DE19600744A1 - Magnetische Substanz zur lokalen hyperthermischen Behandlung vorwiegend kleiner Tumore - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine magnetische Substanz zur lokalen hyperthermischen Behandlung vorwiegend kleiner Tumore in der Größenordnung von wenigen Millimetern im Durchmesser.

Es sind Untersuchungen bekannt, die erwiesen haben, daß Krebszellen durch Erwärmen auf Temperaturen über 42°C in ihrem Wachstum gehemmt oder zerstört werden [R. Cavaliere et al., Cancer 20, 1351-1381 (1967); S. Vartak, K. C. George, B. B. Singh: Antitumor effects of local hyperthermia in mouse fibrosarcoma. Anticancer Res. 13 (3), 727-729 (1993); Y. Sakaguchi, M. Machara, H. Baba, T. Kusumoto, K. Sugimachi, R. A. Newman: Flavone acetic acid increases the antitumor effect of hyperthermia in mice. Cancer Res. 52 (12), 3306-3309 (1992) und Y. Ohizumi, S. Imamiya, H. Maizawa, T. Mori: Synergistic effects of hyperthermia and intratumorous injection of anti-cancer drugs. Tokai. J. Exp. Clin. Med. 18 (3-6), 139-144 (1993)].

Verschiedene Untersuchungen, z. B. an Mamma-Karzinomen von Mäusen [A. A. Luderer et al., Radiation Research 94, 190-198 (1983); US-PS 4,323,056], haben gezeigt, daß eine lokale Temperaturerhöhung dadurch möglich ist, daß die Tumoren mit einer ferro- oder ferrimagnetischen Energie-Absorber-Substanz angereichert und einem magnetischen Wechselfeld ausgesetzt werden, das infolge von magnetischen Hystereseverlusten eine Erwärmung der Absorber- Substanz bewirkt.

Ein wesentlicher Nachteil der meisten dieser Verfahren besteht darin, daß die Absorber-Substanz gezielt in das Krebsgewebe injiziert werden muß, um die Anreicherung an dieser Stelle zu gewährleisten. Es ist also notwendig, zunächst die Tumor-Position zu bestimmen, bevor die Injektion vorgenommen wird. Ein spezielles Diagnose-Verfahren von Mammakarzinomen, die sogenannte MR-Mammographie [W. A. Kaiser, E. Zeitler: MR-imaging of the Breast: Fast Imaging Sequences with and without Gd-DTPA. Radiology 170, 681-686 (1989); W. A. Kaiser: MR- Diagnostik der Mamma - Erfahrungen nach 253 Untersuchungen - Dtsch. med. Wschr. 114, 1351-1357 (1989); W. A. Kaiser: Magnetic- Resonance-Mammography (MRM), 417 pp., Hardcover, ISBN 3-540- 55083-6. Springer-Verlag, 1993] ermöglicht allerdings den Nachweis mittels Magnetresonanntomographie bereits bei Tumor-Durchmessern ab 2 mm. Die Erfassung solcher kleinen Tumoren ist allerdings nur innerhalb eines relativ kurzen Zeitintervalls von wenigen Minuten nach Infusion eines speziellen Kontrastmittels möglich. Die Zeit für das tomographische Darstellen ist jedoch zu lang, um eine Injektion der Energie-Absorber-Substanz noch während der Darstellungsphase zu ermöglichen.

In einigen Fällen gelingt es, magnetische Stoffe in Organen, speziell in der Leber, ohne gezielte Injektion in das betreffende Gebiet, anzureichern. Es handelt sich dabei um ein superparamagnetisches Eisenoxid (SPIO), das intravasal injiziert wird [C. Chambon, O. Clement, A. Le-Blanche, E. Schouman-Claeys, G. Frÿa: Superparamagnetic iron oxides as positive MR contrast agents: in vitro and in vivo-evidence. Magn. Res. Imaging 11(4), 509-519 (1993); B. Hamm, T. Staks, M. Taupitz, R. Maibauer, A. Speidel, A. Huppertz, T. Frenzel, R. Lawaczek, K. J. Wolf, L. Lange: Contrast-enhanced MR imaging of liver and spleen: first experience in humans with a new superparamagnetic iron oxide. J. Magn. Reson. Imaging 4 (5), 659-668 (1994)]. Diese Substanz reichert sich jedoch nicht im Tumor sondern im gesunden Lebergewebe an und kann daher nicht für die lokale Hyperthermie verwendet werden.

Das der Erfindung am nächsten kommende Verfahren ist in US-PS 4,323,056 beschrieben, bei dem in eine Glaskeramik eingebundene magnetische Eisenoxidpartikel einer Teilchengröße in der Größenordnung von 1,5 µm mit einer Koerzitivfeldstärke von mindestens 200 Oe in den zuvor zu lokalisierenden Tumor injiziert werden und danach einem magnetischen Wechselfeld nicht oberhalb 10 kHz ausgesetzt werden. Dieser Erfindung haftet der Nachteil an, daß die dort verwendeten, in Glaskeramiken eingebetteten Eisenoxidpartikel im Körper nicht abgebaut werden. Außerdem sind weitere Substanzen, wie z. B. Manganoxid, Boroxid, Lithiumoxid in der Glaskeramik vorhanden, die möglicherweise toxisch wirken können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine magnetische Substanz anzugeben, die über die Tumorangiogenese im Tumor anreicherbar und nach lokaler Hyperthermie im Organismus metabolisierbar ist.

Die Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale der Patentansprüche gelöst.

Die Erfindung soll bei der hyperthermischen Behandlung von Tumoren, insbesondere geringer Größe und vorzugsweise in der weiblichen Brust oder in Extremitäten Anwendung finden, wobei eine definierte lokale Erwärmung nur der angereicherten Tumorstellen auf Temperaturen über 41°C durch Anlegen magnetischer Wechselfelder erreicht werden soll.

Gemäß der Erfindung findet eine Energie-Absorber-Substanz Anwendung, die aus ferro- oder ferrimagnetischen Teilchen, vorzugsweise Fe₃O₄, mit Teilchen-Durchmessern zwischen 10 und 10³ nm, die von agglomerationshemmenden Stoffen umgeben sind und in einer Injektionslösung suspendiert sind, besteht. Die Teilchen besitzen in der Form von trockenem Pulver eine Koerzitiv-Feldstarke im Bereich von 10 bis 200 Oe und sind nicht toxisch.

Diese Energie-Absorber-Substanz wird intravasal (arteriell, venös, intralymphatisch etc.) injiziert und reichert sich infolge der bevorzugten Versorgung des Tumor-Gewebes durch das tumoreigene Gefäß-System im Tumor zumindest kurzzeitig an. Die Anreicherung kann auch durch eine selektive Injektion in spezielle organversorgende Gefäße erfolgen. Letzteres Vorgehen hat den Vorteil, daß nur klar definierte Organbereiche mit der Substanz perfundiert werden.

Der Hauptvorteil der Erfindung besteht darin, daß der zu behandelnde Tumor keiner exakten Lokalisation bedarf, und somit die Injektion mit der erfindungsgemäßen Substanz auch nicht, wie bislang üblich, in den Tumor selbst erfolgen muß. Darüber hinaus können damit auch weitere, eventuell okkulte Tumorabsiedlungen innerhalb des Organs eliminiert werden. Eine Verletzung des Organs wird vermieden und kosmetisch störende Effekte treten nicht auf.

Vor oder unmittelbar nach der Injektion wird der Körperteil, der den Tumor oder mehrere Tumore enthält, in eine Spule oder an die Frontseite einer Spule gebracht, durch die ein Wechselstrom, vorzugsweise im Frequenzbereich von 10 kHz bis 10 MHz, fließt, der am Ort des Tumors ein magnetisches Wechselfeld von mehr als 0.8 kA/m erzeugt. Die Zeitdauer, während der das magnetische Wechselfeld angelegt wird, richtet sich nach seiner Frequenz und Amplitude sowie nach der Menge und der spezifischen Absorbtionsrate der injizierten Energie-Absorber- Substanz. Sie ist durch in-vitro-Vorversuche ermittelbar.

Die Erfindung soll nachfolgend anhand zweier Ausführungsbeispiele und einer schematischen Zeichnung näher erläutert werden. Diese zeigt:

Fig. 1 die Positionierung einer Patientinnen-Brust in einer möglichen Anordnung gemäß der Erfindung.

Fig. 1 zeigt schematisch den Querschnitt einer zylindrischen Spule 1, in deren Innenraum eine Patientinnen-Brust 2 durch Unterdruck, der mittels einer Pumpe 3 erzeugt wird, eingesaugt ist. Die Spule 1 enthält ca. 20 Windungen aus wassergekühltem Kupfer-Rohr 4, die von einem Wechselstrom von 500 kHz mit einer effektiven Stromstärke von mindestens 50 A durchflossen werden, der vom Generator 5 geliefert wird.

Für die Behandlung eines kleinen Mamma-Karzinoms mit einem Durchmesser von ca. 2 mm kommt gemäß der Erfindung eine Suspension zum Einsatz, deren wesentlicher Wirkbestandteil aus Fe₃O₄-Teilchen besteht, deren Längen-Durchmesser-Verhältnis nicht über 3 : 1 und deren mittlerer Durchmesser 200 nm beträgt. Diese Substanz wird in ein die Brust versorgendes Blutgefäß injiziert. Die Gesamtmasse des injizierten Fe₃O₄ beträgt 50 mg. Die Fe₃O₄-Teilchen sind bspw. in physiologischer Kochsalz-Lösung unter Verwendung üblicher agglomerationshemmender Stoffe suspendiert. Zehn Minuten nach der Injektion wird die Brust in eine Spule eingebracht, die schematisch in Fig. 1 skizziert ist, und ein magnetisches Wechselfeld mit einer Amplitude von 20 bis 28 kA/m bei einer Frequenz von 150 kHz in der Brust erzeugt. Nach 10 Minuten hat das am Karzinom angereicherte Fe₃O₄ eine maximale Temperatur von ca. 43°C erreicht. Nach weiteren 5 Minuten bei dieser Temperatur wird die Behandlung beendet.

Falls mehrere Karzinome in derselben Brust vermutet werden, wird die Gesamtmasse des injizierten Fe₃O₄ auf 100 mg erhöht.

In einem zweiten Ausführungsbeispiel soll ein größeres, lokalisierbares Karzinom vorliegen, das einen Durchmesser von 10 mm aufweist. Eine Suspension, wie im ersten Ausführungsbeispiel beschrieben, mit einer Gesamtmasse an Fe₃O₄ von 100 mg wird in das lokalisierte Karzinom injiziert. Unmittelbar nach der Injektion wird die Brust in eine Spule eingebracht und ein magnetisches Wechselfeld mit einer Amplitude von 20 bis 28 kA/m bei einer Frequenz von 550 kHz in der Brust erzeugt. Nach insgesamt 15 Minuten wird das Wechselfeld abgeschaltet und die Behandlung beendet.

Claims (3)

1. Magnetische Substanz zur lokalen hyperthermischen Behandlung vorwiegend kleinerer Tumore in der Größenordnung von wenigen Millimetern im Durchmesser, dadurch gekennzeichnet, daß unter Anwendung der Tumorangiogenese in einer Lösung suspendierte Eisenoxidpartikel mit einem Teilchendurchmesser in der Größenordnung von 10 nm bis 1 µm und mit einer Koerzitivfeldstärke in trockener Form von 0,8 bis unterhalb 16 kA/m in den zu behandelnden Tumor verbracht und dort in einem Frequenzbereich von ν < 10 kHz bis 10 MHz einem magnetischen Wechselfeld einer Spule, die am Ort des Tumors magnetische Felder größer als 0,8 kA/m erzeugen läßt, ausgesetzt sind, wobei die Masse der eingesetzten Eisenoxidpartikel im wesentlichen proportional 1/ν festgelegt ist.

2. Magnetische Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisenoxidpartikel durch Fe₃O₄ mit agglomerationshemmender Umhüllung bzw. in agglomerationshemmender Injektionslösung gebildet sind.

3. Magnetische Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisenoxidpartikel durch γ-Fe₂O₃ mit agglomerationshemmender Umhüllung bzw. in agglomerationshemmender Injektionslösung gebildet sind.