foretrukne kombinasjon av pre-gelert stivelse og mikronisert krysspovidon. Denne foretrukne kombinasjon av eksipienter oppretthold god fosfatbinding så vel som at den understøttet granuleringsprosessen og viste god dispergering av granulene og tablettene i vann.
Material fra belagte tabletter (inneholdende 0,5 g bindemiddel) dannet fra granuler i henhold til eksempel 6 som har diametere som er mindre enn 425 μm ble funnet til å ha de etterfølgende Langmuir konstanter: K1 (1/mmol) = 0,25 og K2 (mmol/g) = 1,88.
Material fra belagte tabletter (inneholdende 0,5 g bindemiddel) dannet fra granuler i henhold til eksempel 6 med diametere som er mindre enn 1000 μm ble funnet til å ha de etterfølgende Langmuir konstanter: K1 (1/mmol) = 0,19 og K2 (mmol/g) = 1,88.
K1 er affinitetskonstanten og er en indikasjon på styrken av fosfatbindemiddel mens K2 er kapasitetskonstanten og er den maksimale mengden av fosfat som kan bindes per enhetsvekt av bindemiddel.
Disse Langmuir konstanter ble bestemt ved å forandre fosfatkonsentrasjonen fra 1 til 40 mmol/l og ble beregnet ved å gjennomføre lineær regresjon på et plot av ubundet/bundet fosfat versus ubundet fosfat målt ved likevekt. Den initiale pH i fosfatoppløsningene var pH = 4, temperatur = 37<o>C og det valgte likevektspunkt var på et tidspunkt t = 120 minutter.
Skjønt oppfinnelsen er blitt beskrevet i forbindelse med spesifikke foretrukne utførelsesformer, skal det forstås at oppfinnelsen ikke urettmessig bør begrenses til slike spesifikke utførelsesformer. Forskjellige modifikasjoner av de angitte måter for å gjennomføre oppfinnelsen og som er nærliggende for en fagkyndig innen kjemi, biologi eller beslektede områder skal faktisk også være innenfor rammen av de etterfølgende krav.

Claims (19)

PATENTKRAV
1. Granulært material,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter
(i) minst 50 vekt%, basert på vekten av det granulære material, av en fast vann-uoppløselig uorganisk blandet metallforbindelse i stand til å binde fosfat, hvori den blandede metallforbindelsen er en forbindelse med formel (I): M<II>1-xM<III>x(OH)2A<n->y.zH2O (I)
hvori M<II>er i det minste én av magnesium, kalsium, lantan og cerium;
M<III>er i det minste jern (III);
A<n->er i det minste ett n-valent anion;
x = Σny; 0 < x ≤ 0,67, 0 < y ≤ 1 og 0 ≤ z ≤ 10;
(ii) fra 3 til 10 vekt%, basert på vekten av det granulære material, av ikke-kjemisk bundet vann, og
(iii) en eksipient som er tilstede i en mengde på høyst 47 vekt% basert på vekten av det granulære material.
2. Granulært material som angitt i krav 1, hvori x = Σny; 0 < x ≤ 0,5, 0 < y ≤ 1 og 0 ≤ z ≤ 10.
3. Granulært material som angitt i krav 1 eller 2, hvori den blandede metallforbindelsen med formel (I) omfatter et lagdelt dobbelt-hydroksyd.
4. Granulært material som angitt i krav 1 til 3, hvori den blandede metallforbindelsen inneholder minst ett av hydroksyl- og karbonationer og inneholder, som metallene, jern (III) og magnesium.
5. Granulært material som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori det granulære material omfatter fra 5 til 20 vekt% pregelatinisert stivelse som eksipient basert på vekten av det granulære material.
6. Granulært material som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, som omfatter fra 1 til 15 vekt% av tverrbundet polyvinylpyrrolidon som eksipient basert på vekten av det granulære material.
7. Granulært material som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, hvori eksipienten omfatter i det minste pregelatinisert stivelse og krysspovidon.
8. Granulært material som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori minst 95 vekt% av granulene i det granulære material har en diameter som er mindre enn 1180 μm.
9. Enhetsdose for oral administrering,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en vannresistent kapsel eller en kompaktert tablett som inneholder et granulært material som angitt i ett eller flere av de foregående krav.
10. Enhetsdose som angitt i krav 9, som videre omfatter et smøremiddel mellom granulene.
11. Enhetsdose som angitt i krav 10, hvori smøremiddelet er eller omfatter magnesiumstearat.
12. Enhetsdose som angitt i ett eller flere av kravene 9 til 11, som er belagt med et vannresistent belegg.
13. Enhetsdose som angitt i krav 12, hvori det vannresistente belegg omfatter minst 30 vekt% av en butylert metakrylat-kopolymer.
14. Enhetsdose som angitt krav 12 eller 13, hvori tabletten har et magebånd med en bredde på 2 mm eller mere.
15. Enhetsdose som angitt i ett eller flere av kravene 9 til 14, hvori den faste vann-uoppløselige uorganiske forbindelsen i stand til å binde fosfat er tilstede i en mengde på minst 200 mg.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulært material som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter trinnene med:
i) blanding av forbindelsen med formel (I) med en eller flere eksipienter for å fremstille en homogen blanding, ii) bringe en væske i kontakt med den homogene blanding og blanding i en granulator for å danne våte granuler, hvori væsken er valgt fra vann, etanol og blandinger derav,
iii) eventuell passering av de våte granulene gjennom en sikt for å fjerne granuler med en størrelse som er større enn siktstørrelsen,
iv) tørking av de våte granulene for å tilveiebringe tørre granuler,
v) maling og/eller sikting av de tørre granulene.
17. Granulært material som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for bruk i medisin.
18. Granulært material som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for bruk i fremstillingen av et medikament for binding av fosfat.
19. Granulært material som angitt i krav 18 for bruk i terapi av hyperfosfatemi.
NO20083682A 2006-01-31 2008-08-27 Granulært material, fremgangsmåte for dets fremstilling, samt enhetsdose for oral administrering. NO342570B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0601899.8A GB0601899D0 (en) 2006-01-31 2006-01-31 Compositions
GB0603984A GB0603984D0 (en) 2006-02-28 2006-02-28 Material
PCT/GB2007/000308 WO2007088343A2 (en) 2006-01-31 2007-01-30 Granular material comprising water- insoluble inorganic phosphate binders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083682L NO20083682L (no) 2008-10-27
NO342570B1 true NO342570B1 (no) 2018-06-18

Family

ID=38006917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083682A NO342570B1 (no) 2006-01-31 2008-08-27 Granulært material, fremgangsmåte for dets fremstilling, samt enhetsdose for oral administrering.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9168270B2 (no)
EP (1) EP1993514B1 (no)
JP (2) JP5457681B2 (no)
KR (4) KR101934498B1 (no)
CN (1) CN103751114B (no)
AR (1) AR059266A1 (no)
AU (1) AU2007211375B2 (no)
BR (1) BRPI0706763A2 (no)
CA (2) CA2633762C (no)
CR (2) CR10185A (no)
DK (1) DK1993514T3 (no)
ES (1) ES2564149T3 (no)
IL (1) IL192263A (no)
MX (1) MX343415B (no)
MY (1) MY157620A (no)
NO (1) NO342570B1 (no)
NZ (1) NZ569408A (no)
RU (1) RU2437650C2 (no)
TW (1) TWI328459B (no)
WO (1) WO2007088343A2 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
GB0502787D0 (en) * 2005-02-10 2005-03-16 Ineos Silicas Ltd Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
DK2319804T3 (en) 2006-12-14 2015-01-19 Novartis Ag Iron (III) -carbohydrat-based phosphatadsorbens
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
TWI592159B (zh) 2007-11-16 2017-07-21 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
GB0814326D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Medical Res Council Phosphate binding materials and their uses
WO2010100112A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Vifor (International) Ag Phosphate adsorbent
AU2014218455B2 (en) * 2009-07-21 2016-11-24 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric Citrate Dosage Forms
US9387191B2 (en) * 2009-07-21 2016-07-12 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric citrate dosage forms
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
KR20130048725A (ko) * 2010-03-15 2013-05-10 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 안료 조성물
AU2011247642C1 (en) * 2010-04-27 2015-11-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Orally disintegrating tablet containing acarbose
TWI382842B (zh) * 2010-09-23 2013-01-21 Univ Nat Chunghsing 快速製備磷結合劑的方法及含磷結合劑的醫藥組合物
EP2441436A1 (de) 2010-10-13 2012-04-18 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Phosphatbinderformulierung zur einfachen Einnahme
EP2880011A4 (en) * 2012-08-01 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals Inc STABILIZATION OF SYNTHESIS SYSTEMS OF METHAMPHETAMINE IN SINGLE PREGNANCY
US10272057B2 (en) 2012-10-05 2019-04-30 Oxford Pharmascience Limited Layered double hydroxides
GB201217911D0 (en) * 2012-10-05 2012-11-21 Oxford Pharmascience Ltd Layered double hydroxides
PT3073997T (pt) * 2013-11-27 2020-09-08 Vifor Int Ag Composição farmacêutica, compreendendo partículas de ligante de fosfato
MX2016016532A (es) * 2014-06-18 2017-05-01 Unilever Nv Hidroxidos de doble capa para purificacion de agua.
JP5757493B1 (ja) * 2014-09-24 2015-07-29 富田製薬株式会社 経口型鉄分補給用固形組成物及びその製造方法
EP3162362A1 (de) * 2015-10-30 2017-05-03 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette
KR102001144B1 (ko) * 2016-03-04 2019-07-17 주식회사 엘지화학 페라이트계 촉매 복합체, 제조방법 및 부타디엔의 제조방법
US11278439B2 (en) 2016-03-07 2022-03-22 Orthotic Care Services, LLP Ankle-foot orthosis
US10392267B2 (en) * 2017-04-18 2019-08-27 King Abdulaziz University Azo dye intercalated Fe(II)/Fe(III) layered double hydroxide for water purification
JP2019182818A (ja) * 2018-04-17 2019-10-24 ライオン株式会社 舌苔除去用の口腔内崩壊錠及び舌苔除去方法
CA3116635A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Opko Ireland Global Holdings, Ltd Methods of treatment with mixed metal compounds
CA3194835A1 (en) * 2020-10-17 2022-04-21 David Anderson Formulation and noncovalent stabilization of olivetolic acid derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415555A (en) * 1981-03-24 1983-11-15 Kyowa Chemical Industry C. Ltd. Composition and method for treating iron deficiency syndrome
WO1991018835A1 (en) * 1990-06-08 1991-12-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ethylene sorbing substances
WO1999015189A1 (en) * 1997-09-19 1999-04-01 Crosfield Limited Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders
EP1304104A2 (en) * 1997-04-04 2003-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tablet comprising a phosphate-binding polymer

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1304104A (en) * 1919-05-20 Dough-treating device
US1214473A (en) * 1916-05-22 1917-01-30 John Henry Jenner Adjustable wrench.
US1336866A (en) * 1917-07-23 1920-04-13 John H Schlueter Vessel
US1413197A (en) * 1919-02-10 1922-04-18 John C Swan Apparatus for excluding water from drilled wells for oil
US2061136A (en) * 1931-07-25 1936-11-17 Winthrop Chem Co Inc Process of preparing racemic compounds of the 1-hydroxyphenyl-2-aminopropan-1-ol series
US2222924A (en) 1936-12-10 1940-11-26 Degussa Preparation of cerium sulphate
US2254556A (en) * 1940-04-26 1941-09-02 Jay E Wagner Anatomical dental flask
US2812344A (en) 1956-02-13 1957-11-05 Ortho Pharma Corp Ferrous calcium citrate complex
FR1214473A (fr) 1959-01-07 1960-04-08 Procédé de préparation d'un catalyseur à base d'hydroxyde de cérium
US3001114A (en) * 1959-04-16 1961-09-19 Lee N Hermann Transistor controlled electronic clock
BE590192A (no) 1959-04-27
US3402878A (en) * 1965-05-28 1968-09-24 Andersson Carl Harry Lennart Tray combined with a breadbox
US3395211A (en) 1965-12-10 1968-07-30 Carter Wallace Tableting process
US3539306A (en) 1966-07-25 1970-11-10 Kyowa Chem Ind Co Ltd Process for the preparation of hydrotalcite
AT309837B (de) * 1968-02-27 1973-09-10 Elin Union Ag Verfahren zur Aushärtung von Legierungen
US3879523A (en) 1969-12-12 1975-04-22 Kyowa Chem Ind Co Ltd Composite metal hydroxides
SU414849A1 (ru) 1971-05-21 1977-09-05 Харьковский домостроительный комбинат Бетонна смесь
BE792032A (fr) 1971-12-23 1973-03-16 Baxter Laboratories Inc Dispositif de transfert de masse ayant une membrame semi-permeable disposee en spirale et presentant un faible volume de fluide
NL174720C (nl) 1973-12-13 1984-08-01 Philips Nv Beeldweergeefcel en methode voor de vervaardiging van een vloeibaar kristallijn p-n.butyl-p'-alkoxyazobenzeen.
PL110490B1 (en) 1976-05-19 1980-07-31 Politechnika Poznanska Agent for preparing hydrophobic solutions extracting ions of non ferrous metals from aqueous solutions also a method of producing an agent for preparing hydrophobic solutions extracting ions of non ferrous metals
DE2642984C3 (de) 1976-09-24 1980-01-24 Maschinenfabrik Karl Brieden & Co, 4630 Bochum Blasversatzleitung mit stirnseitigem Austrag
FR2435442A1 (fr) 1978-09-07 1980-04-04 Om Lab Sa Silicate de magnesium et d'aluminium synthetique, procede de fabrication de celui-ci et compositions pharmaceutiques comprenant celui-ci
US4192900A (en) 1978-10-12 1980-03-11 Merck & Co., Inc. Texturized starch products
DE2845326C2 (de) 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE3039997A1 (de) 1980-10-23 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln
US4351814A (en) 1980-12-18 1982-09-28 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Hydrotalcites having a hexagonal needle-like crystal structure and process for production thereof
US4514389A (en) 1981-05-06 1985-04-30 Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice
CA1198674A (en) 1981-11-23 1985-12-31 Rorer International (Holdings) Inc. Antacid compositions
US4458026A (en) 1982-06-02 1984-07-03 Union Carbide Corporation Catalysts for aldol condensations
US4582705A (en) 1982-07-12 1986-04-15 Leonard Primes Composition for detoxification
JPS606619A (ja) * 1983-06-27 1985-01-14 Kyowa Chem Ind Co Ltd 鉄分欠乏症処置剤及びその製法
GB8317595D0 (en) 1983-06-29 1983-08-03 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
JPS60131604A (ja) 1983-12-20 1985-07-13 Victor Co Of Japan Ltd 磁気記録再生素子
DE3346943A1 (de) 1983-12-24 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herstellung von hydrotalcit mit verbesserten eigenschaften
DE3402878A1 (de) 1984-01-27 1985-08-01 Algina AG, Zug Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel
FR2559755A1 (fr) 1984-02-20 1985-08-23 Rhone Poulenc Spec Chim Oxyde cerique a nouvelles caracteristiques morphologiques et son procede d'obtention
JPS6136222A (ja) 1984-07-26 1986-02-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd 高リン酸血症治療剤
US4566986A (en) 1984-08-31 1986-01-28 Waldmann John J Flocculating agents and processes for making them
DE3520108A1 (de) 1985-06-05 1986-12-11 Varta Batterie Ag, 3000 Hannover Positive sammlerelektrode fuer akkumulatoren mit alkalischem elektrolyten
JPH06705B2 (ja) 1985-12-19 1994-01-05 旭化成工業株式会社 リン酸イオンの固定化剤
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US4871392A (en) 1986-05-23 1989-10-03 American Cyanamid Company Aqueous suspension concentrate compositions of pendimethalin
US4801454A (en) 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
ATE67469T1 (de) 1987-06-29 1991-10-15 Rhone Poulenc Chimie Verfahren zur gewinnung eines ceriumoxids.
US4786510A (en) 1987-07-02 1988-11-22 The Procter & Gamble Company Calcium-iron mineral supplements
US4994283A (en) 1987-07-02 1991-02-19 The Procter & Gamble Company Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
DE3801382A1 (de) 1988-01-19 1989-08-03 Ebner Anlagen & Apparate Verfahren und anlage zur umwandlung von natriumsulfat in natriumhydroxid
ATE108996T1 (de) 1988-02-25 1994-08-15 Brocades Pharma Bv Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen granulats.
HU201880B (en) 1988-06-21 1991-01-28 Semmelweis Orvostudomanyi Egye Process for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating renal diseases and for diminishing frequency of extracorporalis dialysis
GB8826333D0 (en) 1988-11-10 1988-12-14 Unilever Plc Oral compositions
GB8902581D0 (en) 1989-02-06 1989-03-22 Telephone Cables Ltd Optical fibre cable core
US5153156A (en) 1989-04-18 1992-10-06 Aristech Chemical Corporation Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone
FR2647433B1 (fr) 1989-05-23 1991-10-31 Lafarge Coppee Da Procede de preparation par voie aqueuse de sulfate de calcium purifie
US4970079A (en) 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
US5208816A (en) * 1989-08-18 1993-05-04 At&T Bell Laboratories Generalized viterbi decoding algorithms
US5112604A (en) 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
ES2018952A6 (es) 1989-10-17 1991-05-16 Walton Sa Procedimiento de preparacion de composiciones antiacidas con tiempo prolongado de permanencia gastrica.
JP2918619B2 (ja) 1990-04-06 1999-07-12 花王株式会社 金属磁性粉末の製造方法及び磁気記録媒体用塗膜
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
DE4036757A1 (de) 1990-11-17 1992-05-21 Bayer Ag Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit
GB2253164B (en) 1991-02-22 1994-10-05 Hoechst Uk Ltd Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products
GB2254556B (en) 1991-04-11 1995-04-12 Fisons Plc Formulations containing linolenic acid
US5246899A (en) 1991-08-16 1993-09-21 Amoco Corporation Simplified preparation of hydrotalcite-type clays
JPH05155776A (ja) 1991-12-02 1993-06-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 高リン血症治療剤
JPH05208816A (ja) 1992-01-28 1993-08-20 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 水酸化セリウム及び酸化セリウムの製造方法
WO1993022237A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 J.M. Huber Corporation Method for production of synthetic hydrotalcite
US5380542A (en) 1992-06-19 1995-01-10 Rhone-Poulenc Specialties Chemical Co. Dietary fiber compositions for use in foods
US5273767A (en) 1992-09-09 1993-12-28 Merck & Co., Inc. Rapidly hydrating gums
JPH08502976A (ja) 1992-10-29 1996-04-02 シー−ピー テクノロジー リミテッド パートナーシップ カルシウムおよび硫酸塩を含有した組成物および複合体、その合成法、これを用いた治療法、これを含んでなる化粧用調製物
NL9201907A (nl) 1992-11-02 1994-06-01 Tno Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp.
DE4239442C2 (de) 1992-11-24 2001-09-13 Sebo Gmbh Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten
CA2110313C (en) 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
TW397686B (en) 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
WO1995011033A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections
TW390813B (en) 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
CA2199027C (en) 1994-09-21 2001-02-20 Peter George Vernon Oral compositions
GB9506126D0 (en) 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
EP0854916A4 (en) 1995-09-20 2002-07-24 Univ Queensland NEW ACC SYNTHASE GENES
US5571336A (en) 1995-09-29 1996-11-05 Wurzburger; Stephen R. Base solution for cleaning aluminum
DE19547356A1 (de) 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
DE69728405T2 (de) 1996-01-25 2004-08-12 Young, Colin Leslie, Wattle Glen Molluskizid mit aktion im magen
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6287596B1 (en) 1996-07-12 2001-09-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegratable compression-molded materials and process for producing the same
CN1230118A (zh) * 1996-07-19 1999-09-29 日研化学株式会社 高磷血症治疗剂
US5654011A (en) 1996-07-30 1997-08-05 Energetics, Inc. Dietary supplements
JPH1059842A (ja) 1996-08-13 1998-03-03 Lion Corp 錠剤用組成物及び打錠方法
JPH10101569A (ja) * 1996-10-01 1998-04-21 Eisai Co Ltd 制酸剤
JPH10236960A (ja) 1997-02-24 1998-09-08 Lion Corp 制酸剤含有組成物
US6028023A (en) 1997-10-20 2000-02-22 Bulldog Technologies U.S.A., Inc. Process for making, and use of, anionic clay materials
BR9908438A (pt) 1998-03-06 2000-10-31 Eurand Int Tabletes de desintegração rápida
JPH11335269A (ja) 1998-05-19 1999-12-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US6177581B1 (en) 1999-10-12 2001-01-23 The Dow Chemical Company Mixed-metal chelates and process for the preparation thereof
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
DE19958007A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
WO2001049025A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Fujitsu Limited Information recording/reproducing device
EP1246630A4 (en) 2000-01-06 2007-04-18 Marantech Holding Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING SKIN GROWTH AND TREATING SKIN STATE
US6672918B2 (en) * 2000-01-17 2004-01-06 Yamaha Marine Kabushiki Kaisha Induction system for 4-cycle engine of small watercraft
AUPQ533700A0 (en) 2000-01-28 2000-02-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Soil treatment method
JP4439067B2 (ja) 2000-02-23 2010-03-24 三菱原子燃料株式会社 鉄系複水酸化物の製造方法及び該複水酸化物を用いた水処理材
US20030092658A1 (en) * 2001-02-02 2003-05-15 Meyers Rachel E. Novel human enzyme family members and uses thereof
JP2002011243A (ja) * 2000-04-27 2002-01-15 Sony Computer Entertainment Inc 記録媒体、プログラム、エンタテインメントシステムおよびエンタテインメント装置
WO2001087042A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 James Martindale Tine system
FR2809407B1 (fr) 2000-05-26 2002-08-30 Rhodia Chimie Sa Utilisation d'hydrotalcite comme charge dans des compositions de polymeres
US20030185886A1 (en) 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
US6720005B1 (en) * 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
AU2002224357A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Zymogenetics Inc. Mammalian wnt polypeptide-5
US6576665B2 (en) 2001-04-03 2003-06-10 Braintree Laboratories, Inc. Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption
JP4061857B2 (ja) * 2001-04-27 2008-03-19 株式会社日立製作所 光学ユニット及びそれを用いた映像表示装置
US20040247696A1 (en) 2001-07-05 2004-12-09 Antelman Marvin S. Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals
UA80682C2 (en) 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003018034A1 (fr) 2001-08-27 2003-03-06 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Comprimes antiacides et laxatifs
AR036354A1 (es) 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
CA2460894A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Press-coated fast-dissolving/disintegrating molded product
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7300670B2 (en) 2002-04-03 2007-11-27 Unilab Pharmatech, Ltd. Oral suspension formulation
PT1501484E (pt) 2002-04-29 2006-10-31 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Processo para a preparacao de comprimidos de substancias farmaceuticamente activas possuindo propriedades de compressao desfavoraveis com um liquido de granulacao compreendendo celulose microcristalina.
US20040161474A1 (en) 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
WO2004000885A2 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Rhodia, Inc. Molecular weight reduction of polysaccharides by electron beams
US6729847B2 (en) * 2002-07-29 2004-05-04 Attwood Corporation Bilge pump seal and float actuator
AU2003258581A1 (en) 2002-08-09 2004-03-11 Albemarle Netherlands B.V. Fischer-tropsch process using an iron-containing layered material
JP4348426B2 (ja) * 2002-08-29 2009-10-21 独立行政法人産業技術総合研究所 高選択性脱リン剤及びその製造方法
TW563685U (en) * 2002-10-03 2003-11-21 Well Shin Entpr Co Ltd Structure for wire reeling device
EP2092894B1 (en) 2002-10-04 2012-08-08 Tyco Healthcare Group LP Balloon dissector with cannula
WO2005012194A1 (en) 2003-01-28 2005-02-10 The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A Western Research Institute Charge-based water filtration systems
US6866519B2 (en) * 2003-07-10 2005-03-15 Wei-Fang Fan Adaptable resilient pin assembly for BGA based IC encapsulation
US7283517B2 (en) * 2003-07-22 2007-10-16 Innomedia Pte Stand alone multi-media terminal adapter with network address translation and port partitioning
AR045068A1 (es) 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
US20050027876A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Toshitomo Umei Data transmission method, data transmission system, and data transmission apparatus
PT1660104E (pt) 2003-08-26 2010-06-15 Shire Holdings Ag Formulação farmacêutica compreendendo compostos de lantânio
US7381428B2 (en) 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
EP1696889A1 (en) 2003-08-28 2006-09-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
BE1015841A3 (fr) 2003-12-24 2005-10-04 Lhoist Rech & Dev Sa Composition pulverulente a base d'un compose calco-magnesien.
US20050170014A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Anandi Krishnan Carbonyl iron pharmaceutical dosage forms for the treatment of iron-deficiency anemia
US20050260271A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Eastman Kodak Company Composition comprising layered host material with intercalated functional-active organic compound
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7361194B2 (en) * 2004-10-14 2008-04-22 Wright Medical Technology, Inc. Metallic bearings for joint replacement
US20060177415A1 (en) * 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
US20090108233A1 (en) 2004-12-24 2009-04-30 The Univeristy Of Queensland Preparation of suspensions
GB0502787D0 (en) 2005-02-10 2005-03-16 Ineos Silicas Ltd Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use
JP4823547B2 (ja) 2005-03-28 2011-11-24 株式会社ジーシー ペースト状歯科用アルギン酸塩印象材組成物
US20090175959A1 (en) 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
JP4899182B2 (ja) 2006-03-22 2012-03-21 独立行政法人産業技術総合研究所 アニオン交換体の製造方法
WO2007135362A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Norbrook Laboratories Limited Stable aqueous suspension having palatable taste
DK2319804T3 (en) 2006-12-14 2015-01-19 Novartis Ag Iron (III) -carbohydrat-based phosphatadsorbens
PT2319804E (pt) 2006-12-14 2014-11-24 Novartis Ag Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato
EP1946750A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof
WO2008129034A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Euro Support Catalyst Group Bv Hydrotalcite-like layered double hydroxide (ldh) composition and process of making same
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
DE102007059990A1 (de) 2007-12-13 2009-06-18 Süd-Chemie AG Verfahren zur Herstellung nanokristalliner Hydrotalcitverbindungen
JP5208816B2 (ja) 2009-03-06 2013-06-12 日本板硝子株式会社 端子付ガラス及び端子付ガラス搭載車両
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415555A (en) * 1981-03-24 1983-11-15 Kyowa Chemical Industry C. Ltd. Composition and method for treating iron deficiency syndrome
WO1991018835A1 (en) * 1990-06-08 1991-12-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ethylene sorbing substances
EP1304104A2 (en) * 1997-04-04 2003-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tablet comprising a phosphate-binding polymer
WO1999015189A1 (en) * 1997-09-19 1999-04-01 Crosfield Limited Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders

Also Published As

Publication number Publication date
KR101934498B1 (ko) 2019-01-02
KR101794747B1 (ko) 2017-11-07
KR101731940B1 (ko) 2017-05-02
KR20080075535A (ko) 2008-08-18
MX343415B (es) 2016-11-04
MY157620A (en) 2016-06-30
JP5457681B2 (ja) 2014-04-02
RU2008135130A (ru) 2010-03-10
BRPI0706763A2 (pt) 2011-04-05
KR20170124649A (ko) 2017-11-10
KR20160042176A (ko) 2016-04-18
CR20150031A (es) 2015-02-26
NZ569408A (en) 2011-03-31
JP2009525316A (ja) 2009-07-09
IL192263A (en) 2016-06-30
WO2007088343A3 (en) 2008-01-24
WO2007088343A8 (en) 2007-10-04
EP1993514B1 (en) 2015-12-09
US9168270B2 (en) 2015-10-27
CA2917335C (en) 2019-07-23
CA2633762C (en) 2017-11-07
CA2917335A1 (en) 2007-08-09
US20090317459A1 (en) 2009-12-24
AU2007211375B2 (en) 2013-08-29
KR20140069193A (ko) 2014-06-09
WO2007088343A2 (en) 2007-08-09
DK1993514T3 (en) 2016-03-14
AU2007211375A1 (en) 2007-08-09
JP2014031381A (ja) 2014-02-20
US9907816B2 (en) 2018-03-06
US20150132407A1 (en) 2015-05-14
IL192263A0 (en) 2008-12-29
CN103751114A (zh) 2014-04-30
TW200744671A (en) 2007-12-16
EP1993514A2 (en) 2008-11-26
RU2437650C2 (ru) 2011-12-27
KR101509044B1 (ko) 2015-04-06
AR059266A1 (es) 2008-03-19
CR10185A (es) 2008-10-29
NO20083682L (no) 2008-10-27
CN103751114B (zh) 2019-07-09
CA2633762A1 (en) 2007-08-09
ES2564149T3 (es) 2016-03-18
TWI328459B (en) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342570B1 (no) Granulært material, fremgangsmåte for dets fremstilling, samt enhetsdose for oral administrering.
JP6466980B2 (ja) 制酸剤として用いられる混合金属コンパウンド
NO20171980A1 (no) Material
AU2016213745B2 (en) Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders
AU2013263790A1 (en) Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders
MX2008009415A (es) Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorganicos insolubles en agua