JP2003519188A - 皮膚増殖の促進及び皮膚症状の処置のための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも2つの多価カチオンをもち、その少なくとも一方が第1原子価状態にあり、少なくとも一方が異なる第2原子価状態にある、少なくとも1種の電子活性化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体の治療的に有効な量を含む皮膚増殖促進化合物及び組成物。好ましい化合物としては、酸化ビスマス（III、V）、酸化コバルト（II、III）、酸化銅（I、III）、酸化鉄（II、III）、酸化マンガン（II、III）、又は酸化プラセオジム（III、IV）、又は酸化銀（I、III）、又はその組合わせが含まれる。これらの化合物は、無機結晶中、異なる2つの原子価の金属カチオンをもつ結晶状態、又は電子状態にあってもよい。創傷包帯のようなその組成物を含む製品、及び熱傷又は皮膚移植の治療又は処置のような前記化合物、組成物、又は製品を用いた皮膚増殖を促進又は増強させる方法も含まれる。また、四酸化四銀（Ag₄O₄）を、例えば、結晶形で含む医薬組成物、及び様々な皮膚科学的症状及び疾患を予防、治療、又は処置するためにその組成物を用いる方法。実施態様においては、これらの組成物は、実質的に添加過硫酸塩を含んでいない。本発明の組成物で予防、治療、又は処置することができるこれらの皮膚科学的症状又は疾患は、様々であり、湿疹、乾癬、皮膚炎、疾患による皮膚潰瘍、未決定局所疾患、帯状疱疹、皮疹、褥瘡、口唇ヘルペス、水疱、せつ、疱疹、ざ瘡、にきび、皮膚擦傷、皮膚ひび割れ、かゆみ、皮膚剥離、又はいぼが含まれるがこれらに限定されない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、結晶格子に多価カチオンをもつある種の化合物、特にある種の無機
金属酸化物を含む皮膚増殖促進組成物に関する。その皮膚増殖組成物を用いて熱
傷治療又は皮膚移植のようなある種の症状を治療又は処置する皮膚増殖を促進又
は増強させる製品及び方法が本発明に包含される。本発明は、また、四酸化四銀
(tetrasilver tetroxide)（Ag₄O₄）を特に含む医薬組成物及び皮膚科学的症状又
は疾患の予防、治療、又は処置にその組成物を用いる方法に関する。

【０００２】発明の背景 動物や哺乳動物の皮膚、特にヒト皮膚は、多機能器官である。皮膚は、身体を
保護するために外部を覆っているだけでなく、呼吸、発汗、感覚情報処理、又は
油生産のような特殊な機能も行っている。皮膚の保護性能に不可欠な油生産は、
皮脂として知られる油性物質が毛嚢の下端に位置する大きな腺である皮脂腺から
遊離するときに作用する。これにより、皮膚を保湿及び防水させることが可能に
なり、よって周囲から保護される。 皮膚は、哺乳動物、特にヒトにおいては、最も環境的にストレスがかかる器官
である。皮膚は、毒性化学薬品や不良環境を受けやすく、また、酸素の存在下に
紫外（『UV』）光に直接暴露される唯一の器官である。皮膚がUV光に長く暴露さ
れると、皮膚が損傷し、結果として日焼け、光老化、発がん、又は関連した他の
皮膚障害を生じる。 特に、ヒト皮膚は、表皮と真皮の複合体である。表皮の最上部は角質層である
。この層は,皮膚の最も硬い層であり、周囲の環境によって最も影響される層で
ある。角質層の下に表皮の内部がある。表皮の下の真皮の最上層は乳頭真皮であ
り、皮膚のマイクロレリーフを画成している比較的ゆるい結合組織からできてい
る。乳頭真皮の下に配置されている網状真皮は、間隙に組織されている強固な結
合組織である。網状真皮は、粗いしわと関連がある。真皮の下に皮下層がある。

【０００３】 皮膚の主な機能としては、保護、排出、分泌、吸収、温度調節、色素発生、蓄
積、感覚認知、又は免疫学的過程の調節が含まれる。加齢や過度の日光暴露によ
る皮膚の構造変化は、これらの機能に悪影響を及ぼす。皮膚加齢に伴う生理的変
化としては、例えば、バリヤ機能の障害又は表皮細胞のターンオーバー低下が挙
げられる。 弾性のような皮膚の機械的性質は、コラーゲン網目構造の密度と形及びその中
の弾性繊維によって制御されると思われている。コラーゲンやエラスチンの損傷
は、それらの収縮性を失わせ、結果として、皮膚にしわがより、皮膚表面が粗く
なる。皮膚が加齢又は不健康になるにつれて、たるみ、伸展裂傷、突出、あざ又
はしわを獲得し、粗くなり、ビタミンDを合成する能力が低下する。加齢皮膚は
、薄くなり、コラーゲン、エラスチン、又はグリコサミノグリカンが変化するた
めに表皮真皮境界面が平らになる。 酸素の存在下のUV光暴露により、様々な皮膚障害、疾患、又は症状をまねくと
考えられている望ましくないフリーラジカルの生成が引き起こされる。皮膚にお
いては、フリーラジカルが、一般に日焼けとして現れる炎症の化学伝達物質の遊
離; 皮膚におけるコラーゲンを分解する細胞骨格の変化のしばしば引き金になり
、DNA細胞破壊や二量体形成のようなDNA構造変化を引き起こしてしまう。UV光に
よって生成されるフリーラジカルを抗酸化剤の使用により中和するように身体は
行われている。抗酸化剤は、一般に、酵素又は非酵素の2つの形態で見出されて
いる。

【０００４】 局所医薬適用は、皮膚を日光の有害な作用から防ぐ当該技術において周知のそ
の成果である。皮膚を保護するために、例えば、サンスクリーンが用いられてい
る。サンスクリーンは、しばしば、酸化チタンや酸化亜鉛のような光防護物質を
混合している水性又は油性ローション又は軟膏である。日光の暴露に対する保護
の形が最も広く用いられているが、これらの局所適用はいくつかの欠点をもって
いる。第1に、多量の光防護物質が局所適用に混合され、その一部は、最近、こ
れらの条件下で毒性があるか又は有害であることが疑われている。第2に、その
局所適用の有効性は、しばしば得ることが難しい皮膚の連続かつ均一な適用範囲
に左右される。多くの個体は、長時間のUV暴露によって皮膚への損傷をできるだ
け少なくするために必要とされるように、一定の又は連続基準で局所サンスクリ
ーンを用いることができない。第3に、サンスクリーンは、すべての種類のUV光
の保護に良好ではない。UV暴露からの皮膚損傷により、様々な皮膚科学的障害を
まねく。 患者がビタミンやミネラルを欠乏しているときに起こるある種の皮膚や他の問
題を治療するために種々のビタミンやミネラルが個々に投与される。ビタミンA
は、例えば、ざ瘡の治療や創傷治癒の促進を援助し、ビタミンC（アスコルビン
酸）は、皮膚挫傷の予防や創傷治癒を援助し、ビタミンEは抗酸化剤であり、銅
は弾性組織欠損の治療を援助する。ビタミンCの局所使用は、日光損傷を防ぎ、
結合組織の破壊を減少し、おそらくコラーゲン合成を促進すると思われる。ビタ
ミンEは、皮膚保湿を高め、細胞をUV線防護し、早熟皮膚老化を遅らせるために
抗炎症剤として局所に用いられる。プロアンタノールやプロアントシアニジンを
含むカテキン系製剤は、強力な抗酸化剤である。これらの化合物は、例えば、花
、植物の葉、又はブドウの種子に見出されている。

【０００５】 ある種の細胞、皮膚、又は熱傷のような他の症状を予防又は治療するために設
計された医薬剤を形成するために種々の成分が単独で又はある組合わせで用いら
れている。様々な皮膚症状を治療するための種々の組成物と方法が現在当業者に
利用できるが、その治療はしばしば完全には効果的でなく、皮膚の過剰乾燥のよ
うな逆効果をしばしば含んでいる。更に、既存の治療は、単に症候に向けられ、
基礎にある症状を治療せず、寛解頻度又は回復出現を減少させる援助又は新しい
疾病を治療できない。 動物又はヒトに非毒性であることが報告されている多価銀分子が様々な使用に
開示されている。M. Antelman,『抗病原菌性多価銀分子半導体』, Precious Met
als, vol. 16:141-149(1992); M. Antelman,『多価銀殺菌剤』, Precious Metal
s, vol. 16:151-163(1992)。例えば、酸化剤により活性化される四酸化四銀は、
自治用水や工業用水処理用途のような殺菌剤、殺真菌剤、又は殺藻剤利用におけ
る使用やエイズの治療に開示されている。 様々な情報により、水処理のためにある種の二価銀化合物の使用、その化合物
を、典型的にはある種の酸化剤、金属、又は他の化合物と組合わせて消毒剤、殺
菌剤、殺藻剤、又は殺真菌剤としての使用が報告されている。エイズの治療のた
めのその化合物の使用の単一の試験管内実験も報告されている。これらの情報に
は、M. Antelman,『銀消毒剤』, Soap/Cosmetics/Chemical Specialties, pp. 5
2-59(Mar., 1994)、米国特許第5,017,295号; 同第5,073,382号; 第5,078,902号;
第5,089,275号; 第5,098,582号; 第5,211,855号; 第5,223,149号; 第5,336,416
号; 第5,772,896号が含まれている。

【０００６】 米国特許第5,336,499号には、ある種の試験管内抗病原菌性、即ち、殺菌性、
殺真菌性、ウイルス撲滅性、又は殺藻性を有する四酸化四銀及び過硫酸塩組成物
が特に栄養ブイヨン培養液中、0.3 ppm程度の濃度で開示されている。栄養ブイ
ヨン中の酵母増殖の阻止に関する試験管内実験及びそれらの結果に基づく婦人科
学的クリーム又は洗浄器の形成、及び組成物が18.0 ppmにおいてウイルスの全抑
制を示す試験管内エイズ試験の報告も開示されている。 米国特許第5,571,520号には、ブドウ状球菌のような病原微生物を死滅させる
ために、かかる装置の効率を高めるための四酸化四銀の分子結晶の、特に酸化剤
との使用が開示されている。報告された試験管内試験においては、酸化剤として
10 ppm過硫酸塩の量がある量の四酸化四銀と用いられた。ヒト実験には、10 ppm
の四酸化銀と40 ppmの過硫酸ナトリウムによる婦人科学的酵母感染症の生体内治
癒が必要とされた。他の生体内局所実験には、100 ppmの組成物溶液による単一
のみずむしの症例の治癒及び25％懸濁液の組成物による単一の足指爪真菌の症例
の治癒が決定的な方式で報告されている。 米国特許第5,676,977号には、エイズウイルス、エイズ相乗作用病原体、又は
ヒト免疫抑制成分（ISM）を破壊するために用いられた静脈内注入四酸化四銀結
晶が開示されている。該結晶は、約40 ppmのヒト血液で1回の注入用に処方され
たものである。この参考文献には、該組成物が肝臓腫大としても知られる肝腫を
引き起こすことが開示されているが、肝機能の損失は報告されていない。

【０００７】 上記参考文献には、多価銀分子結晶装置が作用すると考えられたメカニズムの
詳細な説明が報告されている。その結果と概念の考察は、『不治の病最新情報』
と題するセミナーで発表された（Weizmann Institute of Science, Rehovot, Is
rael, Feb. 11, 1998）。この発表の表題は、『抗生物質を超える非毒性殺菌剤
及びTetrasil(登録商標)（四酸化四銀を含む組成物）』であった。この論文には
、四酸化物について含まれる電子移動の作用により電子他の銀物質より強力な殺
菌剤にしたことが報告された。他の特許、例えば、Ag(II)について米国特許第4,
196,135号及びAg(III)について同第5,223,149号には、多価銀抗菌組成物が包含
されている。これらは、Ag(I)化合物より強力な抗菌剤であり、四酸化四銀に比
べて劣っている。 同様に、様々な条件で生成する微量の銀（I）イオンから殺菌特性を誘導する
コロイド銀も有効性が小さい。従って、こららの物質の微量作用特性は、ホルス
ファル系列とも呼ばれる、次のように纏めることができる。 Ag₄O₄ ＞ Ag(III) ＞ Ag(II) ＞＞＞＞ Ag(I) 四酸化四銀の他の特性は、Ag(I)化合物がするのと同様の方法で皮膚のような
有機物質を染色しないことである。更に、光安定性である。 従って、1種以上の皮膚科学的疾患又は障害を予防、治療、又は処置する医薬
組成物及び方法を見出すことが求められている。また、多くの従来の皮膚科学的
治療に存在する副作用を避けつつ、1以上の障害の将来の発生の予防、及び1以上
の皮膚科学的障害の予防、処理、及び処置を促進させることが求められている。

【０００８】 更に、酸化ビスマス(III、V)を製造するための合成経路がGmelins Handbuch D
er Anorganischen Chemie, vol. 16:642(1964)に詳述され、総括されている。ま
た、酸化コバルト(II、III)、酸化鉄(II、III)、酸化マンガン(II、III)、及び
酸化プラセオジム(III、IV)は、すべて天然に見出され得る。これらの5種類の金
属酸化物は、すべて市販されている。 しかしながら、熱傷、皮膚がん、又は皮膚移植のようなある種の皮膚症状には
、損傷組織又は撲滅組織の発育又は再生が必要である。皮膚に対する熱傷は、熱
的接触、化学的接触、又は電気的接触により、結果として、例えば、タンパク質
変性、熱傷浮腫、血管透過性を増すことによる血管内液量の減少、又はその組合
わせを引き起こす。全身作用、例えば、血液量減少性ショック、感染症、気道損
傷、又はその組合わせは、上記局所作用をする被害者の生命に最大の脅威を提起
する。 自発的熱傷治癒においては、新しい上皮として壊死組織腐肉が損傷領域を覆い
始める。表面的な熱傷においては、皮膚組織の再生又は発育が、例えば、損傷し
ていない表皮要素、毛嚢、又は汗腺から急速に生じる。典型的には、治癒過程で
感染症が起きなければ最小の瘢痕が生じる。深部熱傷、即ち、表皮や多量の真皮
の破壊においては、典型的には、創傷の縁から又は外皮の分散した残存部から再
上皮化が始まる。過程は、典型的には緩慢で、新しい上皮によって覆われる前に
過度の肉芽組織がしばしば形成する。そのような創傷は、一般的には、皮膚移植
等によって直ちに治療されなければ、収縮し、外観を台無しにし、無力にもする
瘢痕に展開する。残念なことに、皮膚移植は、更に治療に費用がかかりかつ更に
患者に副作用がしばしば生じる免疫抑制治療なしでは、ホストの身体によって拒
絶される。

【０００９】 熱傷の重症度は、受傷組織量によって判断される。この量は、熱傷した体表面
積％（％BSA）及び熱傷の深度によって表される。重症度による熱傷の慣用的分
類は、小熱傷、又は15％未満BSA; 中熱傷、又は15％〜49％BSA; 大熱傷、又は50
％〜69％BSA; 及び重症熱傷である。 熱傷の深度は、第1度、第2度、又は第3度熱傷として記載することができる。
第1度熱傷は、赤く、接触に非常に感受性であり、通常は湿っている。水疱は、
典型的には形成されず、表面は光圧によって著しくかつ広く白化する。第2度熱
傷は、水疱があってもなくてもよく、傷底は接触に感受性であり、圧力に対して
白化することがある。第3度は、たいていはないが水疱があってもよい。皮膚表
面は白く、圧力が加えられたときに柔軟になることがあり、黒く、炭化し、堅く
なることがある。第3度は、色が薄く、正常な皮膚に間違えることさえあるが、
皮下血管は圧力に対して白化しない。創傷は、皮下領域のヘモグロビンが固定し
ているために明るい赤色であるものである。第3度熱傷は、たいてい感覚鈍磨又
は感覚減退であり、毛は容易に毛嚢から引き抜かれる。しばしば、深度の第2熱
傷と第3度熱傷間の区別は、3〜5日間の観察後にのみなされ得る。 De Cuellarらの米国特許第4,828,832号には、熱傷の治療のような皮膚病変に
適用するために担体に分散された、金属銀粒子と過酸化ベンゾイルのような酸化
剤が開示されている。 上記組成物は、熱傷の治療又は処置のような皮膚増殖を必要とする治療又は処
置症状に適切な効力をもつとは考えられない。 従って、1以上の皮膚科学的症状を治療又は処置するために皮膚増殖を促進又
は増強させるための皮膚増殖促進医薬組成物を見出すことが求められている。ま
た、ある種の慣用的治療又は皮膚置換を適用したときに存在する副作用を避けな
がら皮膚増殖速度を促進又は増進させることが求められている。

【００１０】発明の要約 本発明の態様は、症状、又はその症候を治療又は処置するために、少なくとも
2つの多価カチオンをもち、その少なくとも一方が第1原子価状態にあり、少なく
とももう一方が異なる第2原子価状態にある少なくとも1種の電子活性化合物、又
はその薬学的に許容しうる誘導体を皮膚増殖を促進又は増強するのに治療的に有
効である量と時間投与することにより、患者の皮膚の皮膚増殖を促進又は増強す
る方法に関する。 一般的には、該患者は哺乳動物であり、投与される該電子活性金属酸化物化合
物の該治療的に有効な量は、約1 ppm〜500,000 ppmである。他の実施態様におい
ては、該治療的に有効な量は、約50 ppm〜100,000 ppmである。他の実施態様に
おいては、該哺乳動物はヒトであり、少なくとも1種の該電子活性金属酸化物化
合物は、局所的、非経口的、又は経皮的に投与される。 該方法は、更に、症状の治療又は処置を促進又は増強させるのに十分な量で存
在する少なくとも1種の異なる追加治療剤を投与する段階を含み得る。少なくと
も1種の該追加治療剤を少なくとも1種の該電子活性金属酸化物化合物と同時に投
与することが可能であるが、他の実施態様においては、投与はいずれかの順序で
連続してもよい。

【００１１】 好ましくは、少なくとも1種の該電子活性化合物は、金属酸化物を含んでいる
。実施態様においては、該電子活性化合物は、酸化ビスマス(III、V)、酸化コバ
ルト(II、III)、酸化銅(I、III)、酸化鉄(II、III)、酸化マンガン(II、III)、
又は酸化プラセオジム(III、IV)又はその薬学的に許容しうる誘導体の少なくと
も1種を含んでいる。 該患者に投与する前に少なくとも1種の該電子活性化合物を担体と混合するこ
とも可能である。好適実施態様においては、該担体は、石油ゼリー(petroleum j
elly)を含んでいる。一部の実施態様においては、担体は必要なく、組成物が粉
末、又は複数の粉末結晶又は顆粒の形で投与される。局所実施態様においては、
担体は、過度に流出せずに該皮膚に組成物の付着を高めるのに十分なチキソトロ
ープ剤を含んでいる。少なくとも1種の該電子活性化合物は、約10 mg〜500 mg/c
m²皮膚表面の用量レベルで該皮膚に適用することができる。好ましくは、投与さ
れる該治療的に有効な量は、副作用を引き起こすのに不十分である。 好ましくは、皮膚増殖の促進又は増強は、熱傷又は皮膚移植の治療又は処理を
含んでいる。実施態様においては、病原体は、熱傷又は皮膚移植の治療又は処置
と同時に死滅する。また、病原体の増殖は、熱傷又は皮膚移植の治療又は処置と
同時に停止、減少、又は阻止される。

【００１２】 本発明は、また、少なくとも2つの多価カチオンをもち、その少なくとも一方
が第1原子価状態にあり、少なくとも一方が異なる第2原子価状態にある少なくと
も1種の電子活性化合物を皮膚増殖を促進又は増強するのに治療的に有効な量と
時間含んでいる皮膚増殖増強組成物に関する。有利には、医薬組成物は、抗病原
菌効力を有してもよい。好ましくは、少なくとも1種の該電子活性化合物は、金
属酸化物を含んでいる。実施態様においては、該金属酸化物は、ビスマス、コバ
ルト、銅、鉄、マンガン、プラセオジム、又はその組合わせの少なくとも1種を
含んでいる。好ましくは、その実施態様においては、金属酸化物は、酸化ビスマ
ス(III、V)、酸化コバルト(II、III)、酸化銅(I、III)、酸化鉄(II、III)、酸化
マンガン(II、III)、又は酸化プラセオジム(III、IV)又はその組合わせを含んで
いる。また、医薬組成物は、四酸化四銀を含んでいない。他の代替的実施態様に
おいては、医薬組成物は、四酸化三コバルトを含んでいない。実施態様において
は、医薬組成物は、少なくとも2種の異なる電子活性化合物を含むことができる
。他の実施態様においては、該化合物は、粉末、粉末結晶、又は顆粒の形であっ
てもよい。

【００１３】 好適実施態様においては、少なくとも2つの該多価カチオンの第1原子価と第2
原子価は、少なくとも1、好ましくは1又は2だけ異なる。他の好適実施態様にお
いては、少なくとも2つの該多価カチオンの第1原子価と第2原子価は、2を超える
だけ異なる。有利には、該電子活性化合物は、EMF^OXが少なくとも約＋0.1ボルト
である少なくとも1つの多価カチオンを有する。任意により、該組成物は、好ま
しくは該活性化合物の効力を高めるのに十分な量であるが皮膚過敏を引き起こす
のに不十分な量で存在する酸化剤を含み得る。好ましくは、該酸化剤は、過硫酸
塩のぺルオキシ酸塩を含んでいる。 本発明は、また、本発明の皮膚増殖増強化合物又は組成物を含む製品に関する
。好適実施態様は、本発明の少なくとも1種の化合物又は組成物を含む創傷包帯
を含んでいる。好適実施態様においては、該創傷包帯は、絆創膏、綿包帯、又は
ゲル化ポリマーを含んでいる。ゲル化ポリマーは、治療又は処置が必要である皮
膚領域に流すのに十分に低粘性であり、続いて創傷に適用時は十分に増粘して皮
膚症状を治療又は処置するのに十分な時間創傷に実質的に付いたままである、当
業者に利用できるポリマー、又はその組合わせであってもよい。増粘は、例えば
、空気、空気中の水分又は創傷に暴露することにより、罹患した皮膚領域上で直
接2つのポリマーが混合することにより、又は罹患した皮膚領域からの熱により
起こることができる。

【００１４】 好ましくは、本発明は、実質的に添加過硫酸塩を含まない、四酸化四銀、その
薬学的に許容しうる誘導体の治療的に有効な量を含む医薬組成物に関する。実施
態様においては、該量は約50 ppm〜500,000 ppmであり、他の実施態様において
は、該量は約400 ppm〜100,000 ppmである。該組成物は、局所、非経口、又は経
皮投与に適応するような担体を含むことができる。上記製品形態は、この実施態
様にも適用できる。 本発明は、また、患者皮膚において1以上の皮膚科学的皮膚病を予防、治療、
又は処置する方法であって、実質的に添加過硫酸塩を含まない四酸化四銀、又は
その薬学的に許容しうる誘導体をその症状を治療するのに治療的に有効な量と時
間該皮膚に投与する段階を含んでいる、前記方法に関する。 実施態様においては、該方法は、更に、該四酸化四銀、又はその誘導体が分散
する担体を含み、該治療的に有効な量は該担体の質量に対して約50 ppm〜500,00
0 ppmである。実施態様においては、治療的に有効な量は、約400 ppm〜100,000
ppmであり得る。

【００１５】 実施態様においては、予防、治療、又は処置される該皮膚病は、病原体よりむ
しろ1以上の自己免疫疾患によるものである。実施態様においては、皮膚病は、1
以上の自己免疫症状、循環症状、又は神経学的症状を含む非病原菌性症状による
ものである。他の実施態様においては、予防、治療、又は処置される皮膚病は、
湿疹、乾癬、皮膚炎、潰瘍、帯状疱疹、皮疹、褥瘡、口唇ヘルペス、水疱、せつ
、疱疹、ざ瘡、にきび、皮膚擦傷、皮膚ひび割れ、皮膚かゆみ、皮膚剥離、紅色
汗疹、らい、皮膚結核、又はいぼの少なくとも1種を含んでいる。 好適実施態様においては、四酸化四銀、又はその薬学的に許容しうる誘導体は
、添加過硫酸塩を完全に含んでいない。他の実施態様においては、該投与する段
階には、該四酸化四銀、又はその薬学的に許容しうる誘導体を約10 mg〜500 mg/
cm²皮膚表面の用量レベルで該皮膚に適用することを含んでいる。他の実施態様
においては、更に、該治療的に有効な量は、副作用を引き起こすのに不十分な量
である。 本発明は、また、1以上の非病原菌性皮膚科学的皮膚症状を予防、治療、又は
処置する方法であって、四酸化四銀、又はその薬学的に許容しうる誘導体をその
症状を治療するのに治療的に有効な量と時間該皮膚に投与する段階を含んでいる
、前記方法に関する。実施態様においては、該非病原菌性皮膚科学的皮膚症状と
しては、自己免疫疾患、神経学的症状、循環症状、又はその組合わせが含まれる
。

【００１６】定義 本発明に関連して用いられる用語の一部は、次のように定義され得る。 本明細書に用いられる『症状』という用語は、特に本明細書に言及されたもの
を含む、従来確認された疾患、及び障害、罹患、又は病気を意味すると理解すべ
きである。特に、本明細書に用いられる『症状』には、熱傷、創傷、又は潰瘍、
又はその症候、例えば、その治療又は処置が皮膚増殖を必要とする場合を含んで
いる。実施態様においては、症状は、単なる潰瘍以外の熱傷又は創傷を意味する
。『創傷』は、切傷、裂傷、剥離、穿刺、又は他の皮膚の損傷を含むと理解すべ
きである。 本明細書に用いられる用語『予防』は、症状に罹患している危険な状態にある
患者において、症状、症候、又は症状を引き起こす病原体を停止又は阻止するこ
とを意味する。これには、そのような症状又はその１以上の症候の発生の頻度又
は重症度、又はその両方を低減することも含まれる。 本明細書に用いられる『処置』という用語は、完全に治癒し得ない症状を制御
すること、その症状の罹患時間を減らすこと等を含んでいる。好ましくは、皮膚
を表面的に変色せずに、即ち、肉眼では変色せず、その症状を予防、治療、又は
処置する。実施態様においては、本発明は、治療又は処置に関し、他の実施態様
においては、本発明は本明細書に開示されクレイムされた疾患又は症状の予防に
関する。該用語は、また、症状及び/又はその症候を直接又は間接に亢進させ、
増幅させ、再発させ、又は引き起こすことができる病原体の発育又は増殖の停止
、減少、又は阻止を促進させるための本発明の化合物又は組成物の使用を含んで
いる。

【００１７】 本明細書に用いられる『患者』という用語は、動物、特に哺乳動物を意味する
。好適実施態様においては、患者という用語は、ヒトを意味する。 本明細書に用いられる『副作用』という用語には、不整脈、心臓伝導障害、食
欲刺激、体重増加、鎮静、胃腸不快感、頭痛、口腔乾燥、便秘、下痢、薬剤間相
互作用、皮膚の表面的変色、肝腫、熱、疲労等が含まれるがこれらに限定されな
い。『不整脈』という用語には、頻脈、トルサードドポアン、Q_T延長、又は細動
が含まれるがこれらに限定されない。 本発明の組成物及び方法に関連して本明細書に用いられる『治療的に有効な量
』という用語は、電子活性金属酸化物化合物又は組成物、又はその誘導体が単独
で又は他の薬剤と組合わせて症状の治療又は処置において治療利益を得る量を意
味する。実施態様においては、有効な量は、唯一の有効成分として1種以上の金
属酸化物化合物又は組成物である。容易に既知であり当業者によって求められる
異なる治療的に有効な量がそれぞれの症状に適用できる。 『実質的に含まない』という用語は、約10質量％未満、好ましくは約5質量
％未満、更に好ましくは約1質量％未満、最も好ましくは約0.1質量％未満を意味
する。例えば、組成物は、本発明の添加酸化剤又は添加過硫酸塩を実質的に含ま
ないものである。

【００１８】 本明細書に用いられる『約』という用語は、一般的には数字の範囲内で両方の
数を意味すると理解されるべきである。更に、本明細書のすべての数値範囲は、
範囲内の各整数を含むと理解されるべきである。 本明細書に用いられる『実質的』という用語は、少なくとも約75％、好ましく
は少なくとも約90％、更に好ましくは少なくとも約95％、最も好ましくは少なく
とも約99％を意味する。 『実質的に含まない』という用語は、約10質量％未満、好ましくは約5質量％
未満、更に好ましくは約1質量％未満、最も好ましくは約0.1質量％未満の添加過
硫酸塩が本発明に従って存在することを意味する。他の実施態様においては、『
実質的に含まない』という用語は、組成物に存在する同量の添加酸化剤を意味す
る。 『原子価状態』という用語は、あるイオンの電荷又は電子状態に基づいてある
イオンに割り当てらることができる電荷を意味すると理解されるべきである。 ある項目の増殖を意味する場合に本明細書に用いられる『阻止』という用語は
、永続的にか一時的にその増殖を停止する作用、又は永続的にか又は一時的にそ
の増殖速度を低下させることを意味すると理解されるべきである。

【００１９】好適実施態様の詳細な説明 ここで、有効成分として四酸化四銀（Ag₄O₄）を含む医薬組成物が様々な徴候
の予防、治療、又は処置に有利であることがわかった。好ましくは、四酸化四銀
組成物は、その化合物が皮膚過敏や皮膚過剰乾燥のような副作用を引き起こすと
思われる過硫酸塩のような酸化剤を実質的に含まない。更に特に、本発明は、罹
患皮膚領域に直接四酸化四銀を含む組成物を適用することにより皮膚科学的症状
を治療する方法に関する。実施態様においては、組成物は四酸化四銀の少なくと
も1種の結晶を含む分子規模の部材を含んでいる。兆の桁のような複数の四酸化
四銀分子は、様々な皮膚科学的症状や疾患の予防、治療及び/又は処置を達成す
る様々な医薬製剤や治療法に用いることができる。 本発明の組成物で予防、治療、又は処置することができる皮膚科学的症状や疾
患は変動し、湿疹、乾癬、皮膚炎、疾患による潰瘍又は他の皮膚潰瘍、まだはっ
きりしない局所疾患、帯状疱疹、皮疹、褥瘡、口唇ヘルペス、水疱、せつ、疱疹
、ざ瘡、にきび、皮膚擦傷、皮膚ひび割れ、皮膚かゆみ、皮膚剥離、紅色汗疹、
らい、皮膚結核、又はいぼが挙げられるがこれらに限定されない。好適実施態様
においては、症状は、乾癬、皮膚潰瘍、紅色汗疹、らい、皮膚結核、又はアトピ
ー性皮膚炎の1種以上である。それぞれの症状はそれ自体の実施態様として理解
されるべきであるが、本発明はこれらの症状の組合わせを同時に確かに予防、治
療、又は処置し得る。

【００２０】 種々の実施態様においては、予防、治療、又は処置すべき皮膚科学的症状は、
非細菌性、非真菌性、非藻類性、又は非ウイルス性、又はその組合わせである。
現在クレイムした発明は、その原因がいま不明である皮膚科学的症状を治療する
ことができる。それでもなお、本発明の組成物及び方法は、上記疾患の1種以上
を予防、治療、又は処置するために用いることができ、実際に、様々な症状が注
目すべき効果で臨床的に治療される。実施態様においては、それらの症状は、非
細菌性、非真菌性、非藻類性、又は非ウイルス性である。即ち、原因がいま当業
者に不明であり、例えば、異種タイプの不明の病原体により、自己免疫疾患によ
り、又は上記4つのカテゴリーに入らない他の手段によりこれらのグループ内に
分類されていないものである。 本発明の組成物及び方法は、有利には、皮膚科学的疾患又は症状を予防、治療
、又は処置する。『処置』は、完全に治癒しえない皮膚科学的症状又は疾患を制
御すること、皮膚科学的症状又は疾患の罹患時間を減らすこと等を含んでいる。
好ましくは、組成物は、皮膚を目に見えて色付けせずに、即ち、肉眼には色付け
なしで、皮膚科学的症状又は疾患を予防、治療、又は処置する。実施態様におい
ては、本発明は、治療又は処置に関し、他の実施態様においては、本発明は、皮
膚科学的疾患又は症状の予防に関する。

【００２１】 本明細書に記載される四酸化四銀は、結晶格子に多価カチオンをもつ電子活性
化合物の1種である。ここで、様々な他の電子活性化合物、及び様々な病原菌性
又は非病原菌性症状又は障害を治療するためにそれを製造及び使用する方法を確
認した。ここで、そのような電子活性化合物、又は組成物が皮膚増殖を有益に増
強又は促進させることを発見した。従って、それを用いる化合物、組成物、及び
方法及び製品は、熱傷治療や皮膚移植のような急速に軟組織の発育を必要とする
様々な症状を治療又は処置するのに有利に用いられる。本発明の化合物及び組成
物は、軟組織が発育、又は治癒する速度を、本発明のないときの通常の速度と比
べて増進させ得る。また、本発明の化合物及び組成物は、硝酸銀、銀スルファジ
アジン、又は1価の酸化銀（Ag₂O）のような従来の熱傷治療より急速にかつ網羅
的に熱傷や他の症状を治癒すると思われる。 本発明の電子活性化合物は、金属酸化物の場合には、一般的には、少なくとも
2つの異なる原子価、典型的には少なくとも一方が小さい方の原子価金属カチオ
ンと少なくとも一方が大きい方の原子価金属カチオン、例えば、それぞれCo(III
)とCo(III)をもっている結晶中の同じ元素の原子がある点でユニークな結晶構造
をもつと思われる。本発明の具体的な電子活性金属酸化物化合物としては、酸化
銀(I、III)、酸化コバルト(II、III)、酸化プラセオジム(III、IV)、酸化ビスマ
ス(III、V)、Fe(II、III)、酸化マンガン(II、III)、又は酸化銅(I、III)が挙げ
られるが、これらに限定されない。下記のように、その酸化物化合物の1種以上
を含む医薬組成物は、様々な症状を治療するのに有効である。その具体的な電子
活性金属酸化物の組成物を下記表に示す。

【００２２】 e - 交換されると思われる電子の全数; # - 具体的なイオンの数/式単位

【００２３】 理論に縛られることなく、結晶内で小さい方の原子価イオンと大きい方の原子
価イオン間で電子が移動することにより電子活性化合物が病原体に対して作用し
、よって細胞膜表面を横切ることにより病原体の死滅に寄与すると考えられる。
要するに、これにより病原体が『電殺』されると思われる。これらの化合物が自
己免疫疾患、循環障害、神経学的疾患等の他の非病原菌性症状の予防、治療、又
は処置に用いるのに適していることを発見したが、その症状又は障害が予防、治
療、又は処置されるメカニズムがまだ十分に理解されていない。いずれにしても
、病原体の電子が、例えば、病原細胞膜内に存在しうるNH、NH₂、S-S、又はSHの
ような不安定基により平衡結晶から混乱させると思われる。しかしながら、実質
的に影響される結合としてこれらの不安定結合を十分に暴露するだけ十分急速に
増殖しないことから正常細胞はほとんど影響されないと考えられる。

【００２４】 電子活性化合物の結晶は、安定な錯体がリガンド、例えば、病原細胞膜表面を
動的状態で含むもので形成されなければ妨害されないと思われる。実際に、酸化
還元はである電子移動の最終結果により、小さい原子価金属イオンが大きい原子
価状態に酸化され、大きい原子価金属イオンが小さい原子価状態に還元する結果
となる。実施態様においては、小さい原子価金属イオンの酸化と大きい原子価金
属イオンの還元の双方により、イオンが同じ酸化状態をもつ結果となる。その実
施態様の例は、電子活性分子結晶の金属イオン化合物ンの原子価の差が2である
ときに存在し、その例としては、酸化銀(I、III)、酸化ビスマス(III、V)、又は
酸化銅(I、III)が挙げられるがそれらに限定されない。他の実施態様においては
、小さい方の原子価金属イオンの酸化と大きい方の原子価金属イオンの還元によ
り、イオンが反対の酸化状態となる（例えば、＋2原子価状態をもつイオンは＋3
に酸化し、＋3原子価状態をもつイオンは＋2に還元する）。その実施態様の例は
、電子活性分子結晶の金属イオン間の原子価の差が1であるときに存在し、その
例としては酸化鉄(II、III)、酸化マンガン(II、III)、又は酸化プラセオジム(I
II、IV)が挙げられるがこれらに限定されない。

【００２５】 ある種の電子活性化合物の金属イオンは、特に病原体の細胞膜に存在する場合
に、ある種のリガンドの元素、例えば、イオウ、酸素、又は窒素に対して異なる
親和性を示すことができる。多くの場合、金属イオンは、これらの元素にだけ結
合しないが、実際にはリガンドとキレート錯体を形成する。この古典的な例は、
酸化銀(I、III)であり、その1価の銀イオンはイオウと窒素に親和性を有し、2価
の酸化/還元イオンは、例えば、メルカプト基又はアミノ基とキレート錯体を形
成する。従って、例えば、病原体の、細胞膜表面に対する電子活性化合物の引力
は、強力な静電引力により進められると思われる。 理論に縛られることなく、例えば、次の酸化還元半反応系により電子交換を示
すことができる。

【００２６】

【００２７】 各酸化還元反応については、金属酸化物結晶で大きい方の原子価イオンを酸化
するときの電圧である起電力があると思われる。これは、本明細書ではEMF^OXと
して示される。酸化の起電力のほかに、金属酸化物結晶で小さい方の原子価イオ
ンを必要とする会合した還元反応があると思われる。この還元反応は、上記表に
示されるように簡単に表すことができ、例えば、イオウ又は窒素を含むもののよ
うに病原細胞膜表面上に存在するリガンドとの相互作用を表すこともできる。他
の起電力、又は小さい方の原子価イオンを還元するときの電圧が還元反応により
会合させる。これは、本明細書ではEMF^REとして示される。 電子活性金属酸化物の金属イオンが、例えば、イオウ含有リガンドと相互作用
する場合、イオウに対する金属イオンの親和性はEMF^REに影響する。具体的な金
属硫化物の安定性は、イオウに対する金属イオンの親和性の近似値である。硫化
物に対する下記の近似会合定数は、イオウに対する各金属イオンの相対親和性の
傾向を示すものである。 Ag(I) 49 Cu(I) 47 Co(II) 26 Fe(II) 19 Mn(II) 15

【００２８】 一般的に、化合物が安定なほど、還元反応における還元電位が負になる。例え
ば、元素の銀の場合には、 2Ag + S^-2 2e → Ag₂S EMF^RE = -0.66 四酸化四銀の場合には、次のようにAg(I)を酸化する場合に還元反応があり、Ag(
III)を還元する場合に酸化反応がある。 Ag⁺ - e + S^-2 e → AgS EMF^RE = -0.90 Ag⁺³ e → Ag⁺² EMF^OX = +2.02 電圧が本明細書では『電殺電圧』として示される本発明の電子活性金属酸化物
の酸化還元反応から放電する電圧は、酸化電位と還元電位の組合わせである（即
ち、EMF^OX - EMF^RE ）。四酸化四銀の場合には、『電殺電圧』は2.92ボルトであ
る。本発明の具体的な金属酸化物の酸化電位、EMF^OXは次の表に示される。

【００２９】

【００３０】 上記表からわかるように、プラセオジム、コバルト、及び銅系酸化物は、強力
な抗病原菌性剤であると考えられ、マンガン、ビスマス、及び鉄系酸化物より良
好な医薬組成物を形成するとも考えられ、実施態様においては、このために好ま
しい。それにもかかわらず、ある場合には、鉄の方がマンガンに比べて抗病原菌
特性、特に抗菌特性が強い。 しかしながら、他の要因、特に抗病原菌効力又は抗菌効力の他の要因は、例え
ば、細胞膜のイオウ/窒素組成物であり得る。例えば、細胞密度が30,000 CFU/ml
の培養内スタフィロコッカス・アウレウス細菌は、100 ppmの酸化ビスマス(III、
V)に約１０分間暴露することから著しく死滅するが、同じ濃度の酸化鉄(II、III
)と酸化マンガン(II、III)に同じ接触時間暴露することからほとんど死滅しない
。この結果は、硫化ビスマス(III)の安定性が非常に大きいこと、よってイオウ
に対するビスマス(III)の親和性が鉄(II)又はマンガン(II)類縁体のいずれより
も非常に大きいことにより説明することができる。 本発明の電子活性金属酸化物化合物及び組成物は、本明細書に記載される症状
の1以上を予防、治療、又は処置する抗病原菌特性、又は他の非病原菌性能を十
分に保持する形で用いることができる。

【００３１】 これらの化合物又は組成物は、抗菌剤、静菌剤、抗ウイルス剤、又は抗藻剤、
又はその組合わせのような抗病原菌性剤として用いることができる。他の実施態
様においては、該化合物又は組成物は、非病原菌性である様々な症状を予防、治
療、及び/又は処置するのに用いることができる。例えば、非病原菌性症状は、
ある種の自己免疫疾患、神経学的疾患、又は循環障害を含むと考えられる。その
化合物又は組成物の活性の正確なメカニズムは本明細書に記載されていないが、
それにもかかわらず、本明細書に記載され当業者に容易に明らかになる本発明の
化合物又は組成物を投与することによりその非病原菌性症状の適切な予防、治療
、及び/又は処置を得ることができる。

【００３２】 本発明の組成物及び方法は、有利には皮膚科学的疾患又は症状を予防、治療、
又は処置するものである。本発明の金属酸化物のような電子活性化合物が使われ
る症状としては、マズラ足、放線菌症、口腔放線菌症、炭疽、食中毒、ボツリヌ
ス中毒症、創傷感染症、偽膜性大腸炎、大腸炎、ガス壊疽、壊疽、破傷風、ジフ
テリア、喉頭ジフテリア、多形性喉頭ジフテリア、皮膚ジフテリア、心内膜炎、
菌血症、尿路感染症、リステリア症、髄膜炎、流産、ナルコジオシス、ざ瘡、皮
膚病変、膿瘍、毒性ショック症候群、人工装着物感染、う触症、歯垢、歯肉病、
歯肉炎、亜急性心内膜炎、細菌性肺炎、耳炎、副鼻腔炎、ネコひっかき熱、敗血
症、腹部及び腰部膿瘍、オロヤ熱、全身性オロヤ熱、ペルーいぼ病、皮膚ペルー
いぼ病、百日ぜき、ライム病、表皮再発熱、ブルセラ症、肉芽腫、鼡径肉芽腫、
ドノヴァン症、胃腸炎、病院感染症、ツラレミア、細菌性膣炎、尿道炎、細菌性
結膜炎、軟性下疳、中耳炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、下痢、レジオネラ病、レプ
トスピラ症、淋病、関節炎、歯周病、サルモネラ症、チフス熱、赤痢、鼡咬熱、
咽頭炎、しょう紅熱、梅毒、コレラ、アジアコレラ、エルシニア関節炎、腺ペス
ト、慢性肺疾患、ハンセン病、らい、結核、皮膚結核、オウム病、鳥類病、結膜
炎、トラコーマ、性病性リンパ肉芽腫、性器感染症、Q熱、原発性異型肺炎、リ
ケッチア痘病、発疹チフス、流行性発疹チフス、ロッキー山斑斑熱、ツツガムシ
熱、非淋菌性尿道炎、ヒトエルリキオシス、髄膜炎菌髄膜炎、皮膚感染症、

【００３３】 角膜感染症、外耳感染症、カンジダ症、モノイリアシス、鵞口瘡、カンジダ症、
粘膜炎、菌血症、肝炎、肝炎A、肝炎B、肝炎C、肝炎E、コクシジオイデス症、リ
ンパ節炎、バランチジウム症、クリプトスポリジウム症、アメーバ症、アメーバ
赤痢、ランブルべん毛虫症、ジアルディア腸炎、リシューマニア症、カラアザー
ル、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ病、シャガス病、アフリカ睡
眠病、デング熱、日本脳炎、リフトバレー熱、エボラ出血熱、ベネズエラ出血熱
、ハンタウイルス肺症候群、腎症候群による出血熱、サイトメガロウイルス感染
症、灰白髄炎、西ナイルウイルス疾患、インフルエンザ、麻疹、コンジローマ、
脳炎、強直性脊椎炎、動脈炎、炎症性腸症候群、結節性多発関節炎、リウマチ熱
、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、多発性硬化症、骨粗鬆症、クロ
ーン病、連鎖球菌咽頭炎、黄熱、湿疹、乾癬、皮膚炎、疾患による皮膚潰瘍、ま
だはっきりしない局所疾患、帯状疱疹、皮疹、紅色汗疹、褥瘡、顔面ヘルペス、
水疱、せつ、疱疹、ざ瘡、にきび、皮膚擦傷、皮膚ひび割れ、皮膚かゆみ、皮膚
剥離、いぼ、その1以上の症候、又はその組合わせが挙げられるがこれらに限定
されない。他の実施態様においては、症状にはHIV（エイズ）、又は1以上の症候
が含まれる。本発明がこれらの症状のそれぞれを個別に又は多症状を同時に又は
連続して予防、治療、又は処置するための化合物又は組成物の使用を含んでいる
ことは理解されるべきである。従って、各症状の予防、治療、又は処置は、別々
の実施態様として理解されるべきである。

【００３４】 本発明の電子活性金属酸化物により、死滅させることができる病原体、停止、
減少、又は阻止することができる発育又は増殖としては、グラム陽性桿菌又は球
菌; グラム陰性桿菌又は球菌; 抗酸菌; 他の細菌; 真菌; 寄生微生物、例えば、
原虫; 又はウイルスが挙げられるがこれらに限定されない。 グラム陽性桿菌又は球菌としては、アクチノマデュラ(Actinomadurae)、アク
チノマイセス・イスラエリイ(Actinomyces israelii)、バシラス・アントラシス(B
acillus anthracis)、バシラス・セレウス(Bacillus cereus)、クロストリジウム
・ボツリナム(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostr
idium difficile)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfri
ngens)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、コリネバクテリウム(
Corynebacterium)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、
リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ノカルジア(Nocardia
)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、スタヒロコ
ッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタヒロコッカス・エピデルム(St
aphylococcus epiderm)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Staphylococcus mu
tans)、ストレプトコッカス・ニゥモニエ(Staphylococcus pneumoniae)、又はそ
の組合わせが挙げられるがこれらに限定されない。

【００３５】 グラム陰性桿菌又は球菌としては、アフィピア・フェリス(Afipia felis)、バ
クテロイデス(Bacteriodes)、バルトネラ・バシリホルミス(Bartonella bacillif
ormis)、ボルデテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussis)、ボレリア・ブルグド
ルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・レカレンチス(Borrelia recurrent
is)、ブルセラ(Brucella)、カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmato
bacterium granulomatis)、カンピロバクター(Campylobacter)、エシェリキア・
コリ(Escherichia coli)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis
)、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、ヘモフィルス・エジプチ
ウス(Haemophilius aegyptius)、ヘモフィラス・デュクレイイ(Haemophilius duc
reyi)、ヘモフィラス・インフルエンゼ(Haemophilius influenziae)、ヘリコバク
ター・ピロリ(Helicobacter pylori)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella p
neumophila)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospira interrogans)、ナイセ
リア・メニンジティディス(Neisseria meningitidis)、ポルフィロモナス・ジンジ
バリス(Porphyromonas gingivalis)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Provid
encia sturti)、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、サル
モネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、サルモネラ・ティフィ(S
almonella typhi)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、シゲラ・
ボイディイ(Shigella boydii)、ストレプトバシラス・モニリフォルミス(Strepto
bacillus moniliformis)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyog
enes)、トレポネーマ・パリダム(Treponema pallidum)、ビブリオ・コレレ(Vibrio
cholerae)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシ
ニア・ペスティス(Yersinia pestis)、又はその組合わせが挙げられるがこれらに
限定されない。

【００３６】 抗酸菌の例としては、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、
マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・ツベ
ルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、又はその組合わせが挙げられるが
これらに限定されない。 3つのその他のカテゴリーに入らない他の細菌の例としては、バルトネラ・ヘン
セイエ(Bartonella henseiae)、クラミジア・シッタシ(Chlamydia psittaci)、ク
ラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、コクシエラ・バーネッティイ(
Coxiella burnetii)、マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)、
リケッチア・アカリ(Rickettsia akari)、リケッチア・プロワツェキイ(Rickettsi
a prowazekii)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、リケッチア・
ツツガムシ(Rickettsia tsutsugamushi)、リケッチア・チフィ(Rickettsia typhi
)、ウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum)、ジプロコッカ
ス・ニューモニエ(Diplococcus pneumoniae)、エールリキア・チャフェンシス(Ehr
lichia chafensis)、エンテロコッカス・フェシウム(Entercoccus faecium)、髄
膜炎菌(Meningococci)、又はその組合わせが挙げられるがこれらに限定されない
。

【００３７】 真菌の例としては、アスペルギルス(Aspergilli)、カンジダ(Candidae)、カン
ジダ・アルビカンス(Candida albicans)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioi
des immitis)、クリプトコックス(Cryptococci)、又はその組合わせが挙げられ
るがこれらに限定されない。 寄生微生物の例としては、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、クリプト
スポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、シクロスポラ・カヤタネンシ
ス(Cyclospora cayatanensis)、エンセファリトゾア(Encephalitozoa)、赤痢ア
メーバ(Entamoeba histolytica)、エンテロシトズーン・ビエニューシ(Enterocyt
ozoom bieneusi)、ランブルべん毛虫(Giardia lamblia)、リーシュマニエ(Leish
maniae)、マラリア原虫(Plasmodii)、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondi
i)、トリパノソーマ(Trypanosomae)、トラペゾイドアメーバ(trapezoidal amoeb
a)、又はその組合わせが挙げられるがこれらに限定されない。 ウイルスの例としては、アルボウイルス、エボラウイルス、グアナリトウイル
ス、ハンタウイルス、ハンタンウイルス、肝炎A、肝炎B、肝炎C、肝炎E、他の肝
炎ウイルス、ヘルペス型ウイルス、ポリオウイルス、西ナイルウイルス、エコー
ウイルス、又はその組合わせが挙げられるがこれらに限定されない。

【００３８】 本発明の抗病原菌性又は非病原菌性組成物は、症状、又はその症候を治療する
ことが既知の1種以上の追加治療剤の使用を含んでいてもよい。その追加治療剤
の例としては、キレート化剤、ビタミン、ミネラル、水素化シリカ、マイクロク
ラスター、鎮痛剤、Sambucol(登録商標)、アスピリン等が挙げられるがこれらに
限定されない。 本発明の方法に従って1種以上の有効成分及び/又は任意治療剤の投与は、共に
、同時に、別個に、連続して、又はその組合わせであってもよい。追加任意治療
剤は、一般的には、電子活性金属酸化物化合物以外の化合物である。 ある種金属酸化物の抗病原菌性又は抗菌性能は、酸化剤の存在下に改善又は増
強させることができる。これは、特に、金属酸化物化合物又は組成物が組成物の
質量に対して、典型的には45 ppm未満の量で存在する場合、より一般的には約40
ppm未満の量で存在する場合である。そのような状況においては、組成物がある
経路で投与されるときに本発明のある種の組成物に少量の酸化剤を含めることが
できる。その実施態様においては、酸化剤としては、ペルオキシ酸、好ましくは
過硫酸塩のI族塩、更に好ましくは過硫酸カリウムが含まれる。他の実施態様に
おいては、酸化剤は、具体的な電子活性金属酸化物を形成するために反応中に出
発物質として存在する同じペルオキシ酸塩を含んでいる。酸化剤は、組成物の質
量に対して、有利には約1 ppm〜500 ppmの量で組成物中に存在させることができ
る。代替的実施態様においては、組成物の質量に対して、約5 ppm〜200 ppm又は
約10 ppm〜100 ppmの酸化剤があってもよい。

【００３９】 ある種の又はある量の酸化剤を更に存在させると、特に金属酸化物を含む化合
物又は組成物が多量に、例えば、組成物の質量に対して50 ppmより多く存在する
場合、皮膚を刺激する傾向があると考えられる。実施態様においては、化合物又
は組成物が多く投与されるにつれて、必要とされる望ましくない酸化剤の量が対
応して少なくなる。従って、一部の実施態様においては、追加の酸化物が望まし
くない副作用、例えば、局所適用した場合に皮膚過敏があり、その原因にもなる
ので、追加の酸化剤は不要であり、実際にある種の症状を治療するために望まし
くないことがわかった。その実施態様については、組成物は、過硫酸塩のような
追加酸化剤の量をできるだけ少なくし、添加過硫酸塩又は他の酸化剤をかなり又
は完全に除いている。 ある種の電子活性金属酸化物は色が黒であり、皮膚が黒くなること又は表面的
に着色することを妨げるために本発明に従って適切な局所医薬組成物を処方する
場合に注意しなければならない。理論に縛られることなく、多量のその組成物が
表面的着色の増加を促進すると考えられる。従って、実施態様においては、医薬
組成物は、好ましくは、目に見える皮膚着色を引き起こすのに不十分な量の金属
酸化物を含有している。

【００４０】 更に、ある種の四酸化銀含有組成物は、従来の硝酸銀、銀スルファジアジン、
又は過酸化ベンゾイルの製剤のような銀塩に比べて比較的非毒性であることが厳
密な試験でわかった。これらの四酸化銀組成物は、栄養ブイヨン中で病原体を死
滅させるのに又は水処理にあるppm濃度で有効であったので、市販の濃縮物は、2
％の四酸化四銀で処方された。市販の酸化物を許容するために、欧州特許第3432
-64号で得られたものの場合、Ag₄O₄は一連の毒性試験を行うことが必要であった
。3％濃縮物を用い、このために米国連邦規制基準に準じる安全性試験の実施に
関する基準（GLP）を用いた認定実験により評価した。結果は次の通りであった
。 急性経口毒性 LD₅₀ 5,000 mg/kg以上 急性皮膚毒性 LD₅₀ 2,000 mg/kg以上 一次眼刺激 弱い刺激 一次皮膚刺激 刺激なし 皮膚感作 感作しない

【００４１】 本発明に従って行われた続いての評価から、人に銀アレルギーの傾向がない限
り、本発明の組成物が強力な酸化剤であり得る事実にもかかわらず、本発明の純
粋な四酸化四銀組成物は刺激の害又は証拠を含まずに皮膚に適用し得ることがわ
かった。ある種の四酸化銀製剤の様々な使用に関する初期の特許及び/又は文献
でのように、病原体を効果的に死滅させるために、四酸化銀を過硫酸塩のような
過剰量の強力な酸化剤と組合わせて用いることが必要であることが以前には仮定
されていた。しかしながら、ここで、酸化剤を更に存在させると皮膚を刺激する
傾向があることがわかった。本発明によれば、追加の酸化物を必要とせず、ある
状況では、一部には局所に適用した場合に皮膚過敏の望ましくない副作用のため
に、本明細書に記載される皮膚病の治療のためには望ましくないことがわかった
。それ故に、実施態様においては、本発明は、過硫酸塩のような追加の酸化剤量
をできるだけ少なくしつつ皮膚に対して四酸化銀を用いる組成物及び方法に関す
る。実施態様においては、該組成物は、実質的に添加過硫酸塩を含んでなく、好
適実施態様においては、該組成物は、添加過硫酸塩を完全に含んでいない。好適
実施態様においては、該組成物は、添加酸化剤を含んでなく、他の好適実施態様
においては、添加酸化剤を完全に含んでいない。

【００４２】 本発明の電子活性組成物が皮膚に適用される場合、組成物の質量に対して約1
ppm〜500,000 ppm、更に好ましくは約50 ppm〜250,000 ppmの電子活性金属酸化
物組成物の量で担体と混合することができる。種々の実施態様においては、該組
成物は、組成物の質量に対して約100 ppm〜100,000 ppm、約500 ppm〜70,000 pp
m、約5,000 ppm〜50,000 ppm、又は約10,000 ppm〜40,000 ppmの量で供給される
。好適実施態様においては、該組成物は、組成物の質量に対して約25,000 ppm〜
35,000 ppmの金属酸化物と処方される。組成物中の金属酸化物のような電子活性
化合物のppm濃度は組成物の全質量に対するものであることは当業者には容易に
理解される。 本発明の四酸化四銀が皮膚に適用される場合、担体の質量に対して約5 ppm〜5
00,000 ppm、更に好ましくは約50 ppm〜250,000 ppmの四酸化物組成物の量で担
体と混合することができる。種々の実施態様においては、該組成物は、約400 pp
m〜100,000 ppm、約1,000 ppm〜70,000 ppm、約10,000 ppm〜50,000 ppm、又は
約20,000 ppm〜40,000 ppmの量で供給される。好適実施態様においては、該組成
物は、約25,000 ppm〜35,000 ppmの四酸化四銀と処方される。1 ppmの四酸化四
銀組成物が四酸化四銀のようなすべての金属酸化物について1 mg/リットルにほ
ぼ等価であることは当業者には容易に理解される。該組成物を局所に適用した場
合、症状が適切に治癒又は十分に制御されるまで1日約1〜3回皮膚に適用し得る
。実施態様においては、該組成物は、一般的には約1 mg〜1000 mg/cm²皮膚表面
、好ましくは約10 mg〜500 mg/cm²皮膚表面の用量レベルで局所適用することが
できる。

【００４３】 本発明の四酸化物組成物は、皮膚症状や疾患の広い分類を治療するために、粉
末形で、又は数種の配合製剤で直接局所試験されている。ある種の頑固な爪真菌
を除くすべての場合に成功が得られた。熱傷治療又は皮膚移植処理又は治療のよ
うな皮膚増殖を必要とする症状を治療又は処置する場合、好適実施態様は、約0.
1〜10質量％、約0.25〜5質量％、又は約2〜4質量％の本発明の化合物又は組成物
の量を用いる。該組成物を局所適用する場合、症状が適切に治癒又は十分に制御
されるまで1日約1〜3回皮膚に適用し得る。実施態様においては、該組成物は、
一般的には約1 mg〜1000 mg/cm²皮膚表面、好ましくは約10 mg〜500 mg/cm²皮膚
表面の用量レベルで局所適用することができる。局所適用する場合、好適担体と
しては、白色ワセリン(white petroleum jelly)のような石油ゼリーが含まれる
。例えば、適切な白色ワセリンは、テキサス州ヒューストンのペンレコから入手
できる。 金属酸化物、例えば、本発明に従って用いられる金属酸化物のほとんどは、様
々な製造業者から市販されている。本発明に従って用いられる四酸化四銀組成物
は、『酸化銀(II)』の商品名の悪い名前で市販されていた。ウィスコンシン州ミ
ルウォーキーに営業所があるアルドリッヒケミカル社（Aldrich Chemical Co.,I
nc.）から入手することができる。四酸化四銀の化学合成は、M. Antelman,『抗
病原菌性多価銀分子半導体』, Precious Metals, vol. 16:141-149(1992)の148
頁に記載された方法に従って硝酸銀とペルオキシ二硫酸カリウムとをアルカリ溶
液中次の式に従って行うことができる。 4 AgNO₃ + 2 K₂S₂O₈ + 8 NaOH ⇒ Ag₄O₄ + 3 Na₂SO₄ + K₂SO₄ + 2 NaNO₃ + 2KNO ₃ +4 H₂O 本発明を理解するのに必要な程度まで、Antelmanの開示の記載は本願明細書に含
まれるものとする。

【００４４】 本明細書で酸化銅(I,III)又はCu₄O₄とも呼ばれる四酸化四銅は、次のように調
製することができる。 この反応に適切な銅系出発物質は、少なくとも1種の銅(I)含有物質を含んでい
る。実施態様においては、水溶性銅(I)塩を使用し得る。典型的には、水溶性銅(
I)塩は、無機銅(I)化合物、例えば、酸化第一銅を適切な酸、例えば、酢酸のよ
うな有機酸に溶解することにより調製し得る。しかしながら、可溶性銅(I)塩が
現在容易に市販されていないので、溶媒和していない無機銅(I)化合物、例えば
、酸化第一銅自体を銅(I)含有出発物質として使用し得る。更に、他の銅(I)含有
物質、無機、例えば、酸化銅(I)か又は有機、例えば、有機金属銅(I)化合物、又
はその双方が、他の材料との反応が電子活性酸化銅化合物を形成させ得る水溶液
又は有機溶液に銅(I)含有物質が十分に可溶性である場合に用いることができる
。 銅(I)含有出発物質は、苛性アルカリ水溶液と組合わせる。この苛性アルカリ
溶液は、好ましくは2つの成分: 苛性アルカリ強塩基とペルオキシ酸塩を含有し
ている。適切な苛性アルカリ強塩基の例としては、I族又はII族水酸化物、好ま
しくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。適切なペルオキシ酸
塩の例としては、過硫酸塩のI族塩、好ましくは過硫酸カリウムが挙げられる。

【００４５】 銅系出発物質は、典型的には、その調製において制限試薬である。苛性アルカ
リ溶液中の成分のそれぞれと銅系出発物質のそれぞれの比は、具体的な反応の化
学量論により理論的に設定される。好適実施態様においては、銅系出発物質につ
いては相対モル過剰量、即ち、化学量論的に必要量を超える量のそれぞれの成分
が苛性アルカリ溶液中にある。苛性アルカリ強塩基とペルオキシ酸塩が苛性アル
カリ溶液中に存在する場合、相対的過剰量の成分は、それぞれ少なくとも約50％
と少なくとも約10％、好ましくはそれぞれ少なくとも約100％と少なくとも約20
％、更に好ましくはそれぞれ少なくとも約250％と少なくとも約40％、最も好ま
しくはそれぞれ少なくとも約500％と少なくとも約75％であってもよい。 一般的には、反応成分は、典型的な実験手順を示す方法で共に添加することが
できる。実施態様においては、銅(I)含有出発物質をリアクタに入れ、それに苛
性アルカリ強塩基とペルオキシ酸塩を、典型的にはそれぞれの溶液として添加す
る。次に、反応成分を含有する溶液を典型的には反応を活性化するのに十分な温
度まで、好ましくは望ましくない主な副反応又は望ましくない他の作用のない反
応を活性化するのに十分な温度まで、更に好ましくは約80℃より高い温度まで加
熱する。溶液は、反応を促進させる、好ましくは反応を実質的に完結させるのに
十分な時間、好ましくは少なくとも約5分間、更に好ましくは約15分間、加熱し
、その後に溶液を冷却させ、好ましくは約45℃より低い温度まで、更に好ましく
はほぼ室温まで冷却する。

【００４６】 溶液の色の変化、最初の色、赤色から反応が起こったことを示す色、この場合
黒色になる変化は、加熱した温度又は冷却中又は冷却後に現れることがある。 所望の生成物の精製と分離は、当業者に利用できる適切な方法により達成され
得る。多くの状態においては、所望の反応生成物は主に固体であるが、溶液の少
なくとも一部に溶解又は分散していてもよい。好適実施態様においては、溶液を
注意して傾瀉し、次に残っている生成物を蒸留水で数回洗浄した後、十分に乾燥
する。他の好適実施態様においては、溶液を真空ろ過してろ液を除去し、残って
いる生成物を十分に乾燥する。 反応成分に対する固体の四酸化四銅の収率は、典型的には少なくとも約10％、
好ましくは少なくとも約45％、更に好ましくは少なくとも約75％、最も好ましく
は少なくとも約80％である。 更に、酸化鉄(II、III)及び酸化マンガン(II、III)は、ウィスコンシン州ミル
ウォーキーのアルドリッヒカンパニーから市販され、酸化コバルト(II、III)及
び酸化プラセオジム(III、IV)は、テキサス州サンアントニオのノアテクノロジ
ーズから市販されている。また、酸化ビスマス(III、V)の合成経路は、Gmelins
Handbuch Der Anorganischen Chemie, vol. 16:642(1942)に詳述及び総括され、
その酸化物は、ニューヨーク州ニューヨークのシディケミカルズから市販されて
いる。

【００４７】 本明細書に記載される疾患又は障害の緊急又は長期にわたる処置において電子
活性組成物、又はその誘導体の予防又は治療用量の規模は、予防、治療、又は処
置すべき症状の重症度や投与経路によって左右される。例えば、経口、粘膜（直
腸や膣を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボラス注射、又は静脈内、例えば、輸
液によるを含む）、舌下、経皮、経鼻、バッカル等を用いることができる。実施
態様においては、患者は、本発明の組成物を用いて含嗽することができる。剤形
は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、分散剤、懸濁液剤、坐剤、液剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、貼付剤等が含まれる。用量、おそらく回数は、年齢、体重、
及び個々の患者の反応によって左右される。適切な用法は、そのような要因を十
分考慮することにより当業者により容易に選択されうる。一般に、本明細書に記
載される症状の全1日量は、約0.1 mg〜1,000 mgの有効成分、即ち、本明細書に
記載された金属酸化物の1種、又はその誘導体である。他の実施態様においては
、1日量は、約1 mg〜500 mgであり、他の実施態様においては、1日量は、約2 mg
〜200 mgの金属酸化物組成物であり得る。単位用量は、例えば、30 mg、60 mg、
90 mg、120 mg、又は300 mgの金属酸化物組成物を含み得る。好ましくは、有効
成分は、1回又は分割して1日1〜4回、例えば、局所当業者により投与される。他
の実施態様においては、組成物は経口投与経路で投与される。経口剤形は、単位
剤形で便利に存在させることができ、調剤の当業者に利用できる方法で調製する
ことができる。

【００４８】 患者を処置するに当たり、治療は少量、例えば、約1 mgから開始し、患者の全
体的な反応によって奨められる1日量又はそれ以上まで増やすことができる。更
に、子供、65歳以上の患者、及び腎不全又は肝機能不全の患者は、全身系で投与
する場合、最初は少量投与すること、及び個々の反応及び血中濃度に基づいて力
価測定することが奨められる。当業者に明らかなように、ある場合にはこれらの
範囲外の用量を用いることが必要であってもよい。更に、医師が個々の患者の反
応と共に治療をどのようにいつ中断、調節、又は終了するかを知ることが留意さ
れる。 電子活性金属酸化物、又はその誘導体の効果的な投薬を患者に与えるために適
切な投与経路を用いることができる。ある場合において最も適切な経路は、予防
、治療、又は処置される症状の種類と重症度に左右される。熱傷又は皮膚移植が
治療される場合の実施態様においては、化合物又は組成物を局所投与することが
できる。

【００４９】 実際の使用においては、金属酸化物のような電子活性化合物、又はその誘導体
を、慣用の医薬配合法に従って医薬担体と密接に混合した有効成分として混合し
得る。担体は、様々な形を取ることができ、投与に望ましい製剤の形によって多
くの成分を含むことができる。本発明の組成物は、懸濁液剤、液剤、又はエリキ
シル剤; エアゾール剤; 又はデンプン、砂糖、ミクロクリスタリンセルロース、
希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含むがこれらに限定されない担体
を含むことができるがこれらに限定されない。 本発明の電子活性化合物又は組成物を用いることができる適切な形は、粉末、
顆粒、フレーク、溶液、懸濁液、乳液、スラリー、エアゾールスプレー、ゲル、
ペースト、又はその組合わせを含むがこれらに限定されない。好適実施態様にお
いては、形は粉末又は溶液である。電子活性化合物が溶液の形である場合、その
溶液は水性、非水性、又はその組合わせ、好ましくは少なくとも一部が水性、更
に好ましくはほとんどが水性であってもよい。好適実施態様においては、金属酸
化物は水溶液である。

【００５０】 本発明の組成物は、局所に、例えば、粉末、粉末結晶、又は顆粒か又は他の噴
霧可能でない又は噴霧可能な形で直接適用することができる。噴霧可能でない形
は、局所適用に固有の担体を含む、好ましくは動的粘性が水より大きい半固体又
は固体であり得る。適切な製剤としては、懸濁液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏、
散剤、リニメント剤、サルブ剤等が挙げられるがこれらに限定されない。所望さ
れる場合には、用いうる補助剤、担体、又は補形剤、例えば、チキソトロープ剤
、安定剤、湿潤剤等と滅菌又は混合することができる。1種以上のチキソトロー
プ剤は、組成物の皮膚上の治療ゾーンから流出又は他の損失を阻止又は防止する
ように、本発明の局所適用組成物の皮膚への付着を高めるのに十分な種類と量で
含み得る。噴霧可能でない局所製剤に好ましい賦形剤としては、軟膏基剤、例え
ば、ポリエチレングリコール-1000（PEG-1000）; 慣用の眼科用賦形剤; クリー
ム; 又はゲル、又は石油ゼリー等が含まれる。更に好適実施態様においては、担
体には石油ゼリーが含まれる。他の好適実施態様においては、担体は、クリーム
、ゲル、又はローションとして処方される。他の好適実施態様においては、担体
は、3質量％の有効成分、36質量％の重質鉱油、47質量％の石油ゼリー、及び14
質量％のロードアイランド州プロビデンスのチビアンラボラトリーズ社（Tivian
Laboratories, Inc.）から入手できるTivawax Pである。他の好適実施態様にお
いては、組成物は、乾燥粉末、例えば、5質量％の有効成分及び95質量％の次没
食子酸ビスマスであってもよい。局所製剤は、種々の使用の受容性を高めるエモ
リエント剤、パフューム剤、及び/又は顔料を含有することもできる。

【００５１】 本組成物は、注射（皮下、ボラス注射、筋肉内、又は静脈内、例えば、輸液）
による非経口投与用に処方することができ、多回投与容器又はアンプルのような
単位剤形で調剤することができる。非経口投与用電子活性金属酸化物、又はその
誘導体の組成物は、水性又は油性賦形剤中の懸濁液剤、液剤、乳剤等の形であっ
てもよく、有効成分のほかに、1種以上の処方剤、例えば、分散剤、沈殿防止剤
、安定剤、防腐剤等を含有してもよい。 静脈内注射又は輸液組成物が用いられる場合には、適切な用量範囲は、例えば
、約0.5 mg（0.1 ppm）〜約1,000 mg（200 ppm）の全投与量、好ましくは約5 mg
（1 ppm）〜400 mg（80 ppm）であり得る。好適実施態様においては、全投与量
は、約50 mg（10 ppm）〜200 mg（40 ppm）であり得る。本発明の組成物の適量
は、本明細書に記載された1種以上の症状を予防、治療、又は処置するのに硬化
的であれば投与することができることは理解されなければならない。

【００５２】 本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェー剤、軟カプセル剤、錠剤、又は
エアゾールスプレー剤のような各々が所定量の有効成分を粉末又は顆粒、又は水
性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョンと
して含有する分離している医薬単位剤形で経口投与することができる。その組成
物は、調剤の方法のいずれでも調製することができるが、すべての方法は、有効
成分と1種以上の必要な成分を構成する薬学的に許容しうる担体とを会合させる
段階を含んでいる。一般に、該組成物は、有効成分と液体担体又は微細な固体担
体又はその両方と均一にかつ十分に混合し、次に、必要な場合には生成物を所望
の状態に成形することにより調製される。適切なタイプの経口投与としては、カ
プセル剤又は錠剤のような経口固体製剤、又は経口液体製剤が含まれる。所望さ
れる場合には、錠剤を水性又は非水性標準法により剤皮をかけることができる。 例えば、錠剤は、任意により補助成分の1種以上と圧縮又は成形することによ
り調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、顆粒剤
、表面活性剤、分散剤等と混合されていてもよい粉末又は顆粒のような自由流動
形の有効成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠
剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形する
ことにより調製することができる。実施態様においては、各錠剤、カプセル、カ
シェー、又はゲルキャップは、約0.5 mg〜約500 mgの有効成分を含有し、他の実
施態様においては、各錠剤は、約1 mg〜約250 mgの有効成分を含有する。しかし
ながら、組成物中に見られる有効成分の量は、患者に投与すべき有効成分の量に
よって異なってもよい。

【００５３】 他の適切な投与経路は、経皮送達、例えば、腹部皮膚貼付によるものである。 電子活性化合物、又はその誘導体は、Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50(1977)
のような当該技術において周知の慣用の方法を用いることにより軟かぷせる単位
剤形の医薬組成物として処方することができる。軟カプセル剤の球状軟ゼラチン
シェルは硬カプセル剤よりいくぶん厚く、ゼラチンが可塑剤、例えば、グリセリ
ン、ソルビトール、又は同様のポリオールを添加することにより可塑化されてい
る。カプセルシェルの硬度は、使用ゼラチンの種類や可塑剤と水の量を変えるこ
とにより変化させることができる。軟ゼラチンシェルは、真菌の増殖を予防する
ためにメチル-又はプロピルパラベンやソルビン酸のような防腐剤を更に含有す
ることができるが、これは本発明の化合物又は組成物が抗真菌効力を与えるので
不可欠ではない。従って、実施態様においては、本発明は、添加防腐剤を全く含
んでいない本発明の組成物、例えば、金属酸化物によりゼラチンシェルとして処
方された組成物を含んでいる。有効成分は、植物油又は鉱油、トリグリセリド、
界面活性剤、例えば、ポリソルベート、又はその組合わせのような液体賦形剤又
は担体に溶解又は懸濁させることができる。

【００５４】 上記の一般剤形のほかに、本発明の化合物は、米国特許第3,845,770号; 同第3
,916,899号; 同第3,536,809号; 同第3,598,123号; 同第4,008,719号; 同第5,674
,533号; 同第5,059,595号; 同第5,591,767号; 同第5,120,548号; 同第5,073,543
号; 同第5,639,476号; 同第5,354,556号; 及び同第5,733,566号に記載されたよ
うな当業者に周知の徐放手段、送達装置、又はその双方でも投与することができ
、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。これらの医薬組成
物は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロースを、所望の放出プロファイル、
他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コーティング
、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア等、又はその組合わせを与える種々の
割合で用いて有効成分を遅くするために又は徐放性にするために使用し得る。本
発明の組成物と用いられる、本明細書に記載されるものを含む当業者に利用でき
る適切な徐放性製剤は、容易に選ぶことができる。従って、徐放性に適応するゲ
ル剤、ローション剤、クリーム剤、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤等の局所
投与又は経口投与に適した単一の単位剤形が本発明に包含される。

【００５５】 すべての徐放性医薬品は、徐放性でない対応物によって得られたものより薬剤
治療を改善するという一般目標がある。理想的には、薬剤治療のための最適に設
計された徐放性製剤の使用は、薬剤物質の最少量が最短時間で症状を治癒又は制
御するために用いられることを特徴とする。徐放性製剤の利点には、1）薬剤の
拡大活性; 2）投薬回数の減少; 及び患者のコンプライアンスの増進を含めるこ
とができる。 たいていの徐放性製剤は、所望の治療効果を直ちに生じる薬剤量を最初に放出
させ、延長した時間にこのレベルの治療効果を維持する他の薬剤量を徐々にかつ
連続して放出するように設計されている。この一定の体内薬剤レベルを維持する
ために、薬剤は、代謝されて体内から排出される薬剤の量と置き換わる速度で剤
形から放出されなければならない。 有効成分の制御放出は、種々の誘導物質、例えば、pＨ、温度、酵素、水、又
は他の生理的条件又は化合物によって促進させることができる。本発明に関連し
て『徐放性成分』という用語は、医薬組成物中の有効成分（例えば、四酸化四銀
又は他の金属酸化物）の制御放出を促進させる、ポリマー、ポリマーマトリック
ス、ゲル、透過性膜、リポソーム、マイクロスフェア等を含む化合物として本明
細書に定義される。

【００５６】 本発明に用いられる医薬組成物又は皮膚増殖促進組成物は、有効成分として電
子活性金属酸化物、又はその誘導体を含み、薬学的に許容しうる担体、任意によ
り他の治療成分を含有することができる。適切な誘導体としては、無機酸、有機
酸、溶媒和物、水和物、クラスレート化合物を含む薬学的に許容しうる非毒性酸
から調製される塩を意味する有用な『薬学的に許容しうる塩』が含まれる。その
無機酸の例は、硝酸、硫酸、乳酸、グリコール酸、サリチル酸、又はリン酸であ
る。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸又はス
ルホン酸より選ぶことができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、カンファスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸
、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、グリコール酸、グルク
ロン酸、マレイン酸、フロイン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、
サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パム酸）、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、
ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、ガラクトウロン酸等である。特
に好ましい酸は、乳酸、グリコール酸、又はサリチル酸である。薬学的に許容し
うる塩は、好ましくは、四酸化四銀が存在する場合にはハライド含有塩を含んで
いない。これらの塩は、芳香族の酸化銀組成物中に有する酸化物格子の分解を促
進させると考えられる。

【００５７】実施例 本発明のこれらの及び他の態様は、次の制限されない実施例によって更に十分
に理解されるものであり、本発明の好適実施態様を単に例示したものであり、本
発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲は、前述の特
許請求の範囲によって定められる。実施例1: 本発明に従って糖尿病による足の潰瘍を治療する方法 糖尿病による潰瘍が足にある年齢が45〜65歳の範囲にいる28人の患者を2つの
グループにわけた。すべての患者がインスリン注射を受けており、Ｉ型インスリ
ン依存症と診断された。更に、すべての患者が治療の少なくとも10日前に糖尿病
の足の症状が示した。 グループＩには、潰瘍を起こした皮膚の培養綿棒が細菌の存在を示した14人の
患者が含められた（感染）。グループIIには、潰瘍を起こした皮膚の培養綿棒が
異常な量の細菌の存在を示していない14人の患者が含められた（感染せず）。 各グループの患者は、潰瘍を起こした潰瘍に3 wt％四酸化四銀を含有する200
mgの石油ゼリーを1日2回30日間適用することにより治療した。皮膚症状の毎日の
評価を皮膚科医が行った。

【００５８】結果の概要 グループI: 治療開始の48時間以内に、すべての患者の潰瘍が治り始めた。72
時間後、すべての患者の潰瘍が境界で治癒し始めた。4日目で病気の組織の炎症
が改善され、6日目に潰瘍が表面の分泌がなく完全に乾いた。10日目に、すべて
の患者の足の潰瘍が完全に消失した。ラボ試験から、10日目に患者の足の感染徴
候が全く示さなかった。 グループII: 治療開始の24時間以内に、すべての患者の足の潰瘍が治り始め、
境界で分泌がなく治癒し始めた。3日目に、すべての患者の潰瘍が新しい健康な
組織で覆われた。10日目に、潰瘍が治癒し、瘢痕組織を形成する過程を80％だで
完了した。治療の14日目に、潰瘍のすべてが感染の徴候なしに100％治癒した。 双方のグループを30日間連続監視すると、潰瘍の再発は示さなかった。 上記試験から、四酸化四銀処理が糖尿病による潰瘍と関連がある感染症を治癒
すると共に潰瘍自体を治癒するのに効果的であった。理論に縛られることなく、
本発明の活性四酸化物組成物が罹患組織の血管化過程を加速し、治療を促進させ
ることが考えられる。

【００５９】実施例2: 熱傷治療に対する本発明の組成物の効果 年齢が11歳〜38歳の範囲にいる14人の患者は、熱接触による組織損傷として診
断された。これらの患者を2つのグループにし、新しい治療を適用する前に以前
の治療をすべて取り除いた。 グループI: 7人の患者が手と腕に中程度の重症度の第2度熱傷、20％BSAがある
と診断された。これらの患者は1週間腹側治療を受けた。従来の前の治療は、0.5
質量％の硝酸銀溶液、酢酸マフェニデート、及び1％銀スルファジアジンを含む
標準熱傷治療組成物であった。すべての患者が連鎖球菌とブドウ球菌を含む細菌
侵入を示した。すべての患者の組織に水泡と繊維素性滲出液があった。各患者の
腕の熱傷に97 wt％の石油ゼリー中3 wt％四酸化四銀を含有する200 mgの軟膏を1
日3回適用し、次に、綿包帯で3層まで覆った。それぞれの手を500 mgの軟膏（3
wt％の四酸化四銀と97 wt％の石油ゼリー）を含有する手袋で覆い、10日毎に変
えた。患者は、病院で外来治療せず毎日検査室試験により30日間毎日評価された
。

【００６０】 グループII: その他の7人の患者は、手、腕、足、及び下肢がともに重症の第3
度、40％〜65％BSAと診断された。すべての患者がグループIの患者と同じ従来の
前の治療を受けた。 グループIIA: これらの患者の4人がラボ結果が細菌侵入を示さない40％BSA熱
傷であった。これらの患者の温度曲線とヘモグラムは正常であり、皮膚表面が薄
く、感覚がまひした。これらの患者は電解質容量置換を受けた。それぞれ300 mg
の上記と同じ軟膏を1日3回以上30日間適用し、手袋の手は500 mgの同じ軟膏を含
有し、10日毎に変えた。検査試験を毎週行った。 グループIIB: 患者の3人の熱傷は65％BSAであり、ラボ試験により細菌の侵入
が確認された。それぞれの温度曲線は、治療開始から39.5℃〜39.9℃の範囲内に
あった。それぞれのヘモグラムは、ロイコシトシスが著しく、皮膚表面は黒色で
炭化し堅かった。このグループの患者はすべて治療前に焼痂切開術を受け、熱が
消えなかった。このグループは、上記グループIIAと同じ治療を受けた。

【００６１】結果 グループI: 6〜9日で、すべての患者の熱傷病変が治り、水疱と紅斑性慮行き
がすべて消えていた。小さな繊維素性滲出液が存在し、患者に熱はなかった。14
日目に、ヘモグラムが正常になった。更に10日で、即ち、24日目に、手の病変を
評価した。皮膚が完全に治癒し、繊維素性滲出液はなかった。皮膚培養は正常で
あり、細菌侵入は報告されなかった。このグループの患者に皮膚壊死は発生せず
、すべての関節機能は保存された。患者はだれも創傷洗浄、除去、又は壊死組織
除去のために手術室に入らなかった。従来の治療の6ヶ月後でさえ、本発明の組
成物と方法を用いて30日間治療した後と結果は適合しない。 グループIIA: 10日目に、すべての患者から手袋を外し、皮膚壊死の徴候がな
く手の皮膚は治癒した。関節機能はすべて保存され、患者に創傷床収縮はなかっ
た。焼痂切開術は必要なく、患者のだれもが、従来の治療中又は治療ごに熱傷被
害者に生じることがある副作用である、ナトリウム減少、低カリウム血症、低ク
ロール血症、アルカローシス、又はメトヘモクロビン尿症を生じなかった。13〜
20日間で、皮膚が損傷したこのグループのすべての患者の色と組織が正常になっ
た。治療とラボ試験が正常になった後の細菌侵入はなかった。 グループIIB: 10日目にすべての患者から手袋を外し、手の皮膚は約50％治癒
した。20日目に、手袋を再び外し、損傷した皮膚はすべて治癒し、皮膚壊死の徴
候はなかった。患者の皮膚のすべてに創傷床収縮が生じたがすべての関節機能は
保存された。患者の約1/3がナトリウム減少と低カリウム血症を生じ、だれも低
クロール血症、アルカローシス、又はメトヘモクロビン尿症を発症しなかった。
23〜28日間で、このグループのすべての患者の損傷した皮膚が治り、ラボ試験は
細菌侵入の存在を示さなかった。熱はなく、黒く炭化した堅い皮膚は正常になっ
た。このグループの患者は、創傷床収縮を評価し、皮膚の蜂巣炎を調べ、切除治
療を考慮するために外来患者で経過観察を続けた。

【００６２】結論 細菌が侵入した中程度の重症度の第2度熱傷、20％BSAを治療するために用いた
本発明の組成物は、細菌を100％除去しかつ10日間の記録的期間で皮膚損傷を治
癒したと思われる。手の熱傷を治療するために本発明に従って調製した組成物を
充填した手袋の使用により、既知の従来の手の熱傷治療より速くこれらの熱傷が
治癒された。本発明の組成物は、細菌が侵入していない皮膚熱傷損傷の細菌侵入
を予防し、熱傷損傷の皮膚壊死を予防し、熱傷接触による組織治癒の速度を加速
した。第3度熱傷については、本発明の組成物は、ナトリウム減少と低カリウム
血症を引き起こしたが、関節機能を保存することを援助した。

【００６３】実施例3: 本発明の組成物と従来技術との比較 本発明に従って調製した四酸化四銀と従来の1価の酸化銀の比較実験を行った
。ペンシルベニア州センターバレーのベンチマークアナリチクス（Benchmark An
alytics）の公に許可された証明実験により、大腸菌に対する2 ppmの各化合物の
効力が試験された。100,000 CFU/ml培養液は、本発明の組成物と10分間の接触時
間で43％、即ち、43,000死滅した。それに比べて、同じ条件下で75,000 CFU/ml
の従来の酸化銀においては37.3％に低下した。四酸化四銀は87質量％の銀を含有
し、従来の酸化銀は93質量％の銀を含有しているので、銀が本発明の組成物の抗
菌効力に主に関与しているとは思われない。実際に、結果を2 ppm銀含量に調節
した場合、大腸菌が四酸化四銀は49,000死滅し、従来の化合物は30,000だけ死滅
し、それぞれ100000 CFU/mlについて計算した。従って、本発明の抗菌効力は、
熱傷の治療又は処置を促進させると考えられる。実施態様においては、電子活性
化合物は、治癒を促進し得る、熱傷又は皮膚移植の細菌侵入又は病原菌侵入を阻
止又は防止し得る。 上記実施例1〜3に記載された試験データのすべてに基づいて、少なくともある
皮膚病を治療又は処置するための本発明の金属酸化物の使用に関連する治癒機序
は、理論に縛られることなく、単に、病原体を阻止又は死滅させ、疾患を悪化さ
せかつ自然治癒過程を遅らす傾向がある感染症を治癒する以外の機序を含むと思
われる。データは、異常細菌数又は感染が明らかでない場合でさえ治癒がもたら
されることを示している。これにより、電子活性化合物は病気の組織と関連があ
る自己免疫反応の引き金になる自己抗体、及び循環症状又は疾患又は神経学的症
状又は疾患のような他の非病原菌性症状又は疾患に対して作用することができる
ことが示される。

【００６４】実施例4: 本発明に従って皮膚科学的疾患を治療する方法 中米に居住する年齢28歳の女性は、ふとももに未確認の皮膚科学的局所疾患に
よる赤い皮疹があった。その症状は、その領域に結晶形の20 mgのAg₄O₄化合物を
軽く散布することにより治癒した。患者の過去において同様の発症は、前記症状
を治癒するように販売されていた他の皮膚科学的製剤により治癒できなかった。

【００６５】実施例5: 本発明に従って真菌感染症を治療する方法 27歳の女性は、臍に真菌感染症があった。24時間以内に感染した領域に結晶形
の20 mgのAg₄O₄を直接適用することにより治癒した。

【００６６】実施例6: 本発明に従って単純ヘルペス潰瘍を治療する方法 30代はじめの女性は、5年間再発の顔面ヘルペスに罹っていた。問診票で患者
は、『わたしは、最低限の成功さえなくこの病気に対するあらゆる販売薬を試し
た。わたしは、医師が結果を失望しながら処方したヘルペスの薬を5日間1日5回
試しもした。』患者は、石油ゼリーに分散したいろいろな濃度のAg₄O₄を試した
。すべての製剤により、単純ヘルペスの重症度が低下し、期間が短縮した。患者
に白色ワセリンに分散した10,000 ppmのAg₄O₄の最終製剤、例えば、1質量％の四
酸化四銀と99質量％の石油ゼリーを投与した。多くの場合、顔面ヘルペスの発現
時に軟膏を速やかに適用すると翌日には顔面ヘルペスの消失がもたらされた。ま
た、速やかに抑えられなかったとしても、潰瘍は36時間以内に含まれ、患者が用
いた以前の治療よりかなり改善した。

【００６７】実施例7: 本発明に従ってかゆみを治療する方法 82歳の女性は、治療をせずに6ヶ月間膣の外部のかゆみに苦しんでいた。石油
ゼリーに分散したAg₄O₄軟膏（実施例6に記載された）を適用すると症状が治癒し
た。

【００６８】実施例8: 本発明に従って単純ヘルペスを治療する方法 実施例6のようなAg₄O₄の22試料を、単純ヘルペスに罹患している異なる個体に
配分した。それぞれに軟膏を適用した。治療の前にヘルペス患者の正確な症状と
重症度を記録させることを試みなかったが、22例すべてが48時間以内に治癒した
。

【００６９】実施例9: 本発明に従って帯状疱疹を治療する方法 単純ヘルペスに対して成功を得たので、理論に縛られることなく帯状ヘルペス
によるものと思われる帯状疱疹に対してAg₄O₄軟膏を試験することを決めた。従
って、67歳の男性に実施例6の軟膏を1日3回2日間適用し、その後、帯状疱疹症状
が完全に弱まった。

【００７０】実施例10: 本発明に従ってざ瘡を治療する方法 表面のざ瘡症状に罹っている2個体、一人が男性、もう一人が女性、33歳と48
歳の皮膚を実施例6に従って調製したAg₄O₄軟膏で1日3回治療した。軟膏を適用し
た2日後にざ瘡は完全に治癒した。

【００７１】実施例11: 本発明に従って口腔ウイルスヘルペスを治療する方法 口腔ウイルスヘルペスと診断された年齢が30歳〜35歳の範囲にいる15人の患者
を2つのグループに分けた。グループIは、再発頻度が21〜28日の重い口腔ウイル
ス発生に罹っている5人の患者である。ヘルペスの潰瘍のサイズは、3.5〜5 mmの
範囲にある。グループIIは、再発頻度が28〜42日の正常な口腔ウイルス発生に罹
っている10人の患者である。ヘルペス潰瘍のサイズは、1.25〜1.75 mmの範囲に
ある。両グループの罹患した領域に3質量％の四酸化四銀と97質量％の石油ゼリ
ーを含有する50〜200 mgの軟膏を適用した。グループIは、ヘルペス潰瘍が皮膚
を破り水疱ができた後に（12時間以内）軟膏を適用した。グループIIを2つのグ
ループに分けた。グループIIAは、ヘルペス潰瘍が皮膚を破り水疱ができた後に
（12時間以内）軟膏を適用した。グループIIBは、ヘルペス潰瘍が皮膚を破り水
疱ができる4〜12時間前に軟膏を適用した。1日2回適用した。患者は、毎日薬理
的作用を報告した。ヘルペス増殖のサイズを毎日5日間観察し、再発の頻度を観
察し、記録した。

【００７２】結果の概要 グループI: 24〜48時間で、すべての患者にヘルペス潰瘍の後退と乾燥が認め
られた。3日目に、潰瘍が見えなくなり、皮膚が治癒した。8ヶ月間再発しなかっ
た一人の患者を除き、すべての患者の再発時間は32〜44日に長くなった。再発時
のヘルペス潰瘍のサイズは、2.2〜3.5 mmで著しく小さくなった。 グループIIA: 24〜48時間で、すべての患者にヘルペス潰瘍の後退と乾燥が認
められた。3日目の終わりに、潰瘍が見えなくなり、皮膚が治癒した。すべての
患者の再発時間は34〜55日に長くなった。再発時のヘルペス潰瘍のサイズは、0.
8〜1.4 mmで著しく小さくなった。 グループIIB: 12〜24時間で、すべての患者にヘルペスが維持され、水疱とし
て皮膚を破ることがないことが認められた。2日目の終わりに、ヘルペスの徴候
が全くなかった。水疱が生じた領域の周りにはわずかな量の不快でさえなかった
。すべての患者の再発時間は36〜62日に長くなった。再発時のヘルペスのサイズ
は、0.7〜1.6 mmであった。

【００７３】結論 局所軟膏として用いられる四酸化四銀は、(1)最初の適用時から48時間以内に
口腔ウイルスヘルペス潰瘍を消失させ、(2)ウイルスヘルペス発生サイクルの再
発時間を延長し、(3)発生が起こる前に用いた場合にヘルペスウイルスが皮膚を
破ることを予防した。

【００７４】実施例12: 本発明に従ってアトピー性皮膚炎を治療する方法 8ヶ月から10歳の範囲にいる20人の患者は、細菌と関係なく顔と手足に炎症を
起こした病巣を含むアトピー性皮膚炎に罹っていると臨床的に診断された。これ
らの患者は、罹患した皮膚領域に局所ステロイドを適用することにより以前に治
療されたが、有効でなく、これらの治験の前に中断した。患者を2つのグループ
に分けた。 グループIは、ランダムに10人の患者が選ばれた。3 wt％の四酸化四銀を含有
する石油ゼリーを約100 mgの用量でそれぞれの患者の罹患したすべての皮膚領域
に1日2回5日間適用した。皮膚症状の毎日の評価を皮膚科医が行った。 グループIIは残りの10人の患者の対照グループとした。このグループは、添加
四酸化四銀を含まない約100 mgの純粋な石油ゼリーを罹患した皮膚領域に1日2回
適用することにより治療した。

【００７５】結果の概要 グループI: 治療開始の12時間以内に、すべての患者の病巣が治癒及び乾燥し
始め、罹患した皮膚領域にもはや掻痒はなかった。治療開始の24時間以内に、皮
膚領域の過敏の徴候は軽減した。48時間後、過敏の徴候は消失し、病巣はもはや
見えなかった。副作用は報告されなかった。すべの患者の治療を5日後に中断し
たが、病巣の再発について毎日評価した。患者の2人は、24日目に病巣が再出現
したが、これらの病巣は最初の病巣より小さく刺激しなかった。この2人に治療
を続行し、24時間後に後続の病巣が消失した。 グループII: 罹患した皮膚領域に純粋な石油ゼリーの適用開始後、皮膚改善の
徴候はなかった。23日後、損傷が同じままであった。29日後、病巣は徐々に炎症
を起こしたようになり、アトピー性皮膚炎の治癒の徴候はなかった。 上記試験から、四酸化四銀治療が治療開始の24時間以内にアトピー性皮膚炎を
治療するのにたいていの患者に有効であること、局所レベルでアトピー性皮膚炎
の自己免疫学的反応を停止させ、典型的にはこの疾患による感染症を避け、治療
期間中の新しい損傷の危険を低減させると思われることが証明された。本組成物
は、再発したときに疾患を逆転するのに有効であり、症状の後退期間を増加した
。

【００７６】実施例13: 本発明に従って乾癬又は関連疾患を治療する方法 年齢が13歳と40歳間の24人の患者は、乾癬に罹っていると診断され、過敏、結
痂及びアウスピッツ現象とケブナー現象の両方を示した。すべての患者が局所ス
テロイドで以前に治療し、乾癬の遺伝的トランスミッターであった。患者を2つ
のグループに分けた。 グループIは、12人の患者であり、乾癬は治療の60日未満前に診断された。200
mgの3 wt％四酸化四銀を含有する石油ゼリーを罹患した皮膚領域に1日2回30日
間適用し、試験中1日2回各患者を皮膚科医が評価し、30日の治療期間監視を続け
た。 グループIIは、12人の患者であり、治療60日以上に診断された。このグルーp
の疾患は、グループIより重く、たいていが数年間乾癬に罹っており、一部は背
中に広範囲の疾患を示した。全員が子供時代から疾患に罹っていた。このグルー
プは、グループIと同じプロトコールで治療し、1日3回皮膚科医が評価した。

【００７７】結果の概要 グループI: 治療の10日目に、治療した皮膚の乾癬板と炎症を起こした領域が
治癒し始めた。12日目に、アウスピッツ徴候がすべての患者に消えた。丘疹鱗屑
損傷がめったに見られず、損傷組織が縁で肉芽過程を始めた。22日目に、板内の
炎症変化が最少であった。27日目に、すべての患者の病気の皮膚に存在する乾癬
板が消失した。30日目に、乾癬板が分解過程を始めた。35日目に、すべての患者
の皮膚が治癒したと思われ、皮膚の色素沈着過程が始まった。 グループII: 治療の12日目に、乾癬板の分解と新しい組織の出現で明らかなよ
うにすべての患者の治癒過程が開始した。板はすべて新しい健康な組織で囲まれ
、明瞭な回復過程が始まった。28日目に、丘疹鱗屑損傷のサイズが小さくなり、
アウスピッツ徴候は見えなくなった。30日目に、ケブナー現象がすべての患者に
消失した。35日目に、乾癬板は非常に小さく、患者にはもはや見られなかった。 乾癬患者の罹患皮膚領域に四酸化四銀を局所適用するとこの疾患を効果的に治
癒及び/又は制御した。即ち、乾癬診断と一致する乾癬板と丘疹鱗屑損傷を治癒
した。試験から、回復の長さが広範囲の乾癬損傷に基づくことが証明された。損
傷組織の乾燥の減少又は予防を援助するように、保湿クリーム又は他のローショ
ンにより乾癬を治療するときに本発明の組成物を適用することを伴うべきと思わ
れる。

【００７８】実施例14: 本発明による変色の治療 年齢が24歳〜35歳の20人の患者は、顕微鏡組織試験に基づいてピチリアシス・
ベルシカラー(Pitiriasis Versicolor)(チニア・ベルシカラー(Tinea Versicolor
))に罹患していると臨床的に診断された。患者を2つのグループに分けた。 グループIは10人のランダムに選ばれた患者であった。3 wt％の四酸化四銀を
含有する石油ゼリーを約100 mgの用量で各患者のすべての罹患皮膚領域に適用し
た。 グループIIは、残りの10人の患者の対照グループであった。このグループは、
添加四酸化四銀を含まない、約100 mgの純粋な石油ゼリーを罹患皮膚領域に1日2
回適用することにより治療した。 両グループの観察は7日間行われ、30日間の評価により症状が更に変化しなか
ったことを確かめた。

【００７９】結果の概要 グループI: 治療開始の48時間以内に、患者の暗褐色損傷が変色し始めた。4日
目に、首、胸郭、及び胃の真皮損傷のすべてが消失した。5日目に、皮膚損傷が
見えなくなり、病気による斑点がなくきれいである。期間中患者を評価し、変化
は報告されなかった。 グループII: 患者は30日間症状の変化を受けなかった。顕微鏡試験を30日間の
終わりに行い、損傷は同じであった。 上記試験から、チニア・ベルシカラーを引き起こす原因であると思われるピチ
ロスポルム・オルビクラレ(Pityrosporum Orbiculare)(でん風菌(Malassesia Fur
fur))真菌に対して効果的であることが証明された。 上記実施例4〜14に記載された試験データのすべてに基づいて、少なくとも一
部の皮膚病を治療するための四酸化四銀の使用に関連する治癒機序が、理論に縛
られることなく、単に、病原体を阻止又は死滅させ、病気を悪化させ自然治癒過
程を遅らせる傾向がある感染症を治癒する以外の機序を含んでいると考えられる
。データは、異常細菌数又は感染が明らかでない場合でさえ治癒がもたらされる
ことを示している。これにより、四酸化四銀は病気の組織と関連がある自己免疫
反応の引き金になる自己抗体、及び循環症状又は疾患又は神経学的症状又は疾患
のような他の非病原菌性症状又は疾患に対して作用することができることが示さ
れる。 上記詳細な説明に本発明の好適実施態様を記載してきたが、本発明が開示され
た実施態様に限定されず、本発明の真意から逸脱することなく部分や要素の多く
の再構成や変更が可能であることが理解される。本明細書で予防、治療、又は処
置する組成物及び方法の化学的薬学的詳細がクレイムされた発明から逸脱するこ
となく当業者によってわずかに異なり、変更することもできることは理解される
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/26 Ａ６１Ｋ 33/26 33/32 33/32 33/34 33/34 47/06 47/06 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 17/12 17/12 31/04 31/04 31/06 31/06 31/08 31/08 31/10 31/10 31/12 31/12 33/00 33/00 (31)優先権主張番号 ０９／５５２，１７２ (32)優先日 平成12年４月18日(2000．4．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２１４，５０３ (32)優先日 平成12年６月28日(2000．6．28) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA09 AA11 AA17 AA22 AA24 AA26 AA29 AA37 AA49 AA54 AA56 AA72 BB01 BB11 BB13 BB15 BB16 BB17 BB22 BB25 BB29 BB30 BB31 CC18 CC19 CC20 DD34A FF02 FF31 FF35 4C086 AA01 AA02 HA01 HA07 HA09 HA10 HA11 HA21 MA02 MA03 MA05 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA06 NA14 ZA89 ZA90 ZB32 ZB33 ZB35 ZB37

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 実質的に添加過硫酸塩を含まない、四酸化四銀、又はその薬
   学的に許容しうる誘導体の治療的に有効な量を含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 該量が約50 ppm〜500,000 ppmである、請求項1記載の医薬組
   成物。
3. 【請求項３】 局所投与又は経皮投与に適応するような担体を更に含む、請
   求項1記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 局所投与に適応し、該担体が、過度に流出せずに該組成物の
   皮膚への付着を高めるのに十分な石油ゼリー又はチキソトロープ剤を含む、請求
   項3記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 粉末又は複数の粉末結晶又は顆粒の形態の、請求項1記載の
   医薬組成物。
6. 【請求項６】 患者の皮膚において1以上の皮膚科学的皮膚病の予防、治療
   、又は処置方法であって、実質的に添加過硫酸塩を含まない、四酸化四銀、又は
   その薬学的に許容しうる誘導体をその症状を治療するのに治療的に有効な量と期
   間該皮膚に投与する段階を含む、前記方法。
7. 【請求項７】 該四酸化四銀、又はその誘導体が分散される担体を更に含み
   、該治療的に有効な量が該担体の質量に対して約50 ppm〜500,000 ppmである、
   請求項6記載の方法。
8. 【請求項８】 該四酸化四銀組成物、又はその薬学的に許容しうる誘導体が
   、過度に流出せずに該組成物の該皮膚への付着を高めるのに十分なチキソトロー
   プ剤を更に含み、該組成物を該皮膚に直接局所投与する、請求項6記載の方法。
9. 【請求項９】 該四酸化四銀、又はその薬学的に許容しうる誘導体が粉末の
   形態で投与され、該治療的に有効な量が約400 ppm〜100,000 ppmである、請求項
   6記載の方法。
10. 【請求項１０】 該皮膚病が自己免疫症状、循環症状、又は神経学的症状の
    1種以上を含む非病原菌性症状によってひきおこされる、請求項6記載の方法。
11. 【請求項１１】 予防、治療、又は処置される該皮膚病が湿疹、乾癬、皮膚
    炎、潰瘍、帯状疱疹、皮疹、褥瘡、口唇ヘルペス、水疱、せつ、疱疹、ざ瘡、に
    きび、皮膚擦傷、皮膚ひび割れ、皮膚かゆみ、皮膚剥離、紅色汗疹、らい、皮膚
    結核、又はいぼの少なくとも1種を含む、請求項6記載の方法。
12. 【請求項１２】 該四酸化四銀、又はその薬学的に許容しうる誘導体を皮膚
    表面のcm²当たり約10 mg〜500 mgの用量レベルで該皮膚に適用する段階を含む、
    請求項8記載の方法。
13. 【請求項１３】 患者の皮膚の増殖を促進又は増強させる方法であって、少
    なくとも2つの多価カチオンをもち、その少なくとも一方が第1原子価状態にあり
    、少なくとも一方が異なる第2原子価状態にある、少なくとも1種の電子活性化合
    物、又はその薬学的に許容しうる誘導体を症状、又はその症候を治療又は処置す
    るために皮膚増殖を促進又は増強させるのに治療的に有効な量と時間投与する段
    階を含んでいる、前記方法。
14. 【請求項１４】 該患者が哺乳動物であり、投与される該電子活性化合物の
    該治療的に有効な量が約1 ppm〜500,000 ppmである、請求項13記載の方法。
15. 【請求項１５】 該哺乳動物がヒトであり、少なくとも1種の該電子活性化
    合物が金属酸化物であり、局所的に又は経皮的に投与される、請求項14記載の方
    法。
16. 【請求項１６】 該症状の該治療又は処置を促進又は増強させるのに十分な
    量で存在する少なくとも1種の異なる他の治療剤を投与する段階を更に含む、請
    求項15記載の方法。
17. 【請求項１７】 少なくとも1種の該他の治療剤が少なくとも1種の該電子活
    性金属酸化物化合物と同時に投与される、請求項16記載の方法。
18. 【請求項１８】 該電子活性化合物が酸化ビスマス（III、V）、酸化コバル
    ト（II、III）、酸化銅（I、III）、酸化鉄（II、III）、酸化マンガン（II、II
    I）、又は酸化プラセオジム（III、IV）、又はその薬学的に許容しうる誘導体を
    含む、請求項13記載の方法。
19. 【請求項１９】 該患者に投与する前に少なくとも1種の該電子活性化合物
    と担体とを混合する段階を更に含み、該担体が過度に流出せずに該組成物の皮膚
    への付着を高めるのに十分なチキソトロープ剤を含んでいる、請求項13記載の方
    法。
20. 【請求項２０】 該組成物を粉末の形態で直接局所投与する、請求項13記載
    の方法。
21. 【請求項２１】 該投与する段階が少なくとも1種の該電子活性化合物を皮
    膚表面cm²当たり約10 mg〜500 mgの用量レベルで該皮膚に適用する段階を含み、
    該皮膚増殖の促進又は増強が熱傷又は皮膚移植、又はその症候の治療又は処置を
    含む、請求項13記載の方法。
22. 【請求項２２】 皮膚増殖促進組成物であって、症状、又はその症候を治療
    又は処置するのに治療的に有効な量の少なくとも2つの多価カチオンをもち、そ
    の少なくとも一方が第1原子価状態にあり、少なくとも一方が異なる第2原子価状
    態にある少なくとも1種の電子活性化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体
    を皮膚増殖を促進又は増強させるのに治療的に有効な量と時間含むことを特徴と
    する、皮膚増殖促進組成物。
23. 【請求項２３】 少なくとも1種の電子活性化合物が金属酸化物を含み、該
    量が約1 ppm〜500,000 ppmであり、該組成物が局所投与に適応するような担体を
    更に含む、請求項22記載の皮膚増殖促進組成物。
24. 【請求項２４】 該担体が過度に流出せずに該組成物の皮膚への付着を高め
    るのに十分な石油ゼリー又はチキソトロープ剤を含む、請求項23記載の皮膚増殖
    促進組成物。
25. 【請求項２５】 粉末、又は複数の粉末結晶又は顆粒の形態の、請求項22記
    載の皮膚増殖促進組成物。
26. 【請求項２６】 該金属酸化物がビスマス、コバルト、銅、鉄、マンガン、
    銀、又はプラセオジムの少なくとも1種を含む、請求項23記載の皮膚増殖促進組
    成物。
27. 【請求項２７】 該金属酸化物が酸化ビスマス（III、V）、酸化コバルト（
    II、III）、酸化銅（I、III）、酸化鉄（II、III）、酸化マンガン（II、III）
    、又は酸化プラセオジム（III、IV）の少なくとも1種を含む、請求項26記載の皮
    膚増殖促進組成物。
28. 【請求項２８】 該活性化合物の効力を高めるのに十分な量であるが皮膚過
    敏を引き起こすには不十分な量で存在する酸化剤を更に含む、請求項22記載の皮
    膚増殖促進組成物。
29. 【請求項２９】 請求項22記載の組成物を含む創傷包帯。
30. 【請求項３０】 絆創膏、綿包帯、又はゲル化ポリマーを含む、請求項29記
    載の創傷包帯。