BRPI0610580A2 - composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-h3, e, preventivo ou medicamento - Google Patents

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BRPI0610580A2
BRPI0610580A2 BRPI0610580-7A BRPI0610580A BRPI0610580A2 BR PI0610580 A2 BRPI0610580 A2 BR PI0610580A2 BR PI0610580 A BRPI0610580 A BR PI0610580A BR PI0610580 A2 BRPI0610580 A2 BR PI0610580A2
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BRPI0610580-7A
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Shigeru Tokita
Toshihiro Wada
Hidekazu Takahashi
Shiho Ishikawa
Tsuyoshi Nagase
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Banyu Pharma Co Ltd
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Abstract

COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DOSMESMOS, ANTAGOMSTA OU AGONISTA INVERSO DO RECEPTOR DE HISTAMINA-113, E, PREVENTIVO OU MEDICAMENTO Divulgada é um substância tendo um efeito antagonístico na ligação de histamina a um receptor de histamina 113 ou um efeito inibitório na atividade que um receptor de histamina H3 constantemente exibe. Um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que Rt representa um grupo fenila que pode ser substituído ou semelhantes e R2 representa um grupo ciano que pode ser substituído ou semelhantes, ou R' e R2 juntos formam um anel heterocíclico alifático que pode ser substituido; R3 representa um grupo representado pela fórmula (11-1) abaixo e todos de Xi a X4 representam um átomo de carbono ousemelhantes: (11-1) onde R4 e R5 representam um grupo alquila inferior ou semelhantes; e ml representa um número inteiro de 2 a 4.

Description

"COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOSMESMOS, ANTAGONISTA OU AGONISTA INVERSO DO RECEPTORDE HISTAMINA-H3, E, PREVENTIVO OU MEDICAMENTO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito aos novos derivados depiperidina.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
Foi conhecido que, em organismos tais como tipicamentemamíferos, a histamina que é um fator endógeno fisiologicamente ativofunciona como um neurotransmissor e tem atividades farmacológicasextensivas (por exemplo, ver Life Science, Vol. 17, página 503 (1975)).
Estudos imunoistoquímicos tornaram claro que um corpocelular agonístico (produtor) de histamina existe no núcleo papilar nodal emuma região hipotalâmica posterior e que fibras nervosas de histaminaprotegem em uma faixa extremamente ampla em um cérebro, que suportavários efeitos farmacológicos de histamina (por exemplo, ver Journal ofComparative Neurology, Vol. 273, página 283). A existência de nervosagonísticos de histamina no núcleo papilar nodal em uma região hipotalâmicaposterior sugere que a histamina pode ter um papel importante no controle defunções fisiológicas relativas às funções cerebrais, especialmente às funçõeshipotalâmicas (sono, ritmo de vigilância, increção, ato de comer e ação debeber, ação sexual, etc.) (por exemplo, ver Progress in Neurobiology, Vol. 63,página 637 (2001)).
A existência da projeção para a região cerebral que dizrespeito ao sustento de vigilância, por exemplo, ao córtex cerebral sugere opapel no controle de ciclo de vigilância ou vigilância-sono. A existência daprojeção para muitas estruturas periféricas tais como hipocampo e complexoamigdalóide sugere o papel no controle de nervos autonômicos, emoção,controle de ação motivada e processo de aprendizagem/memória.Quando liberada de células produtoras, a histamina age comum polímero específico que é referido como um receptor na superfície de umamembrana celular ou dentro de uma célula alvo, exibindo portanto seusefeitos farmacológicos para o controle de várias funções corporais. Até agora,quatro tipos de receptores de histamina foram encontrados. Em particular, apresença de um receptor de histamina que participa nas funções nervosascentrais e periféricas, um receptor de histamina-H3, foi mostrado por váriosestudos farmacológicos e fisiológicos (por exemplo, ver Trends inPharmacological Science, Vol. 8, página 24 (1987)). Recentemente, genesreceptores de histamina-H3 humanos e de roedor foram identificados e suaexistência foi revelada (por exemplo, ver Molecular Pharmacology, Vol. 55,página 1101 (1999)).
O receptor de histamina-H3 existe na membrana pré-sinápticade neurócito centrais ou periféricos e funciona como um auto-receptor,controlando portanto a liberação de histamina e controlando ainda a liberaçãode outros neurotransmissores. Especificamente, é relatado que um agonista doreceptor de histamina-H3, ou seu antagonista ou agonista inverso controla aliberação de histamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina ou dopaminada terminação nervosa. Por exemplo, a liberação destes neurotransmissores éinibida por um agonista tal como (R)-(a)-metilistamina, e é promovida porum antagonista ou agonista inverso tal como tioperamida (por exemplo, verTrends in Pharmacological Science, Vol. 19, página 177 (1998)).
Compostos conhecidos tendo um efeito antagonístico doreceptor de histamina-H3 são descritos, por exemplo, na W02004/089373,W02004/35556. Em particular, aqueles na W02004/089373 têm um núcleode esqueleto de piperidina, mas diferem dos compostos da invenção naposição do átomo de nitrogênio no núcleo de esqueleto de piperidina.
Referência de Patente 1: W02004/089373
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃOUm objetivo da invenção é fornecer novas substâncias tendoum efeito antagonístico do receptor de histamina-H3 (um efeito de inibir ahistamina a partir da ligação a um receptor de histamina-H3) ou efeitoagonístico inverso (um efeito de inibir a atividade homeostática que umreceptor de histamina-H3 tem), ou isto é, novas substâncias que agem comoum antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 em corposvivos.
Para obter o objetivo acima, os presentes inventores fornecemos seguintes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
(1) Compostos de uma fórmula (I) ou sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
[em que,
R1 representa um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3substituintes selecionados de um grupo substituinte a; um grupo heteroarilade 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupoque consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo deoxigênio, e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do gruposubstituinte a; um grupo heteroarilalquila opcionalmente tendo de 1 a 3substituintes selecionados do grupo substituinte a; um grupo aralquilaopcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituintea; ou um grupo arilcarbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo substituinte a; e o grupo heteroarila pode formar umanel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila;
R representa um grupo arila; um grupo heteroarila tendo de 1a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupo ciano;um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior; ou um grupo hidróxi; ou
ReR, tomados juntos, podem formar um grupo heterocíclicoalifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de umgrupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e umátomo de oxigênio, o grupo heterocíclico alifático pode formar ainda um anelcondensado com um grupo fenila ou um grupo piridila, o grupo heterocíclicoalifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionadosde um grupo substituinte β, o grupo fenila ou o grupo piridila que podem sercondensados com o grupo heterocíclico alifático para formar um anelcondensado podem ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentesselecionados de um grupo substituinte γ;
R3 representa
a) um grupo de uma fórmula (II-l):
<formula>formula see original document page 5</formula>
(em que R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada umrepresentando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo denitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclicode 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, umgrupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; ml indica um número inteiro de2 a 4; o átomo de hidrogênio em -(CH2)ml- pode ser substituído com umgrupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono),
b) um grupo de uma fórmula (II-2):<formula>formula see original document page 6</formula>
(em que R6 representa um grupo alquila inferior ou um grupocicloalquila; m2 indica um número inteiro de 0 a 4), ouc) um grupo de uma fórmula (II-3):
<formula>formula see original document page 6</formula>
(em que ReR podem ser os mesmos ou diferentes, cada umrepresentando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio; ou R7 e R8 , tomados juntos com o átomo denitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclicode 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, umgrupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; m3 indica um número inteiro deO a 4),
X1 a X4 são todos átomos de carbono, ou 1 ou 2 de Xi a X4 sãoátomos de nitrogênio, e o restante são átomos de carbono; e quando Xi a X4são átomos de carbono, então XiaX4 podem ser substituídos com um grupoalquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou umgrupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiinferior, ou um grupo ciano ou um átomo de halogênio].
Grupo substituinte a: um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído com um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio, e um átomo de halogênio,
Grupo substituinte β: um átomo de halogênio; um grupo oxo;um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo dehalogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiinferior; um anel hetero alifático contendo nitrogênio, de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído com um grupo oxo ou um grupo alquila inferior, eopcionalmente tendo 1 ou 2 ligações duplas no anel; um grupo aralquila; umgrupo heteroarilalquila; um grupo alquilsulfonila inferior; um grupocicloalquilsulfonila; um grupo arila; e um grupo heteroarila (o grupoaralquila, o grupo heteroarilalquila, o grupo alquilsulfonila inferior, o grupocicloalquilsulfonila, o grupo arila e o grupo heteroarila podem ser substituídoscom um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupoalcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo cicloalquilaopcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo dehalogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomode halogênio (quando o grupo tem dois de tais grupos alcóxi inferior, elespodem formar, tomados juntos, um anel de 5 ou 6 membros), um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquilsulfonila, umgrupo cicloalquilsulfonila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupoalquilaminocarbonila, um grupo alcanoilamino, um grupo alquilamino ou umgrupo dialquilamino),
Grupo substituinte γ: um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, umgrupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,e um átomo de halogênio.
Os compostos ou seus sais do (1) acima agem como umantagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 em corpos vivos.Conseqüentemente, a invenção fornece um antagonista ou agonista inverso doreceptor de histamina-H3 compreendendo os compostos de (1) acima ou saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Estudos recentes têm mostrado que um receptor de histamina-H3 tem atividades homeostáticas extremamente altas (atividades observadasna ausência de um fator agonístico endógeno (por exemplo, histamina)) nascélulas/tecidos que expressam o receptor ou em uma fração de membranaderivada das células/tecidos de expressão e ainda em corpos vivos (porexemplo, ver Nature, Vol. 408, página 860). E relatado que estas atividadeshomeostáticas são inibidas por um agonista inverso. Por exemplo,tioperamida ou siproxifano inibe a atividade homeostática de auto-receptor deum receptor de histamina-H3, e, como um resultado, promove a liberação deneurotransmissores (por exemplo, histamina) da terminação nervosa.
Com respeito aos ratos, um inibidor seletivo de nível alto dehistamina sintase (histidina descarboxilase) inibe a vigilância de ratos, eportanto a histamina participa no controle de vigilância motivadora. Comrespeito aos gatos, a administração de um agonista do receptor de histamina-H3, (R)-(a)-metilistamina aos gatos aumenta seu sono de onda lenta profunda(por exemplo, ver Brain Research, Vol. 523, página 325 (1990)).
Contrário a isto, um antagonista ou agonista inverso doreceptor de histamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida aumentaa vigilância, e diminui o sono de onda lenta e REM (por exemplo, ver LifeScience, Vol. 48, página 2397 (1991)). Um antagonista ou agonista inverso doreceptor de histamina-H3, tioperamida ou GT-2331 reduz cataplexiaemocional e sono de cachorros narcolépticos (por exemplo, ver BrainResearch, Vol. 793, página 279 (1998)).
Estas informações sugerem que o receptor de H3 podeparticipar no controle de vigilância-sono e em doenças associadas ao distúrbiodo sono, sugerindo ainda uma possibilidade de que um agonista, antagonistaou agonista inverso de histamina-H3 seletivo podem ser úteis para otratamento de distúrbios do sono ou várias doenças associadas ao distúrbio dosono (por exemplo, hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva,hipersomnia verdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivoperiódico do sono, síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano,síndrome da fadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condiçõesanti-higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insôniarepetitiva, insônia verdadeira, depressão, ansiedade, esquizofrenia).Conseqüentemente, pode ser considerado que os compostos de (1) acima ouseus sais que agem como um antagonista ou agonista inverso do receptor dehistamina-H3 podem ser eficazes para a prevenção e cura de distúrbios dosono e várias doenças associadas ao distúrbio do sono.
Em ratos, um antagonista ou agonista inverso do receptor dehistamina-H3, tioperamida ou GT-2331 alivia a condição de distúrbio deaprendizagem (LD) e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção(ADHD) (por exemplo, ver Life Science, Vol. 69, página 469 (2001)). Aindaem ratos, um agonista do receptor de histamina-H3, (R)-(a)-metilistaminadiminui seus efeitos cognitivos e de aprendizagem objetivos no teste deconhecimento objetivo e o teste de comparecimento passivo com eles.
Por outro lado, em um teste de amnésia induzida porescopolamina, um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida alivia a amnésia induzida pelasubstância química (por exemplo, ver Pharmacology, Biochemistry eBehavior, Vol. 68, página 735 (2001)).
Estas informações sugerem uma possibilidade que umantagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 pode ser útilpara a prevenção ou cura de distúrbio de memória/aprendizagem e váriasdoenças acompanhadas por ele (por exemplo, mal de Alzheimer, mal deParkinson, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade). Conseqüentemente,também pode ser considerado que os compostos de (1) acima ou seus saispodem ser eficazes para a prevenção ou cura de tal distúrbio dememória/aprendizagem e vários doenças acompanhadas por ele.
Com respeito aos ratos, a administração de histamina ao seuventrículo inibe seu comportamento da alimentação, portanto sugerindo que ahistamina pode participar no controle de comportamento da alimentação (porexemplo, ver Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 49, página 191(1998)). De fato, um antagonista ou agonista inverso do receptor dehistamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida inibe ocomportamento da alimentação e promove a liberação de histaminaintracerebral (por exemplo, ver Behavioral Brain Research, Vol. 104, página147 (1999)).
Estas informações sugerem que um receptor de histamina-H3pode participar no controle do comportamento da alimentação, sugerindoainda que um antagonista ou agonista inverso de histamina-H3 pode ser útilpara a prevenção ou cura de doenças do sistema metabólico (síndromesmetabólicas) tais como distúrbio de alimentação, obesidade, diabete,emagrecimento, hiperlipidemia. Conseqüentemente, pode ser considerado queos compostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes também para aprevenção ou cura de tais doenças do sistema metabólico.
Em ratos, um agonista do receptor de histamina-H3,dependentemente de dose de (R)-(a)-metilistamina diminui sua pressãodiastólica basal, e esta ação é antagonizada por um antagonista ou agonistainverso do receptor de histamina-H3, tioperamida (por exemplo, ver EuropeanJournal of Pharmacology, Vol. 234, página 129, (1993)).
Estas informações sugerem que um receptor de histamina-H3pode participar no controle de pressão sangüínea, batimento cardíaco erendimento cardíaco, sugerindo ainda que um agonista, antagonista ouagonista inverso do receptor de histamina-H3 podem ser úteis para aprevenção ou cura de doenças do sistema circulatório tais como hipertensão evários distúrbios cardíacos. Conseqüentemente, pode ser considerado que oscompostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes também para aprevenção ou cura de tais doenças do sistema circulatório.
Em camundongos, um antagonista ou agonista inverso doreceptor de histamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida inibe oespasmo induzido por choque elétrico ou o ataque epileptóide induzido porpentileno tetrazol (PTZ) (por exemplo, ver European Journal ofPharmacology, Vol. 234, página 129 (1993) e Pharmacology, Biochemistryand Behavior, Vol. 68, página 735 (2001)).
Estas informações sugerem que um antagonista ou agonistainverso do receptor de histamina-H3 podem ser úteis para a prevenção ou curade epilepsia ou espasmo central. Conseqüentemente, pode ser consideradoque os compostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes também para aprevenção ou cura de tal epilepsia ou espasmo central.
Conseqüentemente, a invenção fornece ainda um preventivoou medicamento para doenças do sistema metabólico, doenças do sistemacirculatório ou doenças do sistema nervoso, que contém, como o ingredienteativo destes, os compostos de (1) acima ou sais farmaceuticamente aceitáveisdo mesmo.
As doenças do sistema metabólico são pelo menos umaselecionada de obesidade, diabete, distúrbio de secreção hormonal,hiperlipidemia, gota e esteatose hepática.
As doenças do sistema circulatório são pelo menos umaselecionada de estenocardia, insuficiência cardíaca aguda/congestiva, infartocardíaco, arteriosclerose coronária, hipertensão, nefropatia e distúrbioeletrolítico.
As doenças do sistema nervoso são pelo menos umaselecionada de distúrbio do sono, doenças acompanhadas por distúrbio dosono, bulimia, distúrbio emocional, epilepsia, delírio, demência, distúrbio dedéficit de atenção/hiperatividade, distúrbio de memória, mal de Alzheimer,mal de Parkinson, distúrbio de percepção, distúrbio de movimento, parestesia,disosmia, resistência à morfina, dependência de medicamento, alcoolismo etremor.
As doenças do sistema nervoso são pelo menos umaselecionada de hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomniaverdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono,síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome dafadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti-higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insôniarepetitiva, insônia verdadeira, depressão, ansiedade, esquizofrenia.
Os compostos de (1) acima ou sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo podem ser usados, como combinado com co-medicamentos. Conseqüentemente, a invenção fornece ainda um preventivoou medicamento para doenças do sistema metabólico, doenças do sistemacirculatório ou doenças do sistema nervoso, que contém os compostos de (1)acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um co-medicamento,como os ingredientes ativos destes. O co-medicamento inclui ummedicamento para diabete, um medicamento para hiperlipidemia, ummedicamento para hipertensão, um medicamento anti-obesidade. Dois oumais de tais co-medicamentos podem ser usados aqui, como combinado.
O preventivo ou medicamento para doenças do sistemametabólico, doenças do sistema circulatório ou doenças do sistema nervoso,que a invenção fornece aqui, podem compreender o (i), (ii) e (iii) seguintes:
(i) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste dequalquer um de (1) acima;
(ii) pelo menos um selecionado de um grupo do (a) a (g)seguintes:(a) um antagonista ou agonista inverso do receptor dehistamina-H3 exceto (i);
(b) um biguanida,
(c) um agonista de PPAR (receptor ativado por proliferador deperoxissoma);
(d) insulina,
(e) somatostatina,
(f) um inibidor de a-glicosidase,
(g) um promotor da secreção de insulina;
(iii) um carregador farmaceuticamente aceitável.
A invenção fornece uma substância tendo um efeito de inibirhistamina da ligação a um receptor de histamina-H3 ou tendo uma atividadede inibir a atividade homeostática que um receptor de histamina-H3 tem, ouisto é, uma substância capaz de funcionar efetivamente como um antagonistaou um agonista inverso para um receptor de histamina-H3 quando tomada emcorpos vivos.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os significados dos termos usados nesta descrição sãodescritos primeiro, e depois os compostos da invenção são descritos."Grupo arila" inclui um grupo arila de anel de hidrocarbonetotendo de 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, um grupo fenila, um gruponaftila, um grupo bifenila, um grupo antrila et ai.
"Grupo alquila inferior" significa um grupo alquila linear ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, umgrupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, umgrupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila,um grupo pentila, um grupo isoamila, um grupo neopentila, um grupoisopentila, um grupo 1,1-dimetilpropila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo hexila, um grupo isoexila,um grupo 1-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 3-metilpentila,um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo 2,3-dimetilbutila, umgrupo 3,3-dimetilbutila, um grupo 1-etilbutila, um grupo 2-etilbutila, umgrupo 1,2,2-trimetilpropila, um grupo l-etil-2-metilpropila et al.
"Grupo cicloalquila" significa um grupo cicloalquila tendo de3 a 9 átomos de carbono, concretamente incluindo, por exemplo, um grupociclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila, um grupo ciclooctila, um grupo ciclononila et al.
"Grupo alcóxi inferior" significa um grupo hidroxila do qual oátomo de hidrogênio é substituído com o grupo alquila inferior mencionadoacima, incluindo, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupopropóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo sec-butóxi, umgrupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi, um grupohexilóxi, um grupo isoexilóxi et al.
"Grupo alquilsulfonila inferior" significa um grupo sulfonilaao qual as ligações do grupo alquila mencionadas acima, incluindo um grupometilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupoisopropilsulfonila, um grupo butilsulfonila et al.
"Grupo cicloalquilsulfonila" significa um grupo sulfonila aoqual as ligações do "grupo cicloalquila" mencionadas acima, incluindo, porexemplo, um grupo ciclopropilsulfonila, um grupo ciclobutilsulfonila, umgrupo ciclopentilsulfonila, um grupo ciclo-hexilsulfonila, um grupo ciclo-heptilsulfonila, um grupo ciclooctilsulfonila, um grupo ciclononilsulfonila et al.
"Grupo aralquila" significa o grupo alquila inferiormencionado acima tendo o grupo arila mencionado acima, incluindo, porexemplo, um grupo benzila, um grupo 1-feniletila, um grupo 2-feniletila, umgrupo 1-naftilmetila, um grupo 2-naftilmetila et al.
"Grupo heteroarila" significa um anel monocíclico de 5 a 7membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, ou um anel bicíclico do anelmonocíclico condensado com um anel de benzeno ou um anel de piridina,incluindo, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila,um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupotiiadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila,um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupopirazolila, um grupo pirazinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila,um grupo quinazolila, um grupo quinolidinila, um grupo quinoxalinila, umgrupo cinolinila, um grupo benzimidazolila, um grupo imidazopiridila, umgrupo benzofuranila, um grupo naftiridinila, um grupo 1,2-benzisoxazolila,um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo oxazolopiridila,um grupo piridotiazolila, um grupo isotiazolopiridila, um grupo benzotienilaet al.
"Átomo de halogênio" é, por exemplo, um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
Em seguida, os símbolos usados na fórmula (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>
[em que os símbolos têm os mesmos significados como acima]na invenção são descritos.
R1 é um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo substituinte a; um grupo heteroarila de 5 ou 6membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consistede um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, eopcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituintea; um grupo heteroarilalquila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo substituinte a; um grupo aralquila opcionalmentetendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte a; ou umgrupo arilcarbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionadosdo grupo substituinte a; e o grupo heteroarila pode formar um anelcondensado com um grupo fenila ou um grupo piridila.
"Grupo arila" para R1 pode ser o mesmo como aquelesdefinidos no acima; e destes, ele inclui um grupo fenila, um grupo bifenila eum grupo naftila et al, preferivelmente um grupo fenila.
No caso onde o "grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendode 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e opcionalmentetendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte a" para R1 tem2 ou 3 heteroátomos no anel deste, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Ogrupo heteroarila de 5 ou 6 membros concretamente inclui, por exemplo, umgrupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, umgrupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila, um grupoisotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, umgrupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupopirazinila et al. O grupo heteroarila pode formar um anel condensado com umgrupo fenila ou um grupo piridila.
O grupo heteroarila que forma opcionalmente um anelcondensado com um grupo fenila ou um grupo piridila inclui um grupobenzoxazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo indolila et al.
"Grupo aralquila" para R1 inclui o mesmo como aqueles dogrupo aralquila definido acima, concretamente, por exemplo, um grupobenzila, um grupo feniletila et al.
"Grupo arilcarbonila" para R1 significa um grupo carbonila aoqual as ligações do "grupo arila" definidas acima, concretamente incluindo,por exemplo, um grupo fenilcarbonila et al.
R1 pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados do gruposubstituinte a.
No caso onde R1 tem 2 ou 3 substituintes selecionados dogrupo substituinte a, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
"Grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio" para o substituinte significa o mesmo grupo como ogrupo alquila inferior definido acima, ou significa o grupo alquila inferiordefinido acima substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Concretamente,ele inclui, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila,um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, umgrupo fluorometila et al.
"Grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio" para o substituinte significa o mesmo grupo como ogrupo alcóxi inferior definido acima, ou significa o "grupo alcóxi inferior"definido acima em que os átomos de hidrogênio são substituídos com 1 a 3, osmesmos átomos de halogênio ou diferentes. Concretamente, ele inclui, porexemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi et al.
"Átomo de halogênio" para o substituinte inclui o mesmocomo aqueles do "átomo de halogênio" definido acima, concretamenteincluindo, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo debromo.
Como no acima, R1 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo substituinte α concretamente inclui, por exemplo, umgrupo fenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, umgrupo 2-metilfenila, um grupo 3-metilfenila, um grupo 4-metilfenila, umgrupo 2-metoxifenila, um grupo 3-metoxifenila, um grupo 4-metoxifenila, umgrupo 3-metóxi-2-piridila, um grupo 3-fluoro-4-piridila, um grupo 3-fluoro-2-piridila, um grupo 4-fluoro-3-piridila, um grupo 4-trifluorometil-3-piridila,um grupo 4-metóxi-3-piridila, um grupo 4-metil-3-piridila, um grupo 6-cloro-2-piridila, um grupo 5-cloro-2-piridila, um grupo 4-cloro-2-piridila, um grupo4-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-piridila, um grupo 2-cloro-4-piridila,um grupo 3-cloro-4-piridila, um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, umgrupo 4-piridila, um grupo benzila, um grupo 2-piridilmetila, um grupo 3-piridilmetila, um grupo 4-piridilmetila, um grupo fenilcarbonila et al.
R1 é preferivelmente um grupo arila opcionalmente tendo de 1a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte a, ou um grupoheteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deum grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e umátomo de oxigênio e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionadosdo grupo substituinte a.
R2 representa um grupo arila; um grupo heteroarila tendo de 1a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupo ciano;um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior; ou um grupo hidróxi.
"Grupo arila" para R inclui o mesmo grupo como aqueles dogrupo arila definido acima, e é preferivelmente um grupo fenila.
"Grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionadosde um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre eum átomo de oxigênio" para R significa o mesmo grupo como o "grupoheteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo queconsiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo deoxigênio" para o R1 mencionado acima, e concretamente inclui, por exemplo,um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila,um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila, um grupoisotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, umgrupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupopirazinila et ai.
"Grupo alquila inferior" e "grupo alcóxi inferior" para R2 temos mesmos significados como acima.
R é preferivelmente um grupo arila; um grupo heteroarilatendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de umátomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupociano; um grupo alquila inferior; ou um grupo hidróxi et ai.
R1 e R2, tomados juntos, podem formar um grupo heterocíclicoalifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de umgrupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e umátomo de oxigênio, o grupo heterocíclico alifático pode formar ainda um anelcondensado com um grupo fenila ou um grupo piridila, e o grupoheterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentesselecionados do grupo substituinte β, o grupo fenila ou o grupo piridila quepodem ser condensados com o grupo heterocíclico alifático para formar umanel condensado podem ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentesselecionados do grupo substituinte γ.
"Grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros" a serformado por R1 e R2 tomados juntos significa um grupo heterocíclico alifáticode 5 ou 6 membros em que de 1 a 3 átomos constitutivos são heteroátomosselecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomode enxofre e um átomo de oxigênio.
No caso onde o grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tem 2ou 3 de tais heteroátomos no anel deste, eles podem ser os mesmos oudiferentes.
No caso onde R1 e R2, tomados juntos, formam um grupoheterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomode enxofre e um átomo de oxigênio, ele pode ter 1 ou 2, dos mesmossubstituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β mencionadoacima.
O grupo alquila inferior para o substituinte significa o mesmogrupo como o grupo alquila inferior definido acima, concretamente incluindo,por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila et al.
O grupo alcóxi inferior para o substituinte significa o mesmogrupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, concretamente incluindo,por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi et al.
Estes grupos alquila inferior e grupos alcóxi inferior podem sersubstituídos com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior.
O grupo aralquila para o substituinte significa o mesmo grupocomo o grupo aralquila definido acima, concretamente incluindo, porexemplo, um grupo benzila, um grupo feniletila et ai.
O grupo heteroarilalquila para o substituinte significa umgrupo alquila inferior ao qual as ligações do grupo heteroarila definidasacima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo piridilmetila et al.
O grupo alquilsulfonila inferior para o substituinte significa omesmo grupo como o grupo alquilsulfonila inferior definido acima,concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metilsulfonila, um grupoetilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila et al.
O grupo cicloalquilsulfonila para o substituinte significa omesmo grupo como o grupo cicloalquilsulfonila definido acima,concretamente incluindo, por exemplo, um grupo ciclopropilsulfonila, umgrupo ciclobutilsulfonila, um grupo ciclopentilsulfonila et al.
O grupo arila para o substituinte significa o mesmo grupocomo o grupo arila definido acima, concretamente incluindo, por exemplo,um grupo fenila et al.O grupo heteroarila para o substituinte significa o mesmogrupo como o grupo heteroarila definido acima, concretamente incluindo, porexemplo, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo tienila, umgrupo tiazolila et al.
O grupo aralquila, o grupo heteroarilalquila, o grupoalquilsulfonila inferior, o grupo cicloalquilsulfonila, o grupo arila e o grupoheteroarila para o substituinte podem ser substituídos com um grupo alquilainferior, um grupo cicloalquila (o grupo alquila inferior e o grupo cicloalquilapodem ser substituídos com um grupo alcóxi inferior ou um átomo dehalogênio, e quando o grupo tem dois grupos alcóxi, então eles podemformar, tomados juntos, um anel de 5 ou 6 membros), um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquilsulfonila, umgrupo cicloalquilsulfonila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupoalquilaminocarbonila, um grupo alcanoilamino, um grupo alquilamino, umgrupo dialquilamino.
O grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros inclui umgrupo da fórmula (III) seguinte:
<formula>formula see original document page 21</formula>
[em que X5 representa um átomo de oxigênio ou uma únicaligação; X6 representa um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio; X7representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; X8 representaum átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; quando X8 é um átomo decarbono, então o grupo pode ser condensado com um grupo fenila ou umgrupo piridila para formar um anel condensado no sítio entre X8 e o átomo decarbono adjacente a X8].O grupo da fórmula (III) concretamente inclui, por exemplo,grupos de uma fórmula (III-1):
<formula>formula see original document page 22</formula>
[em que
R9 representa
1) um grupo alquila inferior opcionalmente substituído comum átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior,
2) um grupo arila,
3) um grupo aralquila,
4) um grupo heteroarilalquila, ou
5) um grupo heteroarila, em que os grupos arila, aralquila,heteroarilalquila e heteroarila podem ser substituídos com um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupoalcóxi inferior ou de 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo ciano,um grupo hidróxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila,um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquilaminocarbonila, umgrupo alcanoilamino, um grupo alquilamino ou um grupo dialquilamino;
R10 representa um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um grupo alquilsulfonilainferior;
X9 a Xi 2 representam um átomo de carbono ou um átomo denitrogênio, em que o átomo de carbono pode ser independentementesubstituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquilaopcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiinferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomode halogênio ou um grupo alcóxi inferior, ou um grupo ciano ou um átomo dehalogênio].
O grupo aralquila para R9 significa o mesmo grupo como ogrupo definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupobenzila, um grupo feniletila et al.
O grupo heteroarilalquila para R9 significa um grupo alquilainferior ao qual as ligações do grupo heteroarila definidas acima,concretamente incluindo, por exemplo, um grupo piridilmetila et al.
No caso onde R9 é um grupo arila, um grupo aralquila ou umgrupo heteroarilalquila, então estes grupos podem ser substituídos com umátomo de halogênio, um grupo alquila inferior (o grupo alquila inferior podeser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), ou um grupo alcóxi inferior(o grupo alcóxi inferior pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
O átomo de halogênio para o substituinte significa o mesmogrupo como o átomo de halogênio definido acima, concretamente incluindo,por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo.
O grupo alquila inferior para o substituinte significa o mesmogrupo como o grupo alquila inferior definido acima, concretamente incluindo,por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila et al.
O grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxiinferior para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupometoximetila, um grupo etoximetila, um grupo metoxietila et al.
O grupo alquila inferior substituído com 1 a 3 átomos dehalogênio para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila et al.
O grupo alcóxi inferior para o substituinte indica o mesmogrupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, concretamente incluindo,por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi et al.
O grupo alcóxi inferior substituído com um átomo dehalogênio para R10 inclui um grupo trifluorometóxi, um grupo difluorometóxi,um grupo fluorometóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2,2-difluoroetóxi,um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi et al. O grupo alquilsulfonila inferior inclui umgrupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila et al.
X9 a Xi2 representam um átomo de carbono ou um átomo denitrogênio, em que o átomo de carbono pode ser independentementesubstituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umgrupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo cianoou um átomo de halogênio.
0 grupo alquila inferior para o substituinte para o átomo decarbono para X9 a Xi2 significa o mesmo grupo como o grupo definido acima,concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, umgrupo isopropila et al. O grupo alquila inferior pode ser substituído com umgrupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio.
O grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxiinferior para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupometoximetila, um grupo etoximetila, um grupo metoxietila et al.
O grupo alquila inferior substituído com um átomo dehalogênio para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila et al.
Como no acima, uma fórmula (V):
<formula>formula see original document page 24</formula>
na fórmula (I) em que ReR, tomados juntos, formam umgrupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomode enxofre e um átomo de oxigênio (o grupo heterocíclico alifático pode ter 1ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do gruposubstituinte β) mencionado acima concretamente inclui, por exemplo, oseguinte:
3 -fenil-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona,3 -(piridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ]decan-2-ona,3 -(piridin-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,4-(piridin-4-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-(piridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,3 -(4-fluorofenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,3-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3 -(2-fluorofenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,3-(2-fluoropirídin-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(6-difluorometil-piridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]
3-(5-fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-
3-(6-fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-
3 -(3-fluorofenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,3-(4-metoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,3 -(3 -metoxifenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,3 -(2-metoxifenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,3 -(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-3-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(4-trifluorometoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
4-(4-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-metil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-metoxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
3-(4-hidróxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-metilfenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3,4-difluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2,4-difluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-(3-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -etil-3 -metil-2-οχο-1,2-diidropiridin-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,
4-( 1 -etil-3-metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona,
4-(5-fluoropiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 -(3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-4-il)nicotinonitrila,
4-(3-metilpiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-[l-(difluorometil)-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona,
4-( 1 -etil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-benzil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-isopropilpiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-etoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-(5-metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-[4-(trifluoro)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)benzonitrila,
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-piridin-3-il-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona,
4-(5-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-[6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4- [3 -(trifluorometil)piridin-2-il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona,
4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-(2,2,2-trifluorometil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-propil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(l-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclobutil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-ciclopentil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
3-etil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3 - [4-(metilsulfonil)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,
3-(2-etoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
5 -(2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-il)nicotinonitrila,
3 -pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,
3-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona et ai.
O grupo da fórmula (III), um tipo do grupo de anelcondensado que é formado por R1 e R2, tomados juntos, para fornecer um anelhetero alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionadosde um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre eum átomo de oxigênio, como condensado com um grupo fenila ou um grupopiridila (o grupo de anel condensado pode ter 1 ou 2, dos mesmossubstituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte γ mencionadoacima) concretamente inclui, por exemplo, um grupo tetraidrofuranila, umgrupo oxazolidinila, um grupo morfolinila, um grupo l,3-diidro-4-isobenzofuranila, um grupo l,3-diidro-furo[3,4-c]piridinila, um grupo 5,7-diidro-furo[3,4-b]piridinila, um grupo 2,3-diidro-lH-indolila, um grupo 2,3-diidro-lH-pirrolo[2,3-c]piridinila, um grupo 2,3-diidro-[2,3-b]piridinila, umgrupo 2,3-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridinila et al.
O grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2 substituintesselecionados do grupo substituinte β mencionado acima.
"Grupo alquila inferior" para o substituinte significa o mesmogrupo como o "grupo alquila inferior" definido acima, ou significa o "grupoalquila inferior" definido acima substituído com um átomo de halogênio.
"Grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel deste, de1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo deenxofre e um átomo de oxigênio" para o substituinte concretamente inclui,por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupoimidazolila, um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila,um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupopiridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila,um grupo pirazinila et al.
"Grupo alquila inferior" para o substituinte significa o mesmogrupo como o "grupo alquila inferior" definido acima, ou significa o "grupoalquila inferior" definido acima substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
Concretamente, por exemplo, ele inclui um grupo metila, um grupo etila, umgrupo isopropila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupodifluorometila, um grupo fluorometila et al.
"Grupo alquilsulfonila inferior" para o substituinte significa omesmo grupo como o "grupo alquilsulfonila inferior" definido acima, econcretamente inclui, por exemplo, um grupo metilsulfonila, um grupoetilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo propilsulfonila et ai.
O grupo de anel condensado do grupo heterocíclico alifáticocondensado com um grupo fenila ou um grupo piridila pode ter 1 ou 2substituintes selecionados do grupo substituinte γ mencionado acima.
"Grupo alquila inferior" para o substituinte significa o mesmogrupo como o "grupo alquila inferior" definido acima, ou significa o "grupoalquila inferior" definido acima substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.Concretamente, por exemplo, ele inclui um grupo metila, um grupo etila, umgrupo isopropila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupodifluorometila, um grupo fluorometila et al.
Grupo alcóxi inferior" para o substituinte significa o mesmogrupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, ou significa o "grupoalcóxi inferior" definido acima em que os átomos de hidrogênio sãosubstituídos com 1 a 3, os mesmos átomos de halogênio ou diferentes.Concretamente, ele inclui, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi,um grupo trifluorometóxi et al.
Atomo de halogênio" para o substituinte significa o mesmogrupo como o átomo de halogênio definido acima, e concretamente inclui, porexemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, umátomo de iodo.
R3 representa
a) um grupo de uma fórmula (II-1):
<formula>formula see original document page 31</formula>
[em que os símbolos têm os mesmos significados comoacima],
b) um grupo de uma fórmula (II-2):
<formula>formula see original document page 31</formula>
[em que os símbolos têm os mesmos significados comoacima], ou
c) um grupo de uma fórmula (II-3):<formula>formula see original document page 32</formula>
[em que os símbolos têm os mesmos significados comoacima].
a) No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-l),ml é um número inteiro de 2 a 4, preferivelmente 3 ou 4, maispreferivelmente 3.
R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada umrepresentando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo denitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclicode 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, umgrupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; ml indica um número inteiro de2 a 4; o átomo de hidrogênio em -(CH2)ml- pode ser substituído com umgrupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono.
"Grupo alquila inferior" para R4 e R5 pode ser o mesmo grupocomo o grupo alquila inferior mencionado acima, incluindo um grupo metila,um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila et al. Os gruposalquila inferior podem ser os mesmos ou diferentes.
"Grupo cicloalquila" para R4 e R5 pode ter o mesmosignificado como o grupo cicloalquila mencionado acima, incluindo um grupociclopropila, um grupo ciclobutila et al.
O anel monocíclico a ser formado por R4 e R5 tomados juntoscom o átomo de nitrogênio inclui um anel de pirrolidina, um anel depiperidina, um anel de homopiperidina, um anel de heptametilenimina, umanel de piperazina, um anel de morfolina, um anel de homomorfolina.O anel bicíclico a ser formado por R4 e R5 tomados juntos como átomo de nitrogênio é um anel aza-bicíclico, e este é um anel não aromáticocontendo, como apenas um heteroátomo para constituir o anel, o átomo denitrogênio adjacente tanto a R4 quanto a R5 na fórmula (II-I) acima. O anelbicíclico preferivelmente tem de 6 a 10 átomos que constituem o anel, maispreferivelmente tem de 7 a 9 átomos que constituem o anel.
O anel bicíclico inclui, por exemplo, grupos de uma fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 33</formula>
O átomo de hidrogênio em -(CH2)ml- na fórmula (II-I) acimapode ser substituído com um grupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos decarbono. O grupo alquila inferior inclui um grupo metila, um grupo etila, umgrupo n-propila, um grupo isopropila et al.
No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-I)5 é desejável queml seja 3 ou 4 e R4 e R5, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formamum anel monocíclico de 5 a 8 membros (o anel monocíclico pode ter, comoum substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um átomo de halogênio), ou um anel bicíclico de 6 a10 membros; mais preferivelmente, ml é 3 e R4 e R5, tomados juntos com oátomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros (o anelmonocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo dehalogênio), ou um anel bicíclico de 6 a 10 membros.b) No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-2),
m2 indica um número inteiro de 0 a 4, mas preferivelmente 2 ou 3.
R6 representa um grupo alquila inferior ou um grupocicloalquila.
"Grupo alquila inferior" para R6 tem o mesmo significadocomo aquele do grupo alquila inferior mencionado acima, incluindo, porexemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupobutila, um grupo pentila et ai.
"Grupo cicloalquila" para R6 tem o mesmo significado comoaquele do grupo cicloalquila mencionado acima, incluindo, por exemplo, umgrupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupociclo-hexila et ai.
No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-2), dois átomos de ·carbono diferentes dos átomos de carbono que constituem R podem ligar-seentre si por intermédio de -(CH2)mIr (onde mil indica um número inteiro de1 a 3) para formar um anel bicíclico. O anel bicíclico inclui, por exemplo,grupos de uma fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 34</formula>
c) No caso onde R é um grupo da fórmula (II-3),m3 indica um número inteiro de 0 a 4, mas preferivelmente 2 ou 3.
R7 e R8 podem ser os mesmos ou diferentes, cada umrepresentando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio; ou R e R , tomados juntos com o átomo denitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclicode 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, umgrupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo.
Formas de realização preferidas e formas de realização maispreferidas de R7 e R8 pode ser as mesmas como aquelas de R4 e R5.
No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-3), dois átomos decarbono diferentes dos átomos de carbono que constituem R (mas exceto osátomos de carbono em R e R ) podem ligar-se entre si por intermédio de umaúnica ligação ou -(CH2)mH- (onde mil indica um número inteiro de 1 a 3)para formar um anel bicíclico. O anel bicíclico inclui, por exemplo, grupos deuma fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 35</formula>
[em que os símbolos têm os mesmos significados comoacima].
No caso onde R é um anel bicíclico da fórmula (VIII) acima,formas de realização preferidas de R7 e R8 podem ser as mesmas comoaquelas de R4 e R5.
Como no acima, R inclui, por exemplo, um grupo 2-dimetilamino-etila, um grupo 2-dietilamino-etila, um grupo 2-di-n-propilamino-etila, um grupo 2-diisopropilamino-etila, um grupo 3-dimetilamino-propila, um grupo 3-dietilamino-propila, um grupo 3-di-n-propilamino-propila, um grupo 3-diisopropilamino-propila, um grupo 4-dimetilamino-butila, um grupo 4-dietilamino-butila, um grupo 4-di-n-propilamino-butila, um grupo 4-diisopropilamino-butila, um grupo 2-(etilmetilamino)etila, um grupo 2-(etilpropilamino)etila, um grupo 2-(etilisopropilamino)etila, um grupo 2-(metilisopropilamino)etila, um grupo 2-(etil-n-propil-amino)etila, um grupo 3-(etilmetilamino)propila, um grupo 3-(etilpropilamino)propila, um grupo 3-(etilisopropilamino)propila, um grupo 3-(metilisopropilamino)propila, um grupo 2-(etil-n-propil-amino)propila, umgrupo 4-(etilmetilamino)butila, um grupo 4-(etilpropilamino)butila, um grupo4-(etilisopropilamino)butila, um grupo 2-(etil-n-propil-amino)butila, umgrupo 2-diciclopropilamino-etila, um grupo 2-diciclobutilamino-etila, umgrupo 2-diciclopentilamino-etila, um grupo 2-diciclo-hexilamino-etila, umgrupo 3-diciclopropilamino-propila, um grupo 3-diciclobutilamino-propila,um grupo 3-diciclopentilamino-propila, um grupo 3-diciclo-hexilamino-propila, um grupo 4-diciclopropilamino-butila, um grupo 4-diciclobutilamino-butila, um grupo 4-diciclopentilamino-butila, um grupo 4-diciclo-hexilamino-butila, um grupo 2-(ciclobutil-ciclopropilamino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-ciclopentil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-ciclopentil)etila, um grupo 3-(ciclobutil-ciclopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-ciclopentil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-ciclopentil-amino)propila, um grupo4-(ciclobutil-ciclopropil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-ciclopentil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-ciclopentil-amino)butila, um grupo 2-(ciclopropil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopropil-etil-amino)etila, umgrupo 2-(ciclopropil-n-propil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopropil-isopropil-amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-etil-amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-n-propil-amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-isopropil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-metil-amino)etila,um grupo 2-(ciclopentil-etil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-n-propil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-isopropil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-etil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-n-propil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-isopropil-amino)etila, um grupo 3-(ciclopropil-metil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopropil-etil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopropil-n-propil-amino)propila, um grupo3-(ciclopropil-isopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-metil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-etil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-n-propil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-isopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopentil-metil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopentil-etil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopentil-n-propil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopentil-isopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-metil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-etil-amino)propila, umgrupo 3-(ciclo-hexil-n-propil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-isopropil-amino)propila, um grupo 4-(ciclopropil-metil-amino)butila, umgrupo 4-(ciclopropil-etil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopropil-n-propil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopropil-isopropil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-metil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-etil-amino)butila, umgrupo 4-ciclobutil-n-propil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-isopropil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopentil-metil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopentil-etil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopentil-n-propil-amino)butila,um grupo 4-(ciclopentil-isopropil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-metil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-etil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-n-propil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-isopropil-amino)butila, um grupo 2-pirrolidin-l-iletila, um grupo 2-piperidin-l-iletila,um grupo 2-homopiperidin-l-iletila, um grupo 2-heptametilenimin-l-iletila,um grupo 2-morfolin-4-iletila, um grupo 2-homomorfolin-4-iletila, um grupo3-pirrolidin-l-ilpropila, um grupo 3-piperidin-l-ilpropila, um grupo 3-homopiperidin-l-ilpropila, um grupo 3-heptametilenimin-l-ilpropila, umgrupo 3-morfolin-4-ilpropila, um grupo 3-homomorfolin-4-ilpropila, umgrupo 4-pirrolidin-l-ilbutila, um grupo 4-piperidin-l-ilbutila, um grupo 4-homopirrolidin-l-ilbutila, um grupo 4-heptametilenimin-l-ilbutila, um grupo4-morfolin-4-ilbutila, um grupo 4-homomorfolin-4-ilbutila, um grupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)etila, um grupo 2-(6-aza-biciclo[3.1.1 ]-heptan-6-il)etila, um grupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]heptan-7-il)etila, um grupo 2-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)etila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)etila, um grupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)propila, um grupo 3-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)propila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]heptan-7-il)propila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]-octan-8-il)propila, um grupo 3-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)propila, um grupo 4-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)butila, um grupo 4-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)butila, umgrupo 4-(7-aza-biciclo[2.1.1]heptan-7-il)butila, um grupo 4-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)butila, um grupo 4-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)butila, um grupo l-metilazetidin-3-ila, um grupo l-metilazetidin-2-ila, umgrupo l-etilazetidin-3-ila, um grupo l-etilazetidin-2-ila, um grupo 1-isopropilazetidin-3-ila, um grupo l-isopropilazetitin-2-ila, um grupo 1-ciclopropilazetidin-3-ila, um grupo l-ciclobutilazetidin-2-ila, um grupo 1-ciclobutilazetidin-3-ila, um grupo l-ciclobutilazetidin-2-ila, um grupo 1-ciclopentilazetidin-3-ila, um grupo l-ciclopentilazetidin-2-ila, um grupo 1-ciclo-hexilazetidin-3-ila, um grupo l-ciclo-hexilazetidin-2-ila, um grupo 1-metilpirrolidin-3-ila, um grupo l-metilpirrolidin-2-ila, um grupo 1-etilpirrolidin-3-ila, um grupo l-etilpirrolidin-3-ila, um grupo 1-isopropilpirrolidin-3-ila, um grupo l-isopropil-pirrolidin-2-ila, um grupo 1-ciclopropilpirrolidin-3-ila, um grupo l-ciclopropilpirrolidin-2-ila, um grupol-ciclobutilpirrolidin-3-ila, um grupo l-ciclobutilpirrolidin-2-ila, um grupo 1-ciclopentilpirrolidin-3-ila, um grupo l-ciclopentilpirrolidin-2-ila, um grupo 1-ciclo-hexilpirrolidin-3-ila, um grupo l-ciclo-hexilpinOlidin-2-ila, um grupo 1-metilpiperidin-4-ila, um grupo l-metilpiperidin-3-ila, um grupo 1-metilpiperidin-2-ila, um grupo l-etilpiperidin-4-ila, um grupo 1-etilpiperidin-3-ila, um grupo l-etilpiperidin-2-ila, um grupo 1-isopropilpiperidin-4-ila, umgrupo l-isopropilpiperidin-3-ila, um grupo l-isopropilpiperidin-2-ila, umgrupo l-ciclopropilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclopropilpiperidin-3-ila, umgrupo l-ciclopropilpiperidin-2-ila, um grupo l-ciclobutilpiperidin-4-ila, umgrupo l-ciclobutilpiperidin-3-ila, um grupo l-ciclobutilpiperidin-2-ila, umgrupo l-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclopentilpiperidin-3-ila, umgrupo l-ciclopentilpiperidin-2-ila, um grupo l-ciclo-hexilpiperidin-4-ila, umgrupo l-ciclo-hexilpiperidin-3-ila, um grupo 1-ciclo-hexilpiperidin-2-ila, umgrupo 3-dimetilaminociclobutila, um grupo 3-dimetilaminociclobutila, umgrupo 3-diisopropilaminociclobutila, grupo 3-diciclopropilaminobutila, umgrupo 3-diciclobutilaminobutila, um grupo 3-diciclopentilaminobutila, umgrupo 3-diciclo-hexilaminobutila, um grupo 2-dimetilaminociclobutila, umgrupo 2-dietilaminociclobutila, um grupo 2-diisopropilaminociclobutila, umgrupo 2-diciclopropilaminobutila, um grupo 2-diciclobutilaminobutila, umgrupo 2-diciclopentilaminobutila, um grupo 2-diciclo-hexilaminobutila, umgrupo 3-(ciclopropil-metilamino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclopropil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclobutil-metil-amino)ciclobutila, um grupo3-(ciclobutil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclopentil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclopentil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclo-hexil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclopropil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclopropil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclobutil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclobutil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclopentil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclopentil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclo-hexil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 3-pirrolidin-l-il-ciclobutila, um grupo 2-pirrolidin-l-il-ciclobutila, um grupo 3-pirrolidin-l-il-ciclopentila, um grupo 2-pirrolidin-l-il-ciclopentila, um grupo 4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-pirrolidin-1-il-ciclo-hexila, um grupo 2-pirrolidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-piperidin-l-il-ciclobutila, um grupo 2-piperidin-l-il-ciclobutila, um grupo 3-piperidin-l-il-ciclopentila, um grupo 2-piperidin-l-il-ciclopentila, um grupo4-piperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-piperidin-l-il-ciclo-hexila, umgrupo 2-piperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-homopiperidin-l-il-ciclobutila, um grupo 2-homopiperidin-l-il-ciclobutila, um grupo 3-homopiperidin-l-il-ciclopentila, um grupo 2-homopiperidin-l-il-ciclopentila,um grupo 4-homopiperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-homopiperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 2-homopiperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-heptametilenimin-l-il-ciclobutila, um grupo 2-heptametilenimin-l-il-ciclobutila, um grupo 3-heptametilenimin-l-il-ciclopentila, um grupo 2-heptametilenimin-l-il-ciclopentila, um grupo 4-heptametilenimin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-heptametilenimin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 2-heptametilenimin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 2-morfolin-4-il-ciclobutila, umgrupo 3-morfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 2-morfolin-4-il-ciclopentila, umgrupo 3-morfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 2-morfolin-4-il-ciclo-hexila, umgrupo 3-morfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 4-morfolin-4-il-ciclo-hexila,grupo 2-homomorfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 3-homomorfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 4-homomorfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 2-homomorfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 3-homomorfolin-4-il-ciclopentila,um grupo 4-homomorfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 2-homomorfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 3-homomorfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 4-homomorfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclobutila, um grupo 2-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclobutila, umgrupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclobutila, um grupo 2-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclobutila, um grupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclobutila, umgrupo 3-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclobutila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclobutila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutila, um grupo 3-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclobutila, umgrupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclopentila, um grupo 2-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclopentila, um grupo 2-(7-aza-biciclo [2.1.1 ]-heptan-7-il)ciclopentila, um grupo 2-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclopentila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclopentila, umgrupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclopentila, um grupo 3-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclopentila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclopentila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclopentila, um grupo 3-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclopentila, umgrupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)propila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)propila, um grupo3-(3,3-difluoropiirolidin-l-il)propila, um grupo 3-(3-fluoropiperidin-l-il)propila, um grupo 3-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-(4,4-difluoropiperidin-l-il)propila, um grupo 3-(4-fluoropiperidin-l-il)propila, umgrupo 3-(3,3-difluoropiperidin-l-il)propila, um grupo 3-[(3R)-3-metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-l-iljpropila, um grupo 3-[3-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propila, um grupo 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropila,um grupo 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-iljpropila, um grupo 3-(azepan-l-il)propila, um grupo 3-[(2-oxopirrolidin-l-il)]propila et al. Destes, ospreferidos são um grupo 3-piperidin-l-ilpropila, um grupo 1-ciclobutilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2S)-2-metilpinOlidin-l-il]propila, um grupo 1-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo 3-(pirrolidin-l-il)propila, um grupo 3-(piperidin-l-il)propila et ai.
Xi a X4 são todos átomos de carbono, ou 1 ou 2 de Xi a X4 sãoátomos de nitrogênio, e o restante são átomos de carbono.
Como preferível Xi a X4, um de Xi a X4 é um átomo de nitrogênioe o restante são átomos de carbono, ou eles são todos átomos de carbono.
A partir do acima, formas de realização preferidas erecomendadas dos compostos da invenção são as seguintes:
1) Compostos da fórmula (I) onde R1 é um grupo arilaopcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituintea, ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomode enxofre e um átomo de oxigênio e opcionalmente tendo de 1 a 3substituintes selecionados do grupo substituinte a;
2) Compostos da fórmula (I) onde R é um grupo arila, umgrupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo queconsiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo deoxigênio, ou um grupo ciano, um grupo alquila inferior ou um grupo hidróxi;
3) Compostos da fórmula (I) onde ReR, tomados juntos,formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio;
4) Compostos do 3) acima onde o grupo heterocíclico alifáticode 5 ou 6 membros é o seguinte:
<formula>formula see original document page 42</formula>5) Compostos da fórmula (!) onde ReR, tomados juntos,formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e o grupoheterocíclico alifático é condensado ainda com um grupo fenila ou um grupopiridila para formar um anel condensado (o grupo heterocíclico alifático podeter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do gruposubstituinte β, e o anel condensado do grupo heterocíclico alifático com umgrupo fenila ou um grupo piridila pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintesou diferentes selecionados do grupo substituinte γ);
6) Compostos do 5) acima onde o grupo heterocíclico alifáticode 5 ou 6 membros é o seguinte:
grupo que consiste de um grupo 3-piperidin-l-ilpropila, um grupo 1-ciclobutilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 1-ciclopentilpiperidin-4-ila grupo, um grupo 3-(pirrolidin-l-il)propila e umgrupo 3-(piperidin-l-il)propila.
Exemplos concretos dos compostos da invenção são, porexemplo, os seguintes:
1 '-[4-(3-piperidin- l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina],
<formula>formula see original document page 43</formula>
7) Compostos da fórmula (!) onde R é fórmula (II-I) e ml é
8) Compostos da fórmula (I) onde R é selecionado de um4-fenil-1 - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol,
3-fenil-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazabiespiro [4,5 ] -decan-2-ona,
1 '-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4' -piperidina] -3 -ona,
4-fenil-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona,
9- [4-(3 -((2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il)propóxi)fenil]-4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9-[4-(3-((3 S)-3-metilpiperidin-1 -il)propóxi)fenil]-4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
trifluoroacetato de 4-(4-fluorofenil)-1 - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol,
trifluoroacetato de 1 - [4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-4-piridin-3-ilpiperidin-4-ol,
trifluoroacetato de 4-(4-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol,
trifluoroacetato de 5-fluoro-Γ-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],
trifluoroacetato de 5-fluoro-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,
trifluoroacetato de 7-fluoro-l'-[4-(3-piperidin- 1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,
trifluoroacetato de 5-metóxi-l'-[4-(3-piperidin- 1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,
trifluoroacetato de 6-metóxi-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,
trifluoroacetato de 7-metóxi-1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofiiran-1,4'-piperidin]-3-ona,trifluoroacetato de 1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -IH-espiro [furo [3,4-c]piridina-3,4' -piperidin] -1 -ona,
trifluoroacetato de 1 -(metilsulfonil)-1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina],
trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-7-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina],
trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-5-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina],
trifluoroacetato de 4-terc-butóxi-1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3 H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,
trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina],
trifluoroacetato de 3,3 -dimetil-1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3 H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],
trifluoroacetato de 3-metil-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],
trifluoroacetato de l'-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3,4-diidroespiro [cromeno-2,4' -piperidina],
trifluoroacetato de fenil{ l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-il}metanona,
trifluoroacetato de 4-fenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidina-4-carbonitrila,
trifluoroacetato de 4-benzil-1 - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]piperidina-4-carbonitrila,
trifluoroacetato de 4-metil-4-fenil-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-piperidina,
trifluoroacetato de 4,4-difenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidina,
trifluoroacetato de 4-(3 -metoxifenil)-1 - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -piperidin-4-ol,
4-(4-fluorofenil)-9- [4-(3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-fluoropiridin-3 -il)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(metoxifenil)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-metilfenil)-9-[4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi}fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9- [4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil] -4-(2-metilpiridin-5-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3,4-difluorofenil)-9- [4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] undecan-3 -ona,
4-(2,4-difluorofenil)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -piperidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-fenil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona,
9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-4-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5] undecan-3 -ona,
9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,
4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-metoxipirimidin- 5 -il)-9- [4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-(2-metoxipiridin-5-il)-9-[4- { 3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-fluorofenil)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-(4-metoxifenil)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(l,3-benzodioxol-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3- [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-piridin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5 -metilpiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona,
4-(4-metilpiridin-2-il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3 -metilpiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(3 -tienil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-(2-tienil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-fluoropiridin-3 -il)-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-[6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,
9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(l ,3-tiazol-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
3-(4-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro- [4,5] decan-2-ona,
8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 -(piridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro- [4,5 ] decan-2-ona,
8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 -(piridin-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona,3-(6-fluoropiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(2-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro- [4,5 ] decan-2-ona,
3-(2-fluoropiridin-4-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3 - [6-(difluorometil)piridin-3 -il] -8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(5-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(6-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(3-fluorofenil)-8-[4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro- [4,5 ]decan-2-ona,
3-(4-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
3-(3-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(6-metilpiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
3-(2-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,
8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 - [4-(trifluorometóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
4-(1 -etil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-pirazin-2il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-piridin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -etil-5 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3-il)-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(l-etil-5-metóxi-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5-fluoropiridin-2-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 - [9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,
9-(4-{ 3 -[(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(3 -metilpiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4- [ 1 -(difluorometil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il] -9-(4- {3 -[(3 S)-3-metilpiperidin- l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan3-ona,
4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
4-(3,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-(2,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenilJ-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-etoxipirimidin-5 -il)-9- [4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il)propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5Jundecan-3-ona,
4-(5 -metoxipirazin-2-il)-9- [4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-clorofenil)-9-[4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- [4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4- [4-(trifluorometil)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-[9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi }fenil)-3-oxo-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]benzonitrila,
9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5Jundecan-3-ona,
4-(3 -metilpiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5Jundecan-3-ona,
4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5Jundecan-3-ona,
9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-piridin-3il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 Jundecan-3 -ona,
9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4- [5 -(trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 - [9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,
9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-piridin-3il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5-[9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3-oxo-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,
4-(5 -metoxipiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5 -metoxipirazin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
3 -etil-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-3 - [4-(metilsulfonil)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(2-etoxipirimidin-5-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona,3 -(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-8-(4-{3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
5 - [8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-2-oxo-1oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il]nicotinonitrila,
8-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(6-metoxipiridin-3 -il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
9-{4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(4-metoxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metilpirídin-3il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-isopropil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-isopropoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluorometil)piridin-3 -il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [3 -(trifluorometil)piridin-2-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-imidazo [1,2-a]piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(3 -metilpiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(4-fluorofenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-{4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -etil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -isopropil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-piridin-3 -il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
5 -(9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5-metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-etil-9-{ 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(3 -metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 -(9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,
4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil-lH-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-isopropoxipirímidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-piridin-3 -il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 -(9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [6-(difluorometóxi)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(4-fluorofenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] undecan-3 -ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metilpiridin-3 -il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
5-(8-{4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro-[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila,
8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -pirídin-3 -il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
{4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,
8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -imidazo [1,2-a]piridin-3-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(3 -metilpiridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-fluoropiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 - [4-(metilsulfonil)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-6-οχο-l,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
3-etil-8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro- [4,5] decan-2-ona,
8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
5-(8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-2-oxo-l-oxa-3,8-diazaespiro- [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila,
8- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(5-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(3 -metoxipirimidin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(3 -metilpiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -etil-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 - [4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-etoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona,
8- { 6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il}-3 -(1 -metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
5-(8- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila,
8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 - [5 -(trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
5 -(8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila,
8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
4-(4-metoxifenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3 -metoxifenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-2-il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-metil-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-metil-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-etil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9-(4- { 3- [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-propil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,4-isopropil-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-isopropil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -etilpropil)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclopropil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclobutil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclobutil-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclopentil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclo-hexil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-benzil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-benzil-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,
4-benzil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona,
4-(3-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-fluorofenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-fluoropiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-etil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona,
4-etil-9-[4-(3-(3 S)-metilpiperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-metil-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]-undecan-3-ona,
8-[4-(3 -(3 S)-metilpiperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 -fenil-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,
3-(4-hidróxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- [4-( 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,
9-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4.9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclobutil-9- {4-[(l -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
Preferidos são os seguintes:
4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-metoxipirimidin-5 -il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,
[9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,4-metil-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-piridin-3 -il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-piridin-3 -il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(3-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-ciclobutil-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
{4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 -(9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,
9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-etil-9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,
3 -etil-8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metilpiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
4-(3 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,
8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -etil-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5] decan-2-ona,
9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- {3 - [(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-(4- {3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5-[9-(4- { 3 - [(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil-3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,4-metil-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, e
9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi} fenil)-4-piridin-3il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
Mais preferidos são os seguintes:
4-(2-metoxipirímidin-5-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
4-metil-9-(4-{ 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5- [9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,
9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-piridin-3 -il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8-{ 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona,
9-{ 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,
9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
8-{4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,
9-{4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,
5 - [9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila, e
8-{4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona.Método de Produção para os Compostos da Fórmula (I)
Os compostos da fórmula (I) da invenção (em seguidareferidos como compostos (I)) podem ser produzidos, por exemplo, de acordocom o método seguinte:
<formula>formula see original document page 67</formula>
[Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.]
(Etapa 1)
Esta etapa é um processo para produzir compostos (I) dainvenção reagindo-se um composto (1) e um composto (2) na presença deuma base, usando um ligando e um catalisador de Pd. A reação nesta etapapode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo,Journal of Organic Chemistry, Vol. 66, 2001, páginas 2560-2565), ou ummétodo similar a este, ou uma combinação do método com um métodohabitual.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, terc-butóxido de sódio, carbonato de césio et al.
A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 5equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (1), preferivelmente de1 a 2 equivalentes.
O ligando a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfinobifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2'-dimetilaminobifenila,9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno et al. A quantidade do ligando podeser geralmente de 0,01 a 0,1 equivalentes em relação a 1 equivalente docomposto (1), preferivelmente de 0,02 a 0,1 equivalentes.
O catalisador de Pd a ser usado nesta etapa inclui, porexemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf)2 et al. A quantidadedo catalisador de Pd pode ser geralmente de 0,01 a 0,1 equivalentes emrelação a 1 equivalente do composto (1), preferivelmente de 0,01 a 0,05equivalentes.
O solvente a ser usado pode ser qualquer um que não interferecom a reação e inclui, por exemplo, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, toluenoet al. Destes, os preferidos são dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida et al.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C,preferivelmente de 60 a IOO0C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 2 a 15 horas.
Assim obtido, o composto (I) da invenção pode ser isolado epurificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, porexemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração desolvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.
Os compostos (I-I) da invenção podem ser produzidos deacordo com o método seguinte:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa 3
[Na fórmula, X representa um átomo de halogênio, e os outrossímbolos têm os mesmos significados como acima.]
(Etapa 2)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (4)reagindo-se um composto (1) e um composto (3) na presença de uma base,usando um ligando e um catalisador de Pd.
O tipo e a quantidade da base a ser usada nesta etapa, o tipo e aquantidade do ligando, e o tipo e a quantidade do catalisador de Pd podem seros mesmos como aqueles na etapa 1.
O solvente a ser usado pode ser qualquer um que não interferecom a reação e inclui, por exemplo, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida,tolueno et al. Destes, os preferidos são 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida et al.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C a 15 0°C,preferivelmente de 60°C a IOO0C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 2 a 15 horas.
Assim obtido, o composto (4) na invenção pode ser submetidoà etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamentoe purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.(Etapa 3)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (I-I) dainvenção reagindo-se o composto (4) obtido na etapa 2 acima e um composto (5).
O composto (5) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo,dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, etilmetilamina, pirrolidina,piperidina, homopiperidina et al. O solvente a ser usado pode ser qualquer umque não interfere com a reação e inclui, por exemplo, acetona, tetraidrofurano,Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrila, tolueno, e seus solventes mistos. Destes,os preferidos são acetona, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida. Atemperatura de reação pode ser geralmente de O0C a 100°C, preferivelmentede 40°C a 80°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 1 a 12 horas.
Assim obtido, o composto (I-I) da invenção pode ser isolado epurificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, porexemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração desolvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et ai.
Um composto (1-2) da invenção pode ser produzido de acordocom o método seguinte, usando um composto (15) como o material de partidaneste. Um método de produção para o composto (15) é primeiro descritoabaixo, e depois o método de produção para o composto (1-2) é descrito.
Método de Produção para o Composto (15):
<formula>formula see original document page 70</formula>
[Na fórmula, Z significa um grupo benzila ou um grupometila, ou significa a fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 71</formula>
TMS significa um grupo trimetilsilila, X52 representa umátomo de halogênio, e os outros símbolos têm os mesmos significados comoacima.]
(Etapa 4)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (8)reagindo-se um composto (6) e um composto (7) na presença de uma base. Areação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito naliteratura (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, Vol. 66, 2001, páginas2560-2565), ou um método similar a este, ou uma combinação do métodocom um método habitual.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, terc-butóxido de sódio, carbonato de césio et al. A quantidade da base pode sergeralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (6),preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
No composto (7), X52 representa um átomo de halogênio,concretamente incluindo, por exemplo, um átomo de bromo e um átomo deiodo et al.
O composto (7) inclui, por exemplo, 4-benziloxibromobenzeno, 4-benziloxiiodobenzeno, 4-metoxibromobenzeno, 4-metoxiiodobenzeno et al.
A quantidade do composto (7) pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de1 a 3 equivalentes.
Nesta reação, um catalisador e um ligando devem ser usados.O catalisador é preferivelmente um catalisador de Pd, concretamenteincluindo, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf)2 et al.A quantidade do catalisador de Pd pode ser geralmente de 0,001 a 1,0equivalente em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de0,01 a 0,05 equivalentes.
O ligando inclui, por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfinobifenila,2-diciclo-hexilfosfino-2'-dimetilaminobifenila, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno et al.
A quantidade do ligando pode ser geralmente de 0,01 a 1,0equivalente em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de0,02 a 0,1 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, dioxano,Ν,Ν-dimetilformamida, tolueno et al. Destes, os preferidos são dioxano, N,N-dimetilformamida et al. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°Ca 150°C, preferivelmente de 60°C a 100°C. O tempo de reação pode sergeralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 2 a 15 horas.
Assim obtido, o composto (8) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 5)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (9)removendo-se o grupo acetal do composto (8) obtido na etapa 4 acima.
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito na literatura (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry,Vol. 29, 1986, páginas 369-375), ou um método similar a este, ou umacombinação do método com um método habitual.No caso onde Z no composto (8) é um grupo benzila, porexemplo, o composto (8) pode ser reagido com uma solução de ácido fórmicoaquosa, uma solução de ácido acético aquosa ou ácido p-toluenossulfônicomonoidratado. Destes, preferida é uma solução de ácido fórmico aquosa. Aquantidade de ácido fórmico a ser usado pode ser geralmente de 1 a 100equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (8), preferivelmente de10 a 50 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, água,álcool metílico, álcool etílico, acetona et ai. Destes, preferida é a água.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C,preferivelmente de 50°C a 100°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 5 a 15 horas.
No caso onde Z no composto (8) é um grupo metila, porexemplo, o composto (8) pode ser reagido com ácido clorídrico concentrado,ácido sulfurico concentrado, solução de ácido fórmico aquosa ou solução deácido acético aquosa et ai. Destes, preferido é o ácido clorídrico concentrado.
A quantidade de ácido clorídrico concentrado a ser usado podeser geralmente de 1 a 100 equivalentes em relação a 1 equivalente docomposto (8), preferivelmente de 10 a 50 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, água,álcool metílico, álcool etílico, acetona et al. Destes, preferida é a água.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C,preferivelmente de 25°C a 50°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 30 horas,preferivelmente de 5 a 15 horas.
(Etapa 6)Esta etapa é um processo para produzir um composto (9)reagindo-se l-etil-l-metil-4-oxopiperidínio e um composto (10). A reaçãonesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura(por exemplo, Organic Letters, VoL 1, 1999, páginas 1261-1262; EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, Vol. 35, 2000, páginas 839-851), ou ummétodo similar a este, ou uma combinação do método com um métodohabitual.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, carbonatode potássio, carbonato de sódio et ai. A quantidade da base pode sergeralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(10), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
O composto (10) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo,4-benziloxianilina, 4-metoxianilina, cloridreto de 4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)anilina, 4-{3-[(2R)-2-metilpinOlidin-l-il]propóxi}anilina 4-metilbenzenossulfonato, 4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]anilina 4-metilbenzenossulfonato, 4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]anilina, 6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridina-3-anilina, 6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-anilina et al.
A quantidade de l-etil-l-metil-4-oxopiperidínio pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(10), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação. Etanol-água é recomendado.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C a 150°C,preferivelmente de 80°C a 100°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 4 a 10 horas.
Assim obtido, o composto (9) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 7)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (11)reagindo-se o composto (9) obtido na etapa 5 ou na etapa 6 etrimetilsililcianeto (TMSCN) na presença de uma base. A reação nesta etapapode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo,Synthetic Communications, Vol. 24, 1994, páginas 1483-1487), ou ummétodo similar a este, ou uma combinação do método com um métodohabitual.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo,trietilamina, N-etildiisopropilamina et al. A quantidade da base pode sergeralmente de 0,1 a 1 equivalente em relação a 1 equivalente do composto(9), preferivelmente de 0,1 a 0,5 equivalentes.
A quantidade de trimetilsililcianeto a ser usada pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(9), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo,clorofórmio, cloreto de metileno et al. Destes, preferido é o clorofórmio.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 1 a 15 horas.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C a 100°C,preferivelmente de 0°C a 25°C.
Assim obtido, o composto (11) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 8)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (12)reduzindo-se o grupo ciano no composto (11) obtido na etapa 7 acima.
O agente redutor a ser usado nesta etapa inclui LiAlH4, Ni deRaney et al. A quantidade do agente redutor pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (11), preferivelmente de1 a 2 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, éterdietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano et al. Destes,preferido é o tetraidrofurano. O tempo de reação pode ser geralmente de 30minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 2 horas. A temperaturade reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 25°C.
Assim obtido, o composto (12) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 9)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (13)remo vendo-se o grupo TMS (trimetilsilila) do composto (12) obtido na etapa8 acima.
A remoção do grupo TMS pode ser obtida, por exemplo,processando-se o composto (12) com ácido clorídrico 6 N em um solvente talcomo metanol.
A quantidade de ácido clorídrico 6 N a ser usado pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(12), preferivelmente de 2 a 6 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, metanol,etanol et al. Destes, preferido é o metanol.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 1 a 2 horas.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C a 100°C,preferivelmente de 10°C a 30°C.
Assim obtido, o composto (13) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 10)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (14)reagindo-se o composto (13) obtido na etapa 9 acima e cloreto de 2-cloroacetila na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser obtida deacordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal ofMedicinal Chemistry, Vol. 26, 1983, páginas 855-861), ou um método similara este, ou uma combinação do método com um método habitual.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, carbonatode potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, piridina, trietilamina,diisopropiletilamina et al.
A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (13), preferivelmente de2 a 3 equivalentes.
A quantidade de cloreto de 2-cloroacetila pode ser geralmentede 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (13),preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, acetato deetila, acetonitrila, tetraidrofurano et al. Destes, preferido é um solvente mistode acetonitrila e água. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutosa 10 horas, preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C,preferivelmente de O0C a 25°C.
Assim obtido, o composto (14) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 11)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (15)através de ciclização intramolecular do composto (14) na presença de umabase. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descritona literatura (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 26, 1983,páginas 855-861), ou um método similar a este, ou uma combinação dométodo com um método habitual.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, terc-butóxido de potássio, terc-pentóxido de sódio et al.
A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (14), preferivelmente de1 a 3 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, N5N-dimetilformamida, tetraidrofurano, álcool terc-butílico, álcool 2-metil-2-butílico. Destes, preferido é um solvente misto de Ν,Ν-dimetilformamida eálcool 2-metil-2-butílico et al. O tempo de reação pode ser geralmente de 30minutos a 15 horas, preferivelmente de 30 minutos a 1 hora. A temperatura dereação pode ser geralmente de O0C a IOO0C5 preferivelmente de 0°C a 25°C.
Assim obtido, o composto (15) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
Método de Produção para o Composto (1-2):
<formula>formula see original document page 79</formula>
[Na fórmula, Bn significa um grupo benzila; X50 e X51 todossignificam um átomo de halogênio; e os outros símbolos têm os mesmossignificados como acima.]
(Etapa 12)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (16)introduzindo-se um grupo Boc no grupo amido de um composto (15-1), ouisto é, o composto (15) onde Z é um grupo benzila.
A introdução do grupo Boc pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito na literatura (por exemplo, Protective Groups in OrganicSynthesis, escrito por T. W. Green, 2â Ed., por John Wiley & Sons, 1991), ouum método similar a este, ou uma combinação do método com um métodohabitual. Concretamente, para a introdução do grupo Boc, por exemplo, ocomposto (15-1) é reagido com (Boc)2O geralmente em uma quantidade de 1a 3 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (15-1), na presençade uma base tal como trietilamina geralmente em uma quantidade de 1 a 3equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (15-1) em um solventetal como clorofórmio, produzindo deste modo o composto (16). Em geral, de0,1 a 1 equivalente de 4-dimetilaminopiridina pode estar presente no sistemade reação.
Assim obtido, o composto (16) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 13)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (17)remo vendo-se o grupo benzila do composto (16) obtido na etapa 12 acima.
A remoção do grupo benzila pode ser obtida de acordo comum método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
A remoção do grupo benzila pode ser obtida, por exemplo,processando-se o composto (16) com uma quantidade catalítica de Pd-C emum solvente tal como metanol em uma atmosfera de hidrogênio.
Assim obtido, o composto (17) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 14)Esta etapa é um processo para produzir um composto (19)reagindo-se o composto (17) obtido na etapa 13 acima e um composto (18) napresença de uma base.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, carbonatode potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio et al. A quantidade dabase pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente docomposto (17), preferivelmente de 3 a 5 equivalentes.
X50 na fórmula do composto (18) representa um átomo dehalogênio, concretamente incluindo, por exemplo, um átomo de iodo, umátomo de bromo, um átomo de cloro.
O composto (18) concretamente inclui, por exemplo, cloridretode l-(3-cloropropil)piperidina, bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina, 1-(3-iodopropil)piperidina, cloridreto de l-(3-cloropropil)pirrolidina,bromidreto de l-(3-bromopropil)pirrolidina, l-(3-iodopropil)pirrolidina,bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina, bromidreto de (2 S)-
1-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina, bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina.
O solvente a ser usado nesta reação pode ser qualquer um quenão interfere com a reação e inclui, por exemplo, acetona, tetraidrofurano,Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrila, tolueno et ai. Destes, os preferidos sãoacetona, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida.
A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C,preferivelmente de 25°C a 80°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 5 a 15 horas.
Assim obtido, o composto (19) na invenção pode ser isolado epurificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, porexemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração desolvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.(Etapa 15)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (20)remo vendo-se o grupo Boc do composto (19) obtido na etapa 14 acima.
A remoção do grupo Boc pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
Concretamente, por exemplo, o composto tendo grupo Boc(19) pode ser reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético (emseguida referido como "TFA"). A quantidade de TFA a ser usado pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(19), preferivelmente de 2 a 3 equivalentes. O solvente a ser usado pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo,clorofórmio, cloreto de metileno, acetato de etila, acetonitrila, 1,4-dioxano etal. Destes, os preferidos são clorofórmio, cloreto de metileno. A temperaturade reação pode ser geralmente de O0C a 100°C, preferivelmente de O0C a25°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 48 horas,preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Assim obtido, o composto (20) pode ser isolado e purificadoem um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo,concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente,cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.
(Etapa 16)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-2) dainvenção reagindo-se o composto (20) obtido na etapa 15 acima e umcomposto (21). A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito na literatura (por exemplo, Journal of American ChemicalSociety, Vol. 124, 2002, páginas 7421-7428), ou um método similar a este, ouuma combinação do método com um método habitual.O composto (21) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo,bromobenzeno, 2-bromofluorobenzeno, 3-bromofluorobenzeno, 4-bromofluorobenzeno, 2-bromopiridina, 3-bromopiridina, 4-bromopiridina etal. A quantidade do composto (21) a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (20), preferivelmente de1 a 2 equivalentes.
Iodeto de cobre(I), fosfato de potássio e N,N'-dimetildiaminoetano são usados no sistema de reação para obter a reação.
A quantidade de iodeto de cobre(I) a ser usado pode sergeralmente de 0,01 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(20), preferivelmente de 0,5 a 1,0 equivalente.
A quantidade de fosfato de potássio a ser usada pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(20), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
A quantidade de Ν,Ν'-dimetildiaminoetano a ser usada podeser geralmente de 0,01 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente docomposto (20), preferivelmente de 0,5 a 1,0 equivalente.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, tolueno,1,4-dioxano, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida et al. Destes, ospreferidos são 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de reaçãopode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 80°C a 120°C. Otempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 5 a15 horas.
Assim obtido, o composto (1-2) pode ser isolado e purificadoem um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo,concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração desolvente, re-precipitação, cromatografia et al.
O composto (1-2) da invenção também pode ser produzido, porexemplo, de acordo com o método seguinte
<formula>formula see original document page 84</formula>
[Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados comoacima.]
(Etapa 17)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (22)reagindo-se um composto (15) e um composto (21). A reação nesta etapapode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo,Journal of American Chemical Society, Vol. 124, 2002, páginas 7421-7428),ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um métodohabitual.
O composto (21) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo,bromobenzeno, 2-bromofluorobenzeno, 3-bromofluorobenzeno, 4-bromofluorobenzeno, 2-bromopiridina, 3-bromopiridina, 4-bromopiridina et al.
Iodeto de cobre(I), fosfato de potássio e N5N'-dimetildiaminoetano são fabricados para existir no sistema de reação paraobter a reação.
A quantidade de iodeto de cobre(I), fosfato de potássio e N,N'-dimetildiaminoetano a ser usada pode ser a mesma como na etapa 16 acima; eo solvente de reação, o tempo de reação e a temperatura de reação podem seros mesmos como na etapa 8 acima.
Assim obtido, o composto (22) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado, ou não isolado e purificado.
(Etapa 18)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (23)removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila do composto (22) obtidona etapa 17 acima.
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
No caso onde o grupo protetor do grupo hidroxila é um grupobenzila, 1 equivalente do composto (22) pode ser processado com 0,1 a 1equivalente, preferivelmente de 0,1 a 0,5 equivalentes de 10 % de Pd-C emuma atmosfera de hidrogênio em metanol, tetraidrofurano, acetato de etila ouseu solvente misto, obtendo deste modo o composto (23). No caso onde ogrupo protetor do grupo hidroxila é um grupo metila, o composto (22) podeser processado com tribrometo de boro geralmente em uma quantidade de 1 a4 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (22), preferivelmentede 2 a 4 equivalentes, em um solvente tal como clorofórmio, cloreto demetileno, obtendo deste modo o composto (23).
Assim obtido, o composto (23) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado, ou não isolado e purificado.
(Etapa 19)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-2) dainvenção reagindo-se o composto (23) obtido na etapa 18 acima e umcomposto (18) na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser amesma como na etapa 14 acima com referência ao tipo e à quantidade docomposto (18), o solvente de reação, a temperatura de reação e o tempo dereação, exceto que o composto (23) é usado no lugar do composto (17).
Assim obtido, o composto (1-2) da invenção pode ser isolado epurificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, porexemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização,extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al,
Um composto (1-3) da invenção pode ser produzido, porexemplo, de acordo com o método seguinte.
<formula>formula see original document page 86</formula>
[Na fórmula, η indica um número inteiro de O a 4; e os outrossímbolos têm os mesmos significados como acima.]
(Etapa 20)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (25)reagindo-se um composto (23) e um composto (24). A reação nesta etapa éuma reação de Mitsunobu, e a reação de Mitsunobu pode ser obtida napresença de um composto de fosfino e um composto azo, de acordo com ummétodo descrito na literatura (por exemplo, Mitsunobu, O., "The use ofdiethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis andtransformation of natural products", Synthesis, Vol. 1, 1981, páginas 1-28),ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.A quantidade do composto (24) a ser usado pode sergeralmente de 0,5 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(23), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
O composto de fosfino a ser usado inclui trifenil fosfino, trietilfosfino et al.
A quantidade do composto de fosfino a ser usado pode sergeralmente de 0,5 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(23), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
O composto azo a ser usado inclui azodicarboxilato de dietila,azodicarboxilato de diisopropila et al. A quantidade do composto azo a serusado pode ser geralmente de 0,5 a 10 equivalentes em relação a 1equivalente do composto (23), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 4 a 12 horas. A temperatura de reação pode ser geralmenteda temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente de reação,preferivelmente de 150C a 30°C.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo,tetraidrofiirano, tolueno et al.
Assim obtido, o composto (25) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 21)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (26)removendo-se o grupo Boc do composto (25).
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
Por exemplo, o composto (25) é processado com 1 a 10equivalentes, em relação a 1 equivalente do composto (25), preferivelmentede 2 a 4 equivalentes de TFA em um solvente de reação tal como cloreto demetileno, metanol et al, produzindo deste modo o composto (26).
Assim obtido, o composto (26) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.(Etapa 22)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-3) dainvenção reagindo-se o composto (26) e um composto (27).
A reação nesta etapa é assim chamada aminação redutiva. Aquantidade do composto (27) a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (26), preferivelmente de2 a 4 equivalentes.
O composto (27) inclui ciclobutanona, ciclopentanona et al.
O agente redutor a ser usado inclui um reagente de metalorgânico tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio et al. A quantidade do agente redutor pode sergeralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(26), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes. Uma quantidade catalítica deZnCl2 pode estar presente no sistema de reação.
A reação pode ser efetuada geralmente em um solvente inerte.O solvente inerte é preferivelmente metanol, etanol, benzeno, tolueno, xileno,cloreto de metileno, clorofórmio, dimetoxietano, tetraidrofurano, dioxano,dimetilformamida e seus solventes mistos.A temperatura de reação pode ser geralmente de temperaturaambiente ao ponto de ebulição do solvente de reação, preferivelmente de20°C a 100°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutos a 7 dias,preferivelmente de 3 horas a 2 dias.
Assim obtido, o composto (1-3) da invenção pode ser isolado epurificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, porexemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração desolvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et ai.
Os compostos (1-4) e (1-5) da invenção podem ser produzidos,por exemplo, de acordo com o método seguinte.
<formula>formula see original document page 89</formula>
[Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.]
(Etapa 23)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (28)reagindo-se um composto (13) e trifosfogênio. A reação nesta etapa pode serobtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo,Synthetic Communications, Vol. 24, 1994, páginas 1483-1487), ou ummétodo similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.A quantidade de trifosfogênio a ser usada nesta etapa pode sergeralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(13), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, umsolvente inerte tal como clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano,tetracloreto de carbono, tetraidrofurano, éter dietílico, tolueno et al, ou seussolventes mistos. Destes, os preferidos são clorofórmio, cloreto de metileno,1,2-dicloroetano.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -40°C a100°C, preferivelmente de 10°C a 30°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 1 a 15 horas.
Assim obtido, o composto (28) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
No caso onde Z no composto (13) é a fórmula seguinte,
<formula>formula see original document page 90</formula>
a reação fornece um composto (1-4), e depois este pode sersubmetido à etapa 26 para obter um composto (1-5).
No caso onde Z é um grupo benzila ou metila, o composto (I-4) pode ser obtido depois da etapa 24 e etapa 25 seguintes.
(Etapa 24)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (29)removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila no composto (28) obtidona etapa 23 acima.
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
A remoção do grupo protetor nesta etapa pode ser obtida deacordo com o método da etapa 18 acima, ou um método similar a este, ouuma combinação do método com um método habitual.
Assim obtido, o composto (29) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et ai, ou não isolado e purificado.
(Etapa 25)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-4) dainvenção reagindo-se o composto (29) obtido na etapa 24 acima e umcomposto (18).
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o métododa etapa 19 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação dométodo com um método habitual, exceto que o composto (29) é usado nolugar do composto (23). Assim obtido, o composto (1-4) pode ser submetido àetapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 26)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-5) dainvenção reagindo-se o composto (1-4) obtido na etapa 25 acima e umcomposto (21).
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o métododa etapa 17 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação dométodo com um método habitual, exceto que o composto (1-4) é usado nolugar do composto (15).
Assim obtido, o composto (1-5) pode ser isolado e purificadoem um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo,concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração desolvente, re-precipitação, cromatografia et ai.
O composto (1-5) da invenção também pode ser produzido, porexemplo, de acordo com o método seguinte.
<formula>formula see original document page 92</formula>
[Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados comoacima.]
(Etapa 27)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (30)reagindo-se um composto (28-1), ou isto é, o composto (28) obtido na etapaacima onde Z é metila, e um composto (21).
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o métododa etapa 17 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação dométodo com um método habitual, exceto que o composto (28-1) é usado nolugar do composto (15).
Assim obtido, o composto (30) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 28)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (31)removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila do composto (30) obtidona etapa 27 acima.
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
A remoção do grupo protetor nesta etapa pode ser obtida deacordo com o método da etapa 18 acima, ou um método similar a este, ouuma combinação do método com um método habitual.
Assim obtido, o composto (31) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 29)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-5) dainvenção reagindo-se o composto (31) obtido na etapa 28 acima e umcomposto (18).
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o métododa etapa 19 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação dométodo com um método habitual, exceto que o composto (31) é usado nolugar do composto (23). Assim obtido, o composto (1-5) pode ser isolado epurificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, porexemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização,extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al.
Um composto (1-6) da invenção pode ser produzido, porexemplo, de acordo com o método seguinte.
<formula>formula see original document page 94</formula>
[Na fórmula, ρ indica 0 ou 1; R91 representa um grupo alquilainferior; X52 representa um átomo de bromo ou um átomo de iodo; e os outrossímbolos têm os mesmos significados como acima.]
(Etapa 30)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (34)reagindo-se um composto (32) e um composto (33) na presença de uma base.
O composto (33) para o uso nesta etapa inclui, por exemplo,iodeto de metila, brometo de etila et al.
A quantidade do composto (33) pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (32), preferivelmente de1 a 2 equivalentes.
A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, hidreto desódio, hidreto de lítio, terc-butóxido de potássio et al. A quantidade da basepode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente docomposto (32), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
Não especificamente definido, o solvente de reação pode serqualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofiirano, 1,4-dioxano, acetonitrila et al. Destes,preferido é N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C a 100°C,preferivelmente de 10°C a 30°C.
O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas,preferivelmente de 5 a 15 horas.
Assim obtido, o composto (34) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 31)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (35)removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila do composto (34) obtidona etapa 30 acima.
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com ummétodo descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionadoacima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual.
Assim obtido, o composto (35) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 32)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-6) dainvenção reagindo-se o composto (35) obtido na etapa 31 acima e umcomposto (18).
A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o métododa etapa 19 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação dométodo com um método habitual, exceto que o composto (35) é usado nolugar do composto (23).
Assim obtido, o composto (1-6) pode ser isolado e purificadoem um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo,concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração desolvente, re-precipitação, cromatografia et ai.
Um composto (1-7) da invenção pode ser produzido, porexemplo, de acordo com o método seguinte.
<formula>formula see original document page 96</formula>
[Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados comoacima.]
(Etapa 33)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (36)reagindo-se o composto (35) obtido na etapa 31 acima e um composto (24). Areação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 20acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com ummétodo habitual, exceto que o composto (35) é usado no lugar do composto (23).Assim obtido, o composto (36) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 34)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (37)removendo-se o grupo Boc do composto (36) obtido na etapa 33 acima. Estepode ser obtido de acordo com um método descrito no Protective Groups inOrganic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou umacombinação do método com um método habitual. Concretamente, ele pode serobtido de acordo com o método da etapa 21 acima, ou um método similar aeste, ou uma combinação do método com um método habitual.
Assim obtido, o composto (37) pode ser submetido à etapaseguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento epurificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sobpressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação,cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
(Etapa 35)
Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-7) dainvenção reagindo-se o composto (37) obtido na etapa 34 acima e umcomposto (27).
A reação nesta etapa é assim chamada aminação redutiva.
O composto (27) a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (37), preferivelmente de2 a 4 equivalentes.
O composto (27) inclui ciclobutanona, ciclopentanona et al.
O agente redutor a ser usado inclui um reagente de metalorgânico tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio et ai. A quantidade do agente redutor pode sergeralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto(37), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
Uma quantidade catalítica de ZnCl2 pode estar presente nosistema de reação.
A reação pode ser efetuada geralmente em um solvente inerte.O solvente inerte é preferivelmente metanol, etanol, benzeno, tolueno, xileno,cloreto de metileno, clorofórmio, dimetoxietano, tetraidrofurano, dioxano,dimetilformamida e seus solventes mistos.
A temperatura de reação pode ser geralmente de O0C ao pontode ebulição do solvente de reação, preferivelmente de 20°C a IOO0C. O tempode reação pode ser geralmente de 30 minutos a 7 dias, preferivelmente de 3horas a 2 dias.
Assim obtido, o composto (1-7) pode ser isolado e purificadoem um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo,concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente,cristalização, re-precipitação, cromatografia et ai.
Os compostos da fórmula (I), ou isto é, os compostos (1-1), oscompostos (1-2), os compostos (1-3), os compostos (1-4), os compostos (1-5),os compostos (1-6) e os compostos (1-7) da invenção obtidos de acordo comos métodos acima podem ser facilmente isolados e purificados em um métodode separação e purificação habitual. O método inclui, por exemplo, extraçãode solvente, recristalização, re-precipitação, cromatografia em coluna,cromatografia de camada fina preparativa.
Estes compostos podem ser convertidos em sais ou ésteresfarmaceuticamente aceitáveis em uma maneira habitual; e ao contrário, taissais ou ésteres podem ser convertidos nos compostos livres correspondentesem uma maneira habitual.
Os novos derivados de piperidina da invenção podem existircomo sais farmaceuticamente aceitáveis, e os sais podem ser produzidos emuma maneira habitual, usando os compostos da fórmula (I). Os sais de adiçãode ácido incluem, por exemplo, hidroaletos (por exemplo, cloridretos,fluoridretos, bromidretos, iodidretos), sais de ácido inorgânico (por exemplo,nitratos, percloratos, sulfatos, fosfatos, carbonatos), alquilsulfonatos inferiores(por exemplo, metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos,etanossulfonatos), arilsulfonatos (por exemplo, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos), sais de ácido orgânico (por exemplo, fumaratos,succinatos, citratos, tartratos, oxalatos, maleatos), e sais de aminoácido (porexemplo, glutamatos, aspartatos).
Os sais de adição de base incluem, por exemplo, sais de metalalcalino (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio), sais de metal alcalinoterroso (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio), sais de amônio, e saisde adição de base orgânica (por exemplo, guanidina, trietilamina, diciclo-hexilamina). Além disso, os compostos da invenção podem estar em qualquerforma de hidratos ou solvatos de seus compostos livres ou sais.
Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser administrados oral ou parenteralmente.
No uso clínico dos compostos da invenção, aditivosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados a estes para formularvários preparações de acordo com a via de administração intencionada deste.Vários aditivos geralmente usados no campo de composições farmacêuticaspodem ser usados aqui, incluindo, por exemplo, gelatina, lactose, açúcarbranco, óxido de titânio, amido, celulose cristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil celulose, amido de milho, cera microcristalina,petrolato branco, aluminato de metassilicato de magnésio, fosfato de cálcioanidro, ácido cítrico, citrato de trissódio, hidroxipropil celulose, sorbitol, ésterde ácido graxo de sorbitano, polissorbato, éster de ácido graxo de sacarose,polioxietileno, óleo de mamona endurecido, polivinilpirrolidona, estearato demagnésio, anidrido de ácido silícico leve, talco, óleo vegetal, álcool benzílico,goma arábica, propileno glicol, polialquileno glicol, ciclodextrina, ehidroxipropilciclodextrina et al.
Uma mistura do composto da invenção e dos aditivos acimapode ser usada como preparações sólidas (por exemplo, tabletes, cápsulas,grânulos, pós, supositórios) e preparações líquidas (por exemplo, xaropes,elixires, injeções). Estas preparações podem ser produzidas em um métodohabitual conhecido no campo das composições farmacêuticas. As preparaçõeslíquidas podem estar em uma tal forma que é dissolvida ou colocada emsuspensão em água ou em qualquer outro meio adequado antes do uso.Especialmente para injeções, a preparação pode ser dissolvida ou colocada emsuspensão, se desejado, em uma solução salina fisiológica ou solução deglicose, e um tampão e um conservante podem ser adicionados à esta. Aspreparações podem conter o composto da invenção em uma quantidade de 1,0a 100 % em peso, preferivelmente de 1,0 a 60 % em peso da preparação.
Os compostos da invenção podem ser formulados empreparações, por exemplo, de acordo com os Exemplos de Formulaçãoseguintes.
(Exemplo de Formulação 1)
10 partes do composto do Exemplo 1 a ser descrito emseguida, 15 partes de óxido de magnésio pesado e 75 partes de lactose sãouniformemente misturadas para preparar uma preparação pulverulenta ougranular tendo um tamanho de partícula de no máximo 350 μπι. a preparaçãoé encapsulada para fornecer cápsulas.
(Exemplo de Formulação 2)
45 partes do composto do Exemplo 1 a ser descrito emseguida, 15 partes de amido, 16 partes de lactose, 21 partes de celulosecristalina, 3 partes de álcool polivinílico e 30 partes de água destilada sãouniformemente misturadas, depois moídas, granuladas e secas, e depoispeneiradas para fornecer uma preparação granular tendo um diâmetro departícula de 1410 a 177 μιη.
(Exemplo de Formulação 3)
Uma preparação granular é preparada na mesma maneira comono Exemplo de Formulação 2. 96 partes da preparação granular sãomisturadas com 3 partes de estearato de cálcio, e formadas sob compressãoem tabletes tendo um diâmetro de 10 mm.
(Exemplo de Formulação 4)
90 partes da preparação granular obtida de acordo com ométodo do Exemplo de Formulação 2 são misturadas com 10 partes decelulose cristalina e 3 partes de estearato de cálcio, e formadas sobcompressão em tabletes tendo um diâmetro de 8 mm. Estes são revestidoscom uma suspensão mista de gelatina de xarope e carbonato de cálcioprecipitado para fornecer tabletes revestidos com açúcar.
Estas preparações podem conter qualquer outro medicamentoterapeuticamente eficaz, como descrito abaixo.
Em seu uso, os compostos da invenção podem ser combinadoscom qualquer outro medicamento eficaz para o tratamento (prevenção outerapia) de distúrbios metabólicos ou distúrbios alimentares. Os ingredientesindividuais a serem combinados podem ser administrados em temposdiferentes ou ao mesmo tempo, como uma preparação ou como preparaçõesdiferentes divididas. A combinação do composto da invenção com qualqueroutro medicamento eficaz para o tratamento de distúrbios metabólicos oudistúrbios alimentares inclui, em princípio, combinações destes com qualquere todo medicamento eficaz para o tratamento de distúrbios metabólicos oudistúrbios alimentares.
Os compostos da invenção também podem ser combinadoscom qualquer outro medicamento eficaz para hipertensão, hipertensãorelacionada à obesidade, distúrbios relacionados à hipertensão, cardiomegalia,hipertrofia do ventrículo esquerdo, distúrbios metabólicos, obesidade,distúrbios relacionados à obesidade (estes são em seguida referidos como "co-medicamentos"). Combinados com o composto da invenção, tais co-medicamentos podem ser administrados ao mesmo tempo ou em temposdiferentes ou sucessivamente em ordem na prevenção ou tratamento dosdistúrbios mencionados acima. Quando o composto da invenção é usadosimultaneamente com um ou mais co-medicamentos, então ele pode estar emuma composição farmacêutica para a administração de dose única. Entretanto,em tal terapia de combinação, a composição contendo o composto dainvenção e o co-medicamento podem ser administrados aos pacientessimultânea, ou separada ou sucessivamente. A composição e o co-medicamento podem ser empacotados separadamente. Eles podem seradministrados em tempos diferentes.
A dose do co-medicamento pode depender do uso clínicodeste, e pode ser adequadamente determinada de acordo com o objeto deadministração, a via de administração, as doenças e a combinação. A formado co-medicamento para administração não é especificamente definida, e elapode ser combinada com o composto da invenção quando eles sãoadministrados. O modo de administração inclui, por exemplo, o seguinte: (1)
Um composto da invenção é combinado com um co-medicamento parafornecer uma única preparação para a administração única; (2) um compostoda invenção e um co-medicamento são separadamente formulados em duaspreparações diferentes, e as duas preparações são simultaneamenteadministradas em uma via de administração; (3) um composto da invenção eum co-medicamento são separadamente formulados em duas preparaçõesdiferentes, e eles são administrados em tempos diferentes em uma e a mesmavia de administração; (4) um composto da invenção e um co-medicamentosão separadamente formulados em duas preparações diferentes, e eles sãoadministrados ao mesmo tempo em duas vias de administração diferentes; (5)um composto da invenção e um co-medicamento são separadamenteformulados em duas preparações diferentes, e eles são administrados emtempos diferentes em vias de administração diferentes (por exemplo, umcomposto da invenção e um co-medicamento são administrados nesta ordem,ou em uma ordem contrária à esta). A razão de mistura do composto dainvenção e do co-medicamento pode ser adequadamente determinadadependendo do objeto de administração, da via de administração, e da doençapara a administração.
Os co-medicamentos utilizáveis na invenção incluemmedicamentos terapêuticos para diabete, medicamentos terapêuticos parahiperlipidemia, medicamentos terapêuticos para hipertensão, e medicamentosanti-obesidade. Dois ou mais de tais co-medicamentos podem ser combinadosem qualquer razão desejada.
Os medicamentos terapêuticos para diabete incluem, porexemplo, os seguintes:
1) agonistas de PPAR (receptor ativado por proliferador deperoxissoma )-γ tais como glitazonas (por exemplo, ciglitazona, darglitazona,englitazona, isaglitazona, MCC-555, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona,BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, LY-300512;
2) biguanidas tais como metformina, buformina, fenformina;
3) inibidores de proteína tirosina fosfatase-lB;
4) sulfoniluréias tais como acetoexamida, cloropropamida,diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida,glipentida, gliquidona, glisolamida, trazamida, tolubutamida;
5) meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida;
6) inibidores de α-glicosídeo hidrolase tais como acarbose,adiposina, camiglibose, emiglitato, miglitol, voglibose, pradimicina-Q,salbostatina, CKD-711, MDL-25,673, MDL-73,945, MOR14;
7) inibidores de α-amilase tais como tendamistat, trestatina,Α13688;
8) promotores da secreção de insulina tais como linoglirida, A-4166;
9) inibidores da oxidação de ácido graxo tais como clomoxir,etomoxir;
10) antagonistas A2 tais como midaglizol, isaglidol, deriglidol,idazoxano, earoxano, fluparoxano;
11) insulina ou miméticos de insulina tais como biota, LP-100,novalapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, insulina zinco,Lys-Pro-insulina, GLP-I (73-7), GLPl (7-36)-NH2;
12) não tiazolidinedionas tais como JT-501, farglitazar;
13) agonistas duplos de PPARa/γ tais como CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, SB219994;
14) outros sensibilizadores de insulina, e
15) agonistas do receptor de VPAC2.
Os medicamentos terapêuticos para hiperlipidemia incluem,por exemplo, os seguintes:
1) promotores de absorção do ácido biliar tais comocolesterilamina, colesevelem, colestipol, derivados de dextranodialquilaminoalquila reticulados, Colestid®, LoCholest®, Questran®;
2) inibidores de HMG-CoA redutase tais como atorvastatina,itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina,sinvastatina, ZD-4522;
3) inibidores de HMG-CoA sintase;
4) inibidores de absorção de colesterol tais como snatol éster,β-sitoesterol, esterol glicosídeo, ezetimibe;
5) inibidores de ACAT (acil-CoA·colesterol aciltransferase)tais como avasimibe, eflucimibe, KY-505, SMP-709;
6) inibidores de CETP tais como JTT705, torcetrapib,CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795;
7) inibidores de esqualano sintetase;
8) antioxidantes tais como probucol;
9) agonistas de PPARa tais como beclofibrato, benzafibrato,siprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabeno, gemfibrozila,GW-7647, BM-170744, LY-518674, derivados do ácido fíbrico (por exemplo,Atromid®, Lopid®, Tricor®);
10) antagonistas do receptor de FXR tais como GW-4064, SR-103912;
11) receptor agonistas de LXR tais como GW3965, T9013137, XTCO-179628;
12) inibidores da síntese de lipoproteína tais como niacina;
13) inibidores do sistema renina-angiotensina;
14) agonistas parciais de PPARÔ;
15) inibidores de ressorção do ácido biliar tais comoBARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706;
16) agonistas de PPARÔ tais como GW501516, GW590735;
17) inibidores de triglicerídeo síntese;
18) inibidores de MTTP (transporte de triglicerídeo demicrossômico) tais como inplitapide, LAB687, CP346086;
19) fatores de modificação de transcrição;
20) inibidores de esqualano epoxidase;
21) indutores do receptor de LDL (lipoproteína de densidade baixa),
22) inibidores da aglutinação de plaqueta;
23) inibidores de 5-LO (5-lipoxigenase)/FLAP (proteínaativada por 5-lipoxigenase); e
24) agonistas do receptor de niacina.
Os medicamentos terapêuticos para hipertensão incluem, porexemplo, os seguintes:
1) diuréticos de tiazida tais como clorotialidona, clorotiazida,diclorofenamida, hidrofluorotiazida, indapamida, hidroclorotiazida; diuréticosde anel tais como bumetanida, ácido etacrínico, flosemida, tolusemida;diuréticos sódios tais como amilorida, triamuteren; diuréticos do antagonistade aldosterona tais como espironolactona, epilenona;
2) bloqueadores de β-adrenalina tais como acebutolol,atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol,celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol,pindolol, probanolol, sotalol, tartatolol, tilisolol, timolol;
3) bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina,aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridila, cinaldipina,clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, galopamila, isradipina,lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina,nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, verapamil;
4) inibidores de enzima de conversão de angiotensina taiscomo benazeprila, captoprila, cilazaprila, delaprila, enalaprila, fosinoprila,imidaprila, rosinoprila, moexiprila, quinaprila, quinaprilat, ramiprila,perindoprila, perindoroprila, quaniprila, espiraprila, tenocaprila, trandolaprila,zofenoprila;
5) inibidores de endopeptidase neutra tais como omapatrilat,cadoxatrila, ecadotrila, fosidotrila, sampatrilat, AVE7688, ER4030;
6) antagonistas de endotelina tais como tezosentan, A308165,YM62899;
7) vasodilatadores tais como hidraladina, clonidina,minoxidila, álcool nicotinílico;
8) antagonistas do receptor de angiotensina II tais comocandesartan, eporsartan, iribesartan, losartan, pratosartan, tasosartan,telmisartan, valsartan, EXP-3137, FI6828K, RNH6270;9) bloqueadores de α/β adrenalina tais como nipradilol,arotinolol, amoslalol;
10) bloqueadores de al tais como terazosina, urapidila,purazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidila, indolamina,WHIP164, XENO10;
11) agonistas de a2 tais como lofexidina, tiamenidina,moxonidina, rilmenidina, guanobenz; e
12) inibidores de aldosterona.
Os medicamentos anti-obesidade incluem, por exemplo, osseguintes:
1) inibidores do transportador de 5HT (serotonina) tais comoparoxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina, imipuramina;
2) inibidores do transportador de NE (norepinefrina) tais comoGW320659, desipramina, talsupram, nomifensina;
3) antagonistas/agonistas inversos de CB-I (receptor decanabinóide-1) tais como limonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (SanofiSynthelabo), BAY-65-2520 (Bayer), SLV-319 (Sorbei), assim como oscompostos divulgados em USP 5.532.237, USP 4.973.587, USP 5.013.837,USP 5.081.122, USP 5.112.820, USP 5.292.736, USP 5.624.941, USP6.028.084, W096/33159, W098/33765, W098/43636, W098/43635,WOO1/09120, WOO1/96330, W098/31227, W098/41519, W098/37061,WO00/10967, WO00/10968, W097/29079, W099/02499, WOOl/58869,W002/076949, WOOl/64632, WOOl/64633, WOOl/64634, W003/006007,W003/007887 e EP-658546;
4) antagonistas de glerina tais como os compostos divulgadosem WOOl/87355, W002/08250;
5) antagonistas/agonistas inversos de histamina(H3) tais comotioperamida, N-(pentenil)carbonato de 3-(lH-imidazol-4-il)propila,clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifeno, GT2395, A331440, compostosdivulgados na W002/15905, carbamato de 0-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol],antagonistas do receptor de H3 contendo piperazina (Lazewska, D. et al.,Pharmazie, 56: 927-32 (2001)), derivados de benzofenona Sasse, A. et ai.,Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos substituídos(Reidemeister, S. et ai., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), derivados de proxifeno(Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000));
6) antagonistas de MCH-IR (receptor hormonal deconcentração de melamina 1) tais como T-226296 (Takeda), SNP-7941(Synaptic), outros compostos divulgados em WOO1/82925, WOO1/87834,W002/051809, W002/06245, W002/076929, W002/076947, W002/04433,W002/51809, W002/083134, W002/094799, W003/004027 e JP-A-2001-226269;
7) agonistas/antagonistas de MCH-2R (receptor hormonal deconcentração de melamina 2);
8) antagonistas de NPYl (neuropeptídeo YY1) tais comoBIBP3226, J-115814, BIB03304, LY-357897, CP-671906, GI-264879, eoutros compostos divulgados em USP 6.001.836, W096/14307,WOOl/23387, W099/51600, W001/85690, W001/85098, WOOl/85173 eWOOl/89528;
9) antagonistas de NPY5 (neuropeptídeo YY5) tais como152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X,FR235,208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A,CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, H409/22, e outros compostos divulgados em USP6.140.354, USP 6.191.160, USP 6.258.837, USP 6.313.298, USP 6.337.332,USP 6.329.395, USP 340.683, USP 6.326.375, USP 6.329.395, USP6.337.332, USP 6.335.345, EP-01010691, EP-01044970, W097/19682,W097/20820, W097/20821, W097/20822, W097/20823, W098/27063,WOOO/107409, WOOO/185714, WO00/185730, WO00/64880, WOOO/68197,WOOO/69849, W001/09120, WOOl/14376, WOOl/85714, W01/85730,WOO1/07409, WOO1/02379, W001/02379, WOOl/23388, WOOl/23389,WOO1/44201, WOOl/62737, WOOl/62738, W001/09120, W002/20488,W002/22592, W002/48152, W002/49648, W002/094789, e compostosdivulgados em Norman et ai, J. Med. Chem., 43:4288-4312 (2000);
10) reptinas tais como reptina recombinante humana (PEG-OB, Hoffman La Roche), metionilreptina recombinante (Amgen);
11) derivados de reptina tais como os compostos divulgadosem USP 5.552.524, USP 5.552.523, USP 5.552.522, USP 5.521.283,W096/23513, W096/23514, W096/23515, W096/23516, W096/23517,96/23518, W096/23519 e W096/23520;
12) antagonistas opióides tais como narmefeno (Revex®), 3-metoxinartorexona, naloxona, nartorexona, compostos divulgados naWO00/21509;
13) antagonistas de aurexina tais como SB-334867A, e outroscompostos divulgados em W001/96302, W001/68609, W002/51232,W002/51838 e W003/023561;
14) agonistas de BRS3 (subtipo-3 do receptor de bonbesina);
15) agonistas de CCK-A (colecistocinina A) tais como AR-Rl5849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, e outroscompostos divulgados na USP 5.739.106;
16) CNTF (fatores neurotróficos ciliares) tais como GI-181771(Glaxo-Smith Kline), SRl 46131 (Sanofi Synthelabo), butabindida,PDl70.292, PS149164 (Pfizer);
17) derivados de CNTF tais como axocina (Regeneron), eoutros compostos divulgados em W094/09134, W098/22128, W099/43813;
18) agonistas de GHS (receptor hormonal de secreção detumor) tais como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, L-163,255, e compostos divulgados na USP 6.358.951, Pedidos dePatente US N^ 2002/049196, 2002/022637, WOOl/56592, W002/32888;
19) agonistas de 5HT2c (receptor-2c de serotonina) tais comoBVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, eoutros compostos divulgados em USP 3.914.250, W002/36596,W002/48124, W002/10169, WOO1/66548, W002/44152, W002/51844,W002/40456 e W002/40457;
20) agonistas de Mc3r (receptor de melanocortin-3);
21) agonistas de Mc4r (receptor de melanocortin-4) tais comoCHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure), e outros compostosdivulgados em W099/64002, WOOO/74679, WOO1/991752, WOO1/74844,WOO1/70708, WOO1/70337, WOOl/91752, W002/059095, W002/059107,W002/059108, W002/059117, W002/12166, W002/11715, W002/12178,W002/15909, W002/068387, W002/068388, W002/067869, W003/007949e W003/009847;
22) inibidores de recaptação de monoamina tais comosibutramina (Meridia®/Reductil®) e seus sais, e outros derivados divulgadosna USP 4.746.680, USP 4.806.570, USP 5.436.272, Pedido de Patente US N°2002/0006964, W001/27068 e WOOl/62341;
23) inibidores de recaptação de serotonina tais comodexfenfluramina, fluoxetina, e outros compostos divulgados na USP6.365.633, W001/27060 e WOOl/162341;
24) agonistas de GLPl (peptídeo-1 semelhante a glucagon);
25) topiramato (Topimax®);
26) composto 57 fitofarm (por exemplo, CP644,673);
27) inibidores de ACC2 (acetil CoA carboxilase-2);
28) agonistas do β3 (receptor-3 de adrenalina) tais comoAD9677/TAK677 (Dai-Nippon Pharmaceutical/Takeda Chemical), CL-316,243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A,CGP12177A, BTA-243, W427353, trecadrina, Zeneca D7114, SR59119A, eoutros compostos divulgados em USP 5.705.515, USP 5.451.677,WOO1/74782 e W002/32897;
29) inibidores de DGATl (diacilglicerol aciltransferase-1);
30) inibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase-2),
31) inibidores de FAS (ácido graxo sintetase) tais comocerulenina, C75;
32) inibidores de PDE (fosfodiesterase) tais como teofilina,pentoxifilina, zaprinast, sildenafila, amrinona, milrinona, cilostamida,rolipram e cilomilast;
33) agonistas do hormônio-β de tireóide tais como KB-2611(KaroBio BMS), e outros compostos divulgados na W002/15845, JP-A-2000-256190;
34) ativadores de UCP (proteína de separação)-1, 2, ou 3 taiscomo ácido fitânico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinóico, e outros compostosdivulgados na W099/00123;
35) acilestrogênios tais como oleoilestrona (divulgado em deiMar-Grasa, M. et ai, Obesity Research, 9:202-9 (2001)),
36) antagonistas de glicocorticóide;
37) inibidores de ll-β HSDl (ΙΙ-β-hidroxiesteróidedesidrogenase-1) tais como BVT3498, BVT2733, e outros compostosdivulgados em W001/90091, W001/90090, W001/90092;
38) inibidores de SCDl (estearoil-CoA dessaturase-1);
39) inibidores de DP-IV (dipeptidil peptidase-IV) tais comoisoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, AF237, P93/01,TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364, VIP0177, SDZ274-444,e outros compostos divulgados em W003/004498, W003/004496,EP1258476, W002/083128, W002/062764, W003/000250, W003/002530,W003/002531, W003/002553, W003/002593, W003/000180 eW003/000181;
40) inibidores de lipase tais como tetraidroliptatina(Orlistat/Xenical®), Triton WRl339, RHC80267, lipstatina, saponina do chá,fosfato de dietilumbeliferila, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176,valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, RHC80267, e outroscompostos divulgados na W001/77094, USP 4.598.089, USP 4.452.813, USP5.512.565, USP 5.391.571, USP 5.602.151, USP 4.405.644, USP 4.189.438 eUSP 4.242.453;
41) inibidores do transportador de ácido graxo;
42) inibidores do transportador de dicarboxilato;
43) inibidores do transportador de glicose;
44) inibidores do transportador de fosfato;
45) agonistas de melanocortina tais como melanotan II, eoutros compostos divulgados na W099/64002 e WOOO/746799;
46) antagonistas do hormônio de concentração de melanina;
47) antagonistas de galanina;
48) agonistas de CCK;
49) hormônios de liberação de corticotropina;
50) agonistas de PDE3 (fosfodiesterase 3B).
Os compostos da invenção podem ser combinados com um oumais dos co-medicamentos mencionados acima. A combinação do compostoda invenção com um ou mais co-medicamentos selecionados de um grupo queconsiste de medicamentos para diabete e medicamentos para hiperlipidemia éútil para a prevenção ou cura de distúrbios metabólicos. Em particular, umacombinação do composto da invenção com um medicamento para hipertensãoe um medicamento anti-obesidade junto com um medicamento para diabeteou um medicamento para hiperlipidemia é útil para a prevenção ou cura dedistúrbios metabólicos devido ao efeito sinergístico destes.
Quando os compostos da invenção são usados em sítiosclínicos, então a dose e a freqüência de administração destes podem variardependendo do sexo, da idade, do peso corporal e da condição do paciente edo tipo e do escopo do tratamento do paciente. Na administração oral, emgeral, a dose pode ser de 0,01 a 100 mg/kg-adulto/dia, preferivelmente de0,03 a 1 mg/kg-adulto/dia, e ela pode ser administrada toda de uma vez oupode ser administrada em algumas vezes conforme dividida em algumasporções. Na administração parenteral, sua dose pode ser de 0,001 a 10 mg/kg-adulto/dia, preferivelmente de 0,001 a 0,1 mg/kg-adulto/dia, e ela pode seradministrada toda de uma vez ou pode ser administrada em algumas vezesconforme dividida em algumas porções. Médicos, veterinários e clínicoshabituais podem determinar facilmente a dose eficaz necessária para retardar,inibir ou parar o desenvolvimento de doenças.
EXEMPLOS
A invenção é descrita mais concretamente com referência aosExemplos e Exemplos de Referência seguintes, que, entretanto, seja qual fornão restringem a invenção.
Para a cromatografia de camada fina dos compostos nosExemplos, usada foi uma placa de Silicagel 60F245 (Merck); e para adetecção, usado foi um detector de UV. Para a cromatografia em coluna desílica gel, usadas foram colunas de sílica gel cheias (cartucho FLASH+®, KP-Sil FLASH 12+M, FLASH25+M ou FLASH40+M (Biotage Japão)). Comouma coluna HPLC preparativa de fase reversa, usada foi YMC-Comb PrepProC 18 (YMC). Para a espectrometria de massa, usado foi QuattroII(Micromass) de acordo com um processo de ionização por eletropulverização (ESI).
Na espectrometria de RMN, sulfóxido de dimetila foi usadopara o padrão interno na medição em uma solução de sulfóxido de dimetilapesada. Usando um espectrômetro de Gemini-200 (200 MHz; Varian),Gemini-300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 MHz; Varian) ou Inova400 (400 MHz; Varian), a amostra foi analisada quanto ao valor δ total emppm.
Em LC-MS para determinar o tempo de retenção e o pesomolecular nos Exemplos 2-4 a 2-27, a coluna usada foi Wakopak Comb ODSfast (diâmetro: 2,0 mm χ 30 mm). A condição é como segue: O líquido A é0,1 % de TFA/água, o líquido B é 0,1 % de TFA/acetonitrila. A/B é 95/5 a40/60, e o modo é a eluição de gradiente de concentração linear de 6 minutos.A vazão é de 0,8 ml/min.
Os significados das abreviações nos Exemplos seguintes sãomencionados abaixo.
i-Bu: grupo isobutilan-Bu: grupo n-butilat-Bu: grupo t-butilaMe: grupo metilaEt: grupo etilaPh: grupo fenilai-Pr: grupo isopropilan-Pr: grupo n-propilaCDCI3: clorofórmio pesadoCD3OD: metanol pesadoDMSO-d6: dimetilsulfóxido pesado
Os significados das abreviações em espectros de ressonânciamagnética nuclear são mencionados abaixo,
s : singletod : dubletodd: dubleto duplot : tripletom : multipletobr: amploq : quarteto
J : constante de ligação
Hz: hertz
Exemplo 1:
Produção de r-[4-(3-piperídin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (131 mg, 0,695mmol), l-[3-(4-iodofenóxi)propil]piperidina (200 mg, 0,58 mmol) preparadano Exemplo de Referência (2), terc-butóxido de sódio (78 mg, 0,812 mmol),Pd2(dba)3 (5 mg, 0,0058 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (7mg, 0,0116 mmol) foram misturados, e agitados durante a noite em 1,4-dioxano em uma atmosfera de nitrogênio a 60°C. A solução de reação foifiltrada sob sucção através de Celite, diluída com acetato de etila, lavada comágua e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca comsulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida,e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de camada finapreparativa (eluato: clorofórmio/metanol = 10/1) para obter o compostointitulado como um sólido incolor (60,5 mg, 26 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (2H, brs), 1,56-1,61 (4H,m), 1,87 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,08 - 2,16 (2H, m), 2,39 -2,48 (6H, m), 3,10 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,43 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,96 (2H, t,(J = 6,4 Hz), 5,09 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,13-7,15 (1H, m), 7,21 - 7,28 (3H, m)
Exemplo 1-1:
Produção de 4-fenil-l-[4-(3-piperídin-l-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido incolor, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 1 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-fenilpiperidin-4-ol no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina].1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (2Η, brs), 1,56-1,61 (4Η,m), 1,87 (2Η, d, J = 13,2 Hz), 1,91 - 1,97 (2Η, m), 2,26 - 2,48 (8Η, m), 3,14(2H, t, J = 12,4 Hz), 3,40 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6 Hz), 6,83(2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 3,6, 2,0 Hz)
Exemplo 1-2:
Produção de 3-fenil-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido incolor, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 1 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina].
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,49 - 1,51 (2H, m), 1,61 -1,67 (4H, m), 1,89 - 2,15 (6H, m), 2,52 - 2,59 (6H, m), 3,15 - 3,21 (2H, m),3,24 - 3,26 (2H, m), 3,32 - 3,98 (4H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,98 (2H, d,J = 9,2 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,57 (2H, d, J =8,8 Hz)
Exemplo 2:
Produção de 1 '-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]-3-ona
3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (164 mg, 0,81mmol), l-(3-cloropropóxi)-4-iodobenzeno (200 mg, 0,674 mmol) preparadosno Exemplo de Referência (1), terc-butóxido de sódio (91 mg, 0,943 mmol),Pd2(dba)3 (3 mg, 0,00337 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno(8 mg, 0,0134 mmol) foram misturados, e agitados durante 2,5 horas em 1,4-dioxano em uma atmosfera de nitrogênio a 60°C. Depois do resfriamento, asolução de reação foi filtrada sob sucção através de Celite, diluída comclorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado porevaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado emsuspensão em éter dietílico, e depois filtrado sob sucção para obter umclorofórmio como um sólido amarelo (90 mg, 36 %).
O clorofórmio acima (80 mg) foi misturado com piperidina (1ml), e agitado a IOO0C durante 6 horas. Depois do resfriamento, a solução dereação foi concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio,lavado com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânicafoi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLCpreparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 %de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente deconcentração linear de 8 minutos, vazão de 40 ml/min), e um fração contendoo produto intencionado foi coletado para obter o composto intitulado comoum sólido amarelo claro (34,5 mg, 38 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (2H, brs), 1,58 - 1,63 (4H,m), 1,83 (2H, d, J = 13,6 Hz), 1,94 - 2,01 (2H, m), 2,34 - 2,51 (8H, m), 3,23(2H, t, J = 12,4 Hz), 3,52 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,86(2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,535(1H, t, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,2 Hz)
Exemplo 2-1:
Produção de 4-fenil-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-fenil-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onano lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,78 - 2,03 (8H, m), 2,14 (2H,d, J = 13,2 Hz), 2,54 (4H, brs), 2,61 - 2,65 (2H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,6, 2,4Hz), 3,27 (2H, dt, J = 9,3, 2,7 Hz), 3,48 (1H, dt, J = 17,2, 7,2 Hz), 3,64 (2H,s), 3,98 (2Η, t, J = 6,0 Hz), 4,35 (2Η, s), 6,83 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d,J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,31 (3H, m), 7,39 - 7,43 (2H, m)
Exemplo 2-2:
Produção de 9-[4-(3-((2S)-2-metilpirrolidin-l-il)propóxi) fenil]-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-fenil-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onano lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona e usandobromidreto de (2S)-2-metilpirrolidina, que foi produzido de acordo com ométodo descrito em uma referência (Journal of Organic Chemistry, J. O. C.,1989, Vol. 54, página 209) e usando D-prolinol como o material de partida,no lugar de piperidina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, brs), 1,46 - 2,00 (9H,m), 2,12 - 2,35 (4H, m), 2,98 - 3,11 (3H, m), 3,25 - 3,29 (3H, m), 3,64 (2H, s),3,96 - 4,01 (2H, m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,27 - 7,31 (3H, m), 7,41 - 7,44 (2H, m)
Exemplo 2-3:
Produção de 9- [4-(3 -((3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il)propóxi)fenil] -4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-fenil-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onano lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona e usando acetato de(3S)-3-metilpiperidina-(2S)-hidróxi(fenil), que foi produzido de acordo com ométodo descrito em uma referência (Journal of Organic Chemistry, J. O. C.,1987, Vol. 52, página 5467) e usando 3-metilpiperidina como o material departida, no lugar de piperidina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,61 -2,03 (1IH5 m), 1,98 - 2,01 (2Η, m), 2,14 (2Η, d, J = 13,2 Hz), 2,55 (2H, brs),2,92 (2H, brs), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,97(2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 6,81 - 6,85 (2H, m), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,26-7,31 (3H, m)
Exemplo 2-4:
Produção de trifluoroacetato de 4-(4-fluorofenil)-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-(4-fluorofenil)piperidin-4-ol no lugarde 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,16 minm/z: 413,3 [M+H]+
Exemplo 2-5:
Produção de trifluoroacetato de l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-4-piridin-3 -ilpiperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-piridin-3-ilpiperidin-4-ol no lugar de3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 1,98 minm/z: 396,3 [M+H]+
Exemplo 2-6:
Produção de trifluoroacetato de 4-(4-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol no lugarde 3H-espiro[2-benzofuran-l ,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,08 min
m/z: 425,3 [M+H]+
Exemplo 2-7:
Produção de trifluoroacetato de 5-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,71 min
m/z: 425,3 [M+H]+
Exemplo 2-8:
Produção de trifluoroacetato de 5-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,42 min
m/z: 439,3 [M+H]+
Exemplo 2-9:
Produção de trifluoroacetato de 7-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 7-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,32 min
m/z: 439,3 [M+H]+Exemplo 2-10:
Produção de trifluoroacetato de 5-metóxi-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil] -3 H-espiro [2-benzofiiran-1,4' -piperidin] -3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,58 min
m/z: 451,3 [M+H]+
Exemplo 2-11:
Produção de trifluoroacetato de 6-metóxi-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 6-metóxi-3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,56 min
m/z: 451,3 [M+H]+
Exemplo 2-12:
Produção de trifluoroacetato de 7-metóxi-Γ-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil]-3 H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 7-metóxi-3 H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,60 min
m/z: 451,3 [M+H]+
Exemplo 2-13:
Produção de trifluoroacetato de l'-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-IH-espiro [furo [3,4-c]piridina-3,4' -piperidin] -1 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando lH-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-l-ona no lugar de 3 H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,11 minm/z: 422,3 [M+H]+
Exemplo 2-14:
Produção de trifluoroacetato de l-(metilsulfonil)-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando l-(metilsulfonil)-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] no lugarde 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,76 minm/z: 484,3 [M+H]+
Exemplo 2-15:
Produção de trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-7-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando l-(etilsulfonil)-7-fluoro-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,98 minm/z: 516,3 [M+H]+
Exemplo 2-16:
Produção de trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-5-fluoro-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando l-(etilsulfonil)-5-fluoro-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 4,17 min
m/z: 516,3 [M+H]+
Exemplo 2-17:
Produção de trifluoroacetato de 4-terc-butóxi-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-terc-butóxi-3H-espiro[2-benzofiiran-l,4'-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 4,39 min
m/z: 493,4 [M+H]+
Exemplo 2-18:
Produção de trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando l-(etilsulfonil)-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 4,06 min
m/z: 498,3 [M+H]+
Exemplo 2-19:
Produção de trifluoroacetato de 3,3-dimetil-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro [2-benzofuran-1,4-piperidina]O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 3,3-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] no lugarde 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 4,00 minm/z: 435,4 [M+H]+
Exemplo 2-20:
Produção de trifluoroacetato de 3-metil-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 3-metil-3H-espiro[2,-benzofuran-l,4'-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,78 minm/z: 421,4 [M+H]+
Exemplo 2-21:
Produção de trifluoroacetato de r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3,4-diidroespiro [cromeno-2,4' -piperidina]
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 3,4-diidroespiro[cromeno-2,4'-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,93 minm/z: 421,4 [M+H]+
Exemplo 2-22:
Produção de trifluoroacetato de fenil{l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]piperidin-4-il} metanona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando fenil(piperidin-4-il)metanona no lugarde 3H-espiro[2-benzofuran-l ,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,29 min
m/z: 407,3 [M+H]+
Exemplo 2-23:
Produção de trifluoroacetato de 4-fenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]piperidina-4-carbonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-fenilpiperidina-4-carbonitrila no lugarde 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
Tempo de retenção: 3,82 min
m/z: 404,4 [M+H]+
Exemplo 2-24:
Produção de trifluoroacetato de 4-benzil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]piperidina-4-carbonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-benzilpiperidina-4-carbonitrila nolugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,78 min
m/z: 418,4 [M+H]+
Exemplo 2-25:
Produção de trifluoroacetato de 4-metil-4-fenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidina
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-metil-4-fenilpiperidina no lugar de3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.Tempo de retenção: 3,56 minm/z: 393,4 [M+H]+
Exemplo 2-26:
Produção de trifluoroacetato de 4,4-difenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidina
0 composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4,4-difenilpiperidina no lugar de 3 H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -3 -ona.
Tempo de retenção: 4,28 minm/z: 455,4 [M+H]+
Exemplo 2-27:
Produção de trifluoroacetato de 4-(3-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo comum método similar a este mas usando 4-(3-metoxifenil)piperidin-4-ol no lugarde 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -3 -ona.
Tempo de retenção: 3,03 minm/z: 425,4 [M+H]+
Exemplo 3:
Produção de 4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
9-(4- {3- [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (100 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo deReferência 12-1, l-bromo-4-fluorobenzeno (52 mg, 0,25 mmol), fosfato depotássio (110 mg, 0,50 mmol), iodeto de cobre (23 mg, 0,125 mmol), N,N'-dimetildiaminoetano (22 mg, 0,25 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, eagitados durante a noite com aquecimento em um tubo selado a 110°C. Asolução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e soluçãosalina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato desódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A, 0,1 % deTFA/água; líquido B, 0,1 % de TFA/acetonitrila; A/B = 90/10 a 50/50;eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos; vazão, 40 ml/min)para coletar uma fração contendo o produto intencionado. Depois, o solventefoi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado comsolução de hidróxido de sódio 2 N aquosa adicionada a este. Este foi extraídopor adição de acetato de etila a este, e a camada orgânica foi lavada comsolução salina saturada e seca com sulfato de sódio. O solvente foi retiradopor evaporação sob pressão reduzida para obter o composto intitulado comoum sólido marrom claro (83,7 mg, 68 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 -1,72 (6H, m), 1,82 - 1,90 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,9Hz), 2,46 - 2,50 (2H, m), 2,83 - 2,90 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,27(2H, d, J = 12,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 6,84(2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,26 -7,28 (2H, m)
Exemplo 3-1:
Produção de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-[4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin- 1-il]-propóxi} fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,61 -1,73 (6Η, m), 1,82 - 1,89 (3Η, m), 1,97 (2Η, brs), 2,11-2,16 (2Η, m), 2,52(2Η, s), 2,90 (2Η, brs), 3,05 (2Η, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (2Η, d, J = 12,1 Hz),3,64 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz),6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,80 - 7,85 (1H, m),8,17 (1H, s)
Exemplo 3-2:
Produção de 4-(metoxifenil)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} -fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e l-bromo-4-metoxibenzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 -1,72 (10H, m), 1,82 - 2,00 (5H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,48 (2H, t, J =7,0 Hz), 2,90 - 2,82 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,1Hz), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,34 (2H, s), 6,84(2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 - 6,95 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Exemplo 3-3:
Produção de 4-(4-metilfenil)-9-[4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -iljpropóxi} -fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e l-bromo-4-metilbenzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (4H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 -1,72 (10Η, m), 1,82 - 1,90 (3Η, m), 1,93 - 2,00 (2Η, m), 2,13 (2Η, d, J = 12,9Hz), 2,36 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 12,7 Hz), 3,07 (2H,t, J = 10,6 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,61 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5Hz), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H,d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz)
Exemplo 3-4:
Produção de 4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,54 -1,72 (6H, m), 1,83 - 1,90 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,9Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 - 2,91 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,6 Hz),3,27 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,94 - 3,98 (5H, m), 4,36 (2H, s), 6,78- 6,85 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,10(1H, d, J = 2,3 Hz)
Exemplo 3-5:
Produção de 9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil] -4-(2-metil-piridin-5 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3Η, d, J = 6,3 Hz), 1,56 -1,73 (6Η, m), 1,83 - 2,00 (5Η, m), 2,14 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,49 (2H, t, J =7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,84 - 2,90 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,26 -3,29 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d,J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 8,2, 2,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-6:
Produção de 4-(3,4-difluorofenil)-9-[4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi} fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 4-bromo-l,2-difluorobenzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,54 -1,73 (6H, m), 1,82 - 1,89 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 12,1Hz), 2,49 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,87 (2H, t, J = 13,5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 10,6Hz), 3,27 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H,s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz),7,17 - 7,24 (2H, m)
Exemplo 3-7:
Produção de 4-(2,4-difluorofenil)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -piperidin-1 -il]propóxi} -fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e l-bromo-2,4-difluorobenzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3Η, d, J = 6,3 Hz), 1,54 -1,73 (6Η, m), 1,84 - 2,00 (5Η, m), 2,15 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,49 (2H, t, J =7,4 Hz), 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,15 Hz), 3,56 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,94 (4H, q, J = 6,3 Hz), 7,26 (1H, s)
Exemplo 3-8:
Produção de 4-fenil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, ebromobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (2H, m), 1,56 - 1,60 (4H,m), 1,84 - 1,99 (4H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 - 2,48 (6H, m), 3,05 -3,10 (2H, m), 3,26 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,64 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz),4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 - 7,31(3H, m), 7,41 - 7,45 (2H, m)
Exemplo 3-9:
Produção de 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-4-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12,e 4-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 - 1,45 (2H, m), 1,56 -1,61 (4H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 1,91-1,98 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 12,4Hz), 2,39 (4Η, brs), 2,44 - 2,48 (2Η, m), 3,06 (2Η, td, J= 11,6, 2,0 Hz), 3,28(2Η, dt, J = 12,4, 4,0 Hz), 3,68 (2Η, s), 3,96 (2Η, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2Η, s),6,84 (2Η, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 - 7,41 (2H, m), 8,62 -8,64 (2H, m)
Exemplo 3-10:
Produção de 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12,e 2-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, DMSO - d6) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,61(4H, m), 1,85 - 1,98 (4H, m), 2,07 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,48(2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,96 (2H, t, J =6,4 Hz), 4,01 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,11 - 7,14 (1H, m), 7,70 - 7,74 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz),8,42 - 8,43 (1H, m)
Exemplo 3-11:
Produção de 4-[6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-9-(4-{3-[(3S)-3-metil-piperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplode Referência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,57 -1,72 (6H, m), 1,83 - 1,90 (3H, m), 1,95 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7Hz), 2,46 - 2,50 (2Η, m), 2,83 - 2,90 (2Η, m), 3,07 (2Η, td, J = 11,2, 2,4 Hz),3,28 (2Η, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,63 (2Η, s), 3,96 (2Η, t, J = 6,6 Hz), 4,37(2Η, s), 6,84 (2Η, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2Η, dt, J = 9,3, 3,9 Hz), 6,96 (1Η,d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 73,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,17(1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-12:
Produção de 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-bromo-2-isopropoxipiridina obtido no Exemplo deReferência 17 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34(6H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 - 1,73 (6H, m), 1,82 - 1,90 (3H, m), 1,95 - 1,99 (2H,m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, brs), 2,87 (2H, brs), 3,07 (2H, td, J =11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3Hz), 4,35 (2H, s), 5,24 - 5,31 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J= 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz),8,07 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-13:
Produção de 4-(6-isopropoxipiridin-3 -il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 5-bromo-2-isopropoxipiridina obtido no Exemplo de Referência 17 no lugar de1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (6Η, d, J = 6,3 Hz), 1,44(2Η, brs), 1,58 - 1,61 (4Η, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13(2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 - 2,49 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,6, 2,4 Hz), 3,27(2H, dt, J = 12,2, 3,7 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H, s),5,24 - 5,31 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz),6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,06 (1H, d, J =2,4 Hz)
Exemplo 3-14:
Produção de 4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 nolugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, s), 1,56 - 1,62 (4H,m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 -2,48 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz),3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, t, J =73,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo 3-15:
Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12,e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, s), 1,56 - 1,62 (4H,m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 -2,48 (6H, m), 3,07 (2H, td, J= 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz),3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, t, J =73,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo 3-16:
Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,55 -1,72 (6H, m), 1,84-1,91 (3H, m), 1,94 - 2,00 (2H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2Hz), 2,46 - 2,50 (2H, brm), 2,83 - 2,89 (2H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03(3H, s), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4Hz), 8,53 (2H, s)
Exemplo 3-17:
Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,79 - 1,90 (6H, m), 1,97 -2,04 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,56 (4H, s), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz),3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,60 (2H, s),3,94 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz),6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J =8,8, 2,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-18:
Produção de 4-(2-metoxipiridin-5-il)-9-[4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaincolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-3, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,58 - 2,01 (7H, m), 2,09 - 2,32 (5H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m),3,03 - 3,10 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,60 (2H, s),3,94 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84(2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz),8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-19:
Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância viscosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42(1H, brs), 1,61 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,31 (5H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,07(2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,27 (2H, dt, J = 11,7, 3,9 Hz),3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J =8,8 Hz), 6,85 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,55 (1H,dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-20:
Produção de 4-(4-fluorofenil)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 12-4 e l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 -1,46 (1H, m), 1,58 - 2,01 (7H, m), 2,07 - 2,21 (4H, m), 2,24 - 2,32 (1H, m),2,93 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,25 - 3,29 (2H,m), 3,60 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz),6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m)
Exemplo 3-21:
Produção de 4-(4-metoxifenil)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -onaobtido no Exemplo de Referência 12-4, e l-bromo-4-metoxibenzeno no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 -1,46 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,07 - 2,21 (4H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m),2,93 - 3,00 (1H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H,m), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,92 - 6,95 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-22:
Produção de 4-(l,3-benzodioxol-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e 5-bromo-l,3-benzodioxol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 -1,46 (1H, m), 1,56 - 2,00 (7H, m), 2,07 - 2,31 (5H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m),3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,57 (2H, s),3,94 - 4,01 (2H, m), 4,33 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz),6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 - 6,86 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-23:
Produção de 4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 4-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,51 -1,72 (6H, m), 1,80 - 1,88 (3H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 13,2Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 - 2,88 (2H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,2, 2,4Hz), 3,27 (2H, dt, J = 11,2, 3,9 Hz), 3,64 (2H, s), 3,94 - 3,97 (5H, m), 4,35(2H, s), 6,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J= 9,3, 3,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,0, 5,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,9 Hz)
Exemplo 3-24:
Produção de 4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metil-piperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,51 -1,71 (6H, m), 1,81 - 1,88 (3H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 13,2Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 - 2,89 (2H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,52 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,96 (2H, t, J =6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz),6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-25:
Produção de 4-(2-metoxipiridin-4-il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância viscosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12, e 4-iodo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (2H, s), 1,56-1,61 (4H,m), 1,81 - 1,88 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,39 -2,48 (6H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz),3,64 (2H, s), 3,95 - 3,97 (5H, m), 4,35 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,84(2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 5,4,2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,9 Hz)
Exemplo 3-26:
10 Produção de 4-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12,e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, s), 1,57 - 1,63 (4H,m), 1,81 - 1,88 (2H, m), 1,93 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 -2,49 (6H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz),3,52 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 6,62 (1H, d, J= 9,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,25 -7,28 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-27:
Produção de 9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-piridin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,05 - 2,21 (4H, m), 2,25 - 2,31 (1H, m),2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,25 - 3,30 (2H,m), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz), 7,73 (1H, ddd, J = 8,8, 6,8, 1,5Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dq, J = 4,9, 1,0 Hz)
Exemplo 3-28:
Produção de 4-(5-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-5-metilpiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,37 -1,47 (1H, m), 1,64 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,01 (5H, m), 2,05 - 2,12 (3H, m),2,14 - 2,22 (1H, m), 2,26 - 2,33 (4H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H,m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,35 (2H, s),6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,2Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s)
Exemplo 3-29:
Produção de 4-(4-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-4-metilpiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 -1,47 (1H, m), 1,57 - 1,81 (2H, m), 1,84 - 2,01 (5H, m), 2,04 - 2,12 (3H, m),2,15 - 2,22 (1H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,94 - 3,01 (1H, m),3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,95 - 4,01 (4H,m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,96 (1H,d, J = 4,4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 4,9 Hz)
Exemplo 3-30:
Produção de 4-(3 -metilpiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosalaranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,57 - 1,81 (2H, m), 1,88 - 2,01 (5H, m), 2,08 - 2,22 (4H, m),2,24 - 2,32 (4H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,06 - 3,12 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H,m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,34 - 3,47 (1H, brs), 3,94 - 4,10 (3H, m), 4,36 (2H,s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,6, 4,6Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 4,6, 1,2 Hz)
Exemplo 3-31:
Produção de 4-(5-metoxipiridin-2-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,48 (1H, m), 1,56 - 1,81 (2H, m), 1,85 - 2,01 (5H, m), 2,06 - 2,23 (4H, m),2,27 - 2,33 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H,m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35(2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J =8,5, 3,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-32:
Produção de 4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-6-metoxipiridina no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,58 - 1,80 (5H, m), 1,85 - 2,00 (5H, m), 2,05 - 2,22 (4H, m),2,25 - 2,33 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H,m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,35 (2H, s), 6,57(1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,60 - 7,68 (2H, m)
Exemplo 3-33:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(3-tienil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtidono Exemplo de Referência 12-4, e 3-bromotiofeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 -1,49 (1H, m), 1,59 - 2,02 (7H, m), 2,08 - 2,25 (4H, m), 2,31 - 2,38 (1H, m),2,96 - 3,08 (3H, m), 3,18 - 3,30 (3H, m), 3,67 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m),4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 - 7,33(3H, m)
Exemplo 3-34:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(2-tienil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtidono Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromotiofeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,40 -1,48 (1H, m), 1,57 - 1,81 (2H, m), 1,85 - 2,02 (5H, m), 2,09 - 2,24 (4H, m),2,27 - 2,35 (1H, m), 2,95 - 3,08 (3H, m), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,26 - 3,31 (2H,m), 3,74 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J = 3,9, 1,5Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 - 6,94 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz)
Exemplo 3-35:
Produção de 4-(4-metoxifenil)-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e l-bromo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,82 - 1,89 (6H, m), 2,02 -2,15 (4H, m), 2,66 - 2,74 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H,dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,34(2H, s), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 - 6,96 (4H, m), 7,20 (2H, dt, J =9,3,3,4 Hz)
Exemplo 3-36:
Produção de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e5-bromo-2-fluoropiridina no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,84 - 1,91 (6H, m), 2,05 -2,15 (4H, m), 2,69 - 2,75 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,29 (2H,dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,65 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84(2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8,3,4 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 8,18 - 8,19 (1H, m)
Exemplo 3-37:
Produção de 4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 nolugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,77 - 1,81 (4H, m), 1,83 -1,90 (2H, m), 1,95 - 2,02 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,51 - 2,54 (4H,m), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J =12,7, 2,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt,J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44(1H, t, J = 72,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-38:
Produção de 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,41 -1,47 (1H, m), 1,58 - 1,79 (2H, m), 1,84 - 2,01 (5H, m), 2,11 - 2,33 (5H, m),2,95 - 3,09 (3H, m), 3,16 - 3,22 (1H, m), 3,27 - 3,32 (2H, m), 3,71 (2H, s),3,94 - 4,01 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,2, 1,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J =2,4 Hz)
Exemplo 3-39:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(l,3-tiazol-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-l,3-tiazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 -1,52 (1H, m), 1,59 - 2,09 (9H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 2,34 - 2,46 (1H, m),2,98 - 3,09 (3H, m), 3,22 - 3,31 (3H, m), 3,94 - 4,02 (2H, m), 4,16 (2H, s),4,46 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,08 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,4 Hz)
Exemplo 3-40:
Produção de 3-(4-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15 e1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,59 (4H,m), 1,94 - 2,05 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,47 (2H, t,J = 7,2 Hz), 3,24 - 3,27 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84(2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,52(2H, dd, J = 9,2, 4,8 Hz)
Exemplo 3-41:
Produção de 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 2-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 - 1,45 (2Η, m), 1,56 -1,60 (4Η, m), 1,93 - 2,06 (4Η, m), 2,13 - 2,17 (2Η, m), 2,39 (4Η, brs), 2,46(2Η, t, J = 7,6 Hz), 3,22 - 3,26 (4Η, m), 3,95 (2Η, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (2Η, s),6,82 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,04 (1Η, m), 7,67 -7,72 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 - 8,31 (1H, m)
Exemplo 3-42:
Produção de 8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 4-bromopiridina no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 - 1,46 (2H, m), 1,57 -1,63 (4H, m), 1,94 - 2,08 (4H, m), 2,16 (2H, dd, J = 2,3, 12,8 Hz), 2,40 (4H,brs), 2,45 - 2,49 (2H, m), 3,24 - 3,28 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 6,0Hz), 8,54 (2H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 3-43:
Produção de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e5-bromo-2-fluoropiridinano lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,63 (4H,m), 1,94 - 2,08 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,46 - 2,50(2H, m), 3,21 - 3,31 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H,d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 3,2, 8,8 Hz), 8,09 -8,10 (1H, m), 8,39 - 8,44 (1H, m)
Exemplo 3-44:
Produção de 8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 - [6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e5-bromo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57 - 1,62 (4H,m), 1,93 - 2,09 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,45 - 2,49(2H, m), 3,21 - 3,32 (4H, m), 3,87 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H,d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, dd,J = 8,8, 2,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-45:
Produção de 3-(2-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, el-bromo-2-fluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57 - 1,63 (4H,m), 1,95 - 2,06 (4H, m), 2,20 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,48 (2H, t,J = 7,2 Hz), 3,24 - 3,27 (4H, m), 3,82 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,76(2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,26 (2H, m), 7,56 (1H, td,J = 7,8, 1,6 Hz)
Exemplo 3-46:Produção de 3-(2-fluoropiridin-4-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e2-fluoro-4-iodopiridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59-1,61 (4H,m), 1,95 - 2,08 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,48 (2H, t,J = 7,2 Hz), 3,21 - 3,28 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,85(2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,42(1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 3-47:
Produção de 3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e5-bromo-2-(difluorometil)piridinano lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,56 - 1,62 (4H,m), 1,97 - 2,09 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 14,0 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,45 - 2,49(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,21 - 3,32 (4H, m), 3,86 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz),6,64 (1H, t, J = 55,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz),7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,64 - 8,65 (1H, m)
Exemplo 3-48:
Produção de 3-(5-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e2-bromo-5-fluoropiridina no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,56- 1,62 (4H,m), 1,92 - 2,07 (4H, m), 2,13 - 2,16 (2H, m), 2,40 (4H, brs), 3,23 - 3,26 (4H,m), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H,d, J = 9,2 Hz), 7,44 - 7,49 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,27 (1H, dd, H =9,2, 4,0 Hz)
Exemplo 3-49:
Produção de 3-(6-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperídin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 2-bromo-6-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,62 (4H,m), 1,95 - 2,07 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (4H, brs), 3,23 - 3,25(4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, s), 6,65 (1H, dd, H = 8,0, 2,8 Hz),6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,81 (1H, quint., J = 8,0Hz), 8,12 (1H, dd, H = 8,4, 2,0 Hz)
Exemplo 3-50:
Produção de 3-(3-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, el-bromo-3-fluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (2H, brs), 1,60 - 1,62 (4H,m), 1,96 - 2,06 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,43 (4H, brs), 2,49 - 2,50(2H, m), 3,24 - 3,26 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83 - 6,86(3H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,36 (1H,m), 7,45 (1H, dt, H = 11,2, 2,4 Hz)
Exemplo 3-51:
Produção de 3 -(4-metoxifenil)-8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 1-bromo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (2H, brs), 1,65 (4H, brs),1.97 - 2,04 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,47 - 2,58 (6H, m), 3,25 - 3,27(4H, m), 3,77 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,84 (2H, d, J =8,8 Hz), 6,91 - 6,94 (4H, m), 7,45 (2H, d, H = 9,2 Hz)
Exemplo 3-52:
Produção de 3-(3-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil]-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 1-bromo-3-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (2H, brs), 1,66 (4H, brs),1.98 - 2,05 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,50 - 2,57 (6H, m), 3,25 - 3,27(4H, m), 3,78 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J =7,6, 2,0 Hz), 6,84 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd,H = 7,6, 2,4 Hz) 7,26 - 7,30 (2H, m)
Exemplo 3-53:
Produção de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57 - 1,61 (4H,m), 1,95 - 2,06 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (4H, brs), 2,48 (2H, t,J = 7,6 Hz), 3,24 - 3,28 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2Hz), 8,06 (1H, d, H = 2,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz)
Exemplo 3-54:
Produção de 3-(6-metilpiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e5-bromo-2-metilpiridina no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58-1,61 (4H,m), 1,95 - 2,08 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,46 - 2,50(2H, m), 2,54 (3H, s), 3,24 - 3,29 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,14 (1H, dd, H = 8,8, 2,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Exemplo 3-55:Produção de 3-(2-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 1-bromo-2-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (2H, brs), 1,63 (4H, brs),1,99 - 2,04 (4H, m), 2,21 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,45 - 2,52 (6H, m), 3,24 - 3,27(4H, m), 3,73 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (2H, d, J =8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 - 6,99 (2H, m), 7,29 (1H, td, J = 8,2,1,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz)
Exemplo 3-56:
Produção de 8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-3-[4-(trifluorometóxi)-fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, el-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59 - 1,62 (4H,m), 1,93 - 2,06 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,41 (4H, brs), 3,24 - 3,26(4H, m), 3,80 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93(2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Exemplo 3-57:
Produção de 4-( 1 -etil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metil-piperidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-etilpiridin-2(lH)-ona no lugar de1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,38(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,75 (6H, m), 1,80 - 1,90 (3H, m), 1,91 - 2,02 (2H,m), 2,10 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 - 2,91 (2H, brm),3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,52 (2H, s),3,93 - 4,02 (4H, m), 4,32 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 7,38 (1H, d, J =2,9 Hz)
Exemplo 3-58:
Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 2-iodopirazina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,3 Hz), 1,53 -1,72 (6H, m), 1,79 - 2,01 (5H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, t, J =7,6 Hz), 2,84 - 2,88 (2H, brm), 3,08 (2H, td, J= 11,2, 2,9 Hz), 3,27 (2H, dt, J= 12,7, 3,4 Hz), 3,94 - 3,98 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz),6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H, s), 9,53 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Exemplo 3-59:
Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-4-piridin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 2-bromopiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,48 -1,75 (6H, m), 1,78-2,13 (7H, m), 2,48 (2H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,08 (2H, td,J= 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,01(2H, s), 4,37 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,13(1H, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 7,72 (1H, td, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,43 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz)
Exemplo 3-60:
Produção de 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4- {3 -[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 -1,76 (6H, m), 1,79 - 2,03 (5H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,48 (2H, t, J =7,3 Hz), 2,79 - 2,94 (2H, m), 3,09 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,26 (2H, dt, J =12,2, 3,9 Hz), 3,66 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H,s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 - 7,34 (4H, m), 8,12(1H, dd, J = 4,4, 2,0 Hz)
Exemplo 3-61:
Produção de 4-( 1 -etil-5-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-bromo-l-etil-3-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 - 1,75 (6H, m), 1,79 - 1,90 (3H, m), 1,92 - 2,02 (2H,m), 2,10 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,48 (2H, brs), 2,78 - 2,94 (2H,brm), 3,06 (2H, td, J= 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,52 (2H,s), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,11 - 7,14 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Exemplo 3-62:
Produção de 4-(l-etil-5-metóxi-6-oxo-l ,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-1, e 5-bromo-l-etil-3-metoxipiridin-2(lH)-ona no lugar de1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 - 1,76 (6H, m), 1,79 - 2,05 (5H, m), 2,11 (2H, d, J =13,2 Hz), 2,49 (2H, brs), 2,87 (2H, brs), 3,06 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,29(2H, d, J = 12,2 Hz), 3,54 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,06 - 3,93 (4H, m), 4,32 (2H,s), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,97 - 6,89 (3H, m)
Exemplo 3-63:
Produção de 4-(5-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-5-metoxipiridin no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,48 -1,76 (5H, m), 1,78 - 2,02 (6H, m), 2,07 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,47 (2H, t, J =7,3 Hz), 2,79 - 2,92 (2H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,26 (2H, dt, J =12,7, 4,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s),6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 - 7,25 (1H, m), 7,92(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-64:
Produção de 4-(5-fluoropiridin-2-il)-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-5-fluoropiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 -1,75 (6H, m), 1,79 - 2,01 (5H, m), 2,06 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,48 (2H, t, J =7,6 Hz), 2,79 - 2,93 (2H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,27 (2H, dt, J= 12,7, 3,9 Hz), 3,93 - 3,99 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz),6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,42 - 7,49 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J = 9,0, 4,1 Hz),8,26 (1H, d, J = 3,4 Hz)
Exemplo 3-65:
Produção de 5-[9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (3H, t, J = 8,5 Hz), 1,48 -1,76 (6H, m), 1,78 - 2,02 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, tJ =7,6 Hz), 2,80 - 2,92 (2H, m), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,30 (2H, d, J =12,2 Hz), 3,71 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J =9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-66:
Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(3-metil-piridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metil-piperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtidono Exemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,49 -1,75 (6H, m), 1,79 - 2,01 (5H, m), 2,07 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,47 (2H, t, J =7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 13,4 Hz), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,26 (2H,dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35(2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 - 7,25 (1H, m),7,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-67:
Produção de 4- [ 1 -(difluorometil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il] -9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-(difluorometil)piridin-2(lH)-onano lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,50 -1,75 (6H, m), 1,79-1,91 (3H, m), 1,92 - 2,03 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,2Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 - 2,95 (2H, brm), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,55 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33(2H, s), 6,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,40 (1H, dd, J = 10,2, 2,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,66 (1H, t, J =60,0 Hz)
Exemplo 3-68:
Produção de 4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-isopropilpiridin-2(lH)-ona nolugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37(6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 - 1,75 (6H, m), 1,80-1,91 (3H, m), 1,92 - 2,03 (2H,m), 2,10 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 - 2,95 (2H, brm),3,06 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,53 (2H, s),3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,32 (2H, s), 5,21 - 5,28 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8,2,9 Hz), 7,40 (1Η, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-69:
Produção de 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarela, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 12, e 2-iodopirazina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 - 1,48 (2H, brm), 1,54 -1,69 (4H, m), 1,84 - 2,01 (4H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,35 - 2,51 (6H,m), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,93 - 3,99(4H, m), 4,41 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,38(2H, s), 9,53 (1H, d, J =1,0 Hz)
Exemplo 3-70:
Produção de 4-(3,4-difluorofenil)-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e4-bromo-l,2-difluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,79 - 1,99 (6H, m), 2,03 -2,17 (4H, m), 2,59 - 2,86 (6H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H,dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,60 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,34 (2H, s), 6,83(2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,01 - 7,08 (1H, m), 7,25 - 7,16(2H, m)
Exemplo 3-71:
Produção de 4-(2,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-piirolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e1-bromo-2,4-difluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,81 - 2,03 (6H, m), 2,14 (4H,d, J = 12,7 Hz), 2,64 - 2,98 (6H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H,dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,56 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,37 (2H, s), 6,83(2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 - 6,98 (4H, m), 7,30 - 7,21 (1H, m) .
Exemplo 3-72:
Produção de 9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-4-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e5-bromo-2-(trifluorometil)piridinano lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,82 - 1,98 (6H, m), 2,14 (4H,d, J = 12,7 Hz), 2,81 (6H, s), 3,07 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,29 (2H, d, J = 12,2Hz), 3,72 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,40 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,3,2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-73:
Produção de 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e5-bromo-2-isopropoxipiridina produzido no Exemplo de Referência 17 nolugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,76 -1,92 (6H, m), 1,97 - 2,04 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,57 (4H, brs),2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2,3,9 Hz), 3,60 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 5,24 - 5,31 (1H,m), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,51 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo 3-74:
Produção de 4-(2-etoxipirimidin-5 -il)-9- [4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,44(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 - 2,05 (8H, m), 2,05 - 2,55 (5H, m), 2,90 - 3,12 (3H,m), 3,19 (1H, brs), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,62 (2H, s), 3,93 - 4,04(2H, m), 4,37 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92(2H, d, J = 9,3 Hz), 8,51 (2H, s)
Exemplo 3-75:
Produção de 4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-[4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHzj CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,34 -2,53 (13H, m), 2,92 - 3,13 (3H, m), 3,14 - 3,31 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,92 -4,04 (5H, m), 4,38 (2H, s), 6,84 (2Hd,, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz),8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo 3-76:
Produção de 4-(4-clorofenil)-9- [4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 12-4, e 1-bromo-4-clorobenzeno no lugarde l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,56 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,23 (4H, m), 2,25 - 2,33 (1H, m),2,94 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H,m), 3,61 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz),6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-77:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e l-bromo-4-(trifluorometil)benzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3Η, d, J = 6,3 Hz), 1,38 -1,47 (1Η, m), 1,58 - 2,00 (7H, m), 2,08 - 2,23 (4H, m), 2,27 - 2,32 (1H, m),2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,26 - 3,30 (2H,m), 3,67 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz),6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-78:
Produção de 4-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]benzonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e 4-bromobenzonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,58 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,32 (5H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m),3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, s),3,96 - 4,01 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Exemplo 3-79:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3Η, d, J = 6,3 Hz), 1,43 -2,05 (7Η, m), 2,11 - 2,40 (5Η, m), 2,99 - 3,10 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,23 -3,31 (3H, m), 3,69 (2H, s), 3,94 - 4,03 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J =8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-80:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpinOlidin-l-il]propóxi} fenil)-4-pirazin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-iodopirazina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 -1,48 (1H, m), 1,58 - 2,02 (7H, m), 2,05 - 2,34 (5H, m), 2,95 - 3,02 (1H, m),3,05 - 3,11 (2H, m), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,95 - 4,00 (4H,m), 4,41 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H,s), 9,53 (1H, s)
Exemplo 3-81:
Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 -1,48 (1Η, m), 1,57 - 2,01 (7Η, m), 2,09 - 2,23 (4Η, m), 2,27 - 2,33 (1Η, m),2,94 - 3,01 (1Η, m), 3,03 - 3,09 (2Η, m), 3,16 - 3,21 (1Η, m), 3,26 - 3,31 (2Η,m), 3,63 (2Η, s), 3,94 - 4,01 (2Η, m), 4,03 (3Η, s), 4,37 (2Η, s), 6,85 (2Η, d, J= 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s)
Exemplo 3-82:
Produção de 4-(3 -metilpiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosalaranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,64 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,01 -2,54 (7H, m), 2,83 - 3,06 (4H, m), 3,20 - 3,30 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 -3,72 (6H, m), 3,93 - 3,98 (2H, m), 4,13 - 4,18 (2H, m), 4,40 (2H, s), 7,02 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J =8,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 3-83:
Produção de 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,46 -2,06 (8H, m), 2,14 - 2,31 (4H, m), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,99 - 3,12 (3H, m),3,23 - 3,28 (3Η, m), 3,66 (2Η, brs), 3,88 (3Η, s), 3,94 - 4,03 (2Η, m), 4,36(2Η, s), 6,84 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,33 (2H, m),8,12 (1H, dd, J = 4,4, 2,0 Hz)
Exemplo 3-84:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-piridin-3-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,48 (1H, m), 1,53 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,24 (4H, m), 2,27 - 2,34 (1H, m),2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,32 (2H,m), 3,68 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz),6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,73 (1H, dq, J = 8,3,1,3 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-85:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 -1,48 (1H, m), 1,57 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,01 (5H, m), 2,10 - 2,24 (4H, m),2,27 - 2,34 (1Η, m), 2,94 - 3,01 (1Η, m), 3,03 - 3,10 (2Η, m), 3,15 - 3,21 (1Η,m), 3,27 - 3,32 (2Η, m), 3,71 (2Η, s), 3,94 - 4,03 (2Η, m), 4,40 (2Η, s), 6,85(2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,84(1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-86:
Produção de 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e 3-iodo-1-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,04 - 2,23 (4H, m), 2,26 - 2,32 (1H, m),2,93 - 3,00 (1H, m), 3,02 - 3,09 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H,m), 3,84 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,93 - 4,01 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,83 - 6,85(3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo 3-87:
Produção de 4-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-4, e 4-bromo-l-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,40 -1,48 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,06 - 2,23 (5H, m), 2,26 - 2,33 (1H, m),2,94 - 2,99 (1Η, m), 3,01 - 3,08 (2Η, m), 3,16 - 3,21 (1Η, m), 3,24 - 3,30 (2Η,m), 3,59 (2Η, s), 3,90 (3Η, s), 3,95 - 4,01 (2Η, m), 4,32 (2Η, s), 6,84 (2Η, d, J= 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, s), 8,03 (1H, s)
Exemplo 3-88:
Produção de 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este masusando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpinOlidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 -1,48 (1H, m), 1,53 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,32 (5H, m), 2,94 - 2,99 (1H, m),3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, s),3,88 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93(2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24(1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-89:
Produção de 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,41 - 1,47 (1H,m), 1,58 - 1,79 (2H, m), 1,84 - 2,01 (5H, m), 2,11 - 2,33 (5H, m), 2,95 - 3,09(3H, m), 3,16 - 3,22 (1H, m), 3,27 - 3,32 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,94 - 4,01(2Η, m), 4,40 (2Η, s), 6,85 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10(1H, dd, J = 2,2, 1,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-90:
Produção de 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpiirolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-3, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,40 -1,49 (1H, m), 1,58 - 2,02 (7H, m), 2,11 - 2,24 (4H, m), 2,28 - 2,36 (1H, m),2,95 - 3,10 (3H, m), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,68 (2H, s),3,95 - 4,02 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,73 (1H, dq, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,53 (1H,dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Exemplo 3-91:
Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplode Referência 12-3, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,47 (1H, m), 1,57 - 1,79 (2H, m), 1,83 - 2,01 (5H, m), 2,07 - 2,22 (4H, m),2,25 - 2,31 (1H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H,m), 3,26 - 3,31 (2Η, m), 3,63 (2Η, s), 3,95 - 4,01 (2Η, m), 4,03 (3Η, s), 4,37(2Η, s), 6,85 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s)
Exemplo 3-92:
Produção de 5-[9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-3, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,46 -2,06 (8H, m), 2,11 - 2,36 (5H, m), 2,98 - 3,10 (3H, m), 3,20 - 3,32 (3H, m),3,71 (2H, s), 3,95 - 4,02 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93(2H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4Hz).
Exemplo 3-93:
Produção de 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-3, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 -1,50 (1H, m), 1,59 - 2,03 (7H, m), 2,12 - 2,26 (4H, m), 2,32 - 2,37 (1H, m),2,96 - 3,10 (3H, m), 3,18 - 3,31 (3H, m), 3,66 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,94 -4,03 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,28 (1Η, t, J = 2,4 Hz), 8,20 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Exemplo 3-94:
Produção de 4-(5 -metoxipirazin-2-il)-9-(4- {3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtidono Exemplo de Referência 12-3, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 -1,50 (1H, m), 1,63 - 2,03 (7H, m), 2,06 - 2,25 (4H, m), 2,30 - 2,37 (1H, m),2,96 - 3,11 (3H, m), 3,18 - 3,29 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,94 - 4,02 (2H, m),3,99 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz),8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo 3-95:
Produção de 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 12-3, e 4-bromo-l-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 -1,50 (1H, m), 1,64 - 2,03 (7H, m), 2,07 - 2,26 (4H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m),2,96 - 3,07 (3H, m), 3,19 - 3,31 (3H, m), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 -4,03 (2H, m), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,47 (1H, s), 8,04 (1H, s)Exemplo 3-96:
Produção de 3-etil-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpiriOlidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
8-(4-{3-[(2R)-2-Metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (100 mg, 0,268 mmol) obtido no Exemplo deReferência 13-5 foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida, e a 0°C, hidreto desódio (16 mg, 0,402 mmol) e bromoetano (32 mg, 0,295 mmol) foramadicionados a este, e agitado durante a noite na temperatura ambiente. Águafoi adicionada a ele, o solvente foi retirado por evaporação sob pressãoreduzida, depois o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com águae solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, depois o solvente foi retirado por evaporação sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de camada fina(eluato: clorofórmio/metanol = 9/1) para obter o composto intitulado (17 mg,16%) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 - 1,22 (6H, m), 1,38 -2,59 (13H, m), 2,99 (1H, brs), 3,16 - 3,22 (5H, m), 3,31 - 3,37 (4H, m), 3,93 -4,03 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-97:
Produção de 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,13 (3H, s), 1,38 - 2,57 (13H,m), 2,95 - 3,09 (4H, m), 3,18 - 3,34 (5H, m), 3,85 (2H, s), 3,94 - 4,05 (2H, m),6,85 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,96 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-98:
Produção de 3 -(2-etoxipirimidin-5 -il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplode Referência 13-5, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, s), 1,43 (3H, t, J =7,1 Hz), 1,51 - 2,56 (13H, m), 3,00 (1H, brs), 3,14 - 3,35 (5H, m), 3,77 (2H,s), 3,95 - 4,02 (2H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93(2H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (2H, s)
Exemplo 3-99:
Produção de 3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplode Referência 13-5, e 4-bromo-l-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, dd, J = 13,7, 6,3Hz), 1,35 - 2,52 (13H, m), 3,13 - 3,31 (1H, m), 3,17 - 3,26 (5H, m), 3,66 (2H,s), 3,90 (3H, s), 3,93 - 4,04 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J =9,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,77 (1H, s)
Exemplo 3-100:Produção de 3-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)-8-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e 3-iodo-1-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43(1H, brs), 1,56 - 2,51 (12H, m), 2,92 - 3,04 (1H, m), 3,13 - 3,32 (5H, m), 3,82(3H, s), 3,87 (2H, s), 3,93 - 4,04 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (2H,d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo 3-101:
Produção de 5-[8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-2-oxo-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il]nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,37 -1,49 (1H, brm), 1,50 - 2,51 (12H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,15 - 3,35 (5H,m), 3,85 (2H, s), 3,94 - 4,04 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J= 9,3 Hz), 8,55 - 8,53 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-102:
Produção de 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-3-pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-onaO composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 -2,55 (13H, m), 2,94 - 3,06 (1H, brm), 3,13 - 3,35 (5H, m), 3,94 - 4,05 (4H,m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,26 - 8,30 (1H, m),8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,60 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Exemplo 3-103:
Produção de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 -2,52 (13H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,15 - 3,32 (5H, m), 3,77 (2H, s), 3,93(3H, s), 3,94 - 4,04 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz),6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz)
Exemplo 3-104:
Produção de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpinOlidin-l-il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,33 -2,46 (13H, m), 2,93 - 3,05 (1H, brm), 3,14 - 3,33 (5H, m), 3,78 (2H, s), 3,97 -4,02 (5H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,76 (2H, s)
Exemplo 3-105:
Produção de 3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)-8-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-5, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,35 -2,58 (13H, m), 2,93 - 3,03 (1H, brm), 3,15 - 3,33 (5H, m), 3,82 (2H, s), 3,89(3H, s), 3,94 - 4,04 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,96 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-106:
Produção de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (2H, brs), 1,60 (4H, brs),1,93 - 2,10 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,31 - 2,55 (6H, m), 3,21 - 3,30(4Η, m), 3,77 (2Η, s), 3,97 (2Η, t, J = 6,3 Hz), 4,02 (3Η, s), 6,85 (2Η, d, J =9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,76 (2H, s)
Exemplo 3-107:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(4-metoxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosabranca, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e l-iodo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,58 - 2,14 (16H, m), 2,55 -2,87 (3H, m), 3,03 - 3,13 (2H, m), 3,23 - 3,32 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H,s), 4,24 (1H, brs), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,1 Hz)
Exemplo 3-108:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metilpiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41 - 2,26 (16H, m), 2,52 -2,79 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,21 - 3,37 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,22 (1H,brs), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (1H,d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-109:Produção de 9- {4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-[6-(difluoro-metóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo deReferência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 - 2,27 (16H, m), 2,52 -2,87 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,24 - 3,34 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,22 (1H,brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,96 (1H,d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 72,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,16(1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-110:
Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-bromopropano no lugar de bromoetano.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,55 -2,30 (16H, m), 2,57 - 2,84 (3H, m), 2,98 - 3,07 (2H, m), 3,10 (2H, s), 3,19 -3,28 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,93 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 6,84(2H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz)
Exemplo 3-111:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-isopropóxi-piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-2-isopropoxipiridina obtido no Exemplo de Referência 17 nolugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,50 -2,30 (16H, m), 2,55 - 2,85 (3H, m), 3,03 - 3,12 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m),3,59 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,35 (2H, s), 5,27 (1H, septeto, J = 6,3 Hz), 6,72(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,51(1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-112:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-isopropóxi-pirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromo-2-isopropoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,46 -2,28 (16H, m), 2,54 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,14 (2H, m), 3,21 - 3,35 (2H, m),3,62 (2H, s), 4,24 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 5,26 (1H, septeto, J = 6,3 Hz), 6,85(2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,49 (2H, s)
Exemplo 3-113:
Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 3-iodo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 - 2,36 (16H, m), 2,50 -2,87 (3H, m), 2,98 - 3,14 (2H, m), 3,20 - 3,37 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,87 (2H,s), 4,22 (1H, brs), 4,33 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-114:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-3 -10 il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 - 2,29 (16H, m), 2,54 -2,86 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,21 - 3,36 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,88 (3H,s), 4,23 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,9, 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-115:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluoro-metil)piridin-3-il]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHzj CDCl3) δ: 1,47 - 2,24 (16H, m), 2,56 -2,84 (3Η, m), 3,01 - 3,14 (2H, m), 3,26 - 3,36 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,22 (1H,brs), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H,dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo 3-116:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [3 -(trifluoro-metil)piridin-2-il]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaincolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 - 2,38 (16H, m), 2,55 -2,94 (3H, m), 3,01 - 3,17 (2H, m), 3,21 - 3,36 (2H, m), 3,46 (1H, d, J = 11,7Hz), 3,88 (1H, d, J= 11,7 Hz), 4,15 - 4,46 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 17,8 Hz),4,40 (1H, d, J = 17,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,48 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,0 Hz)
Exemplo 3-117:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-bromo-6-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,49 - 2,23 (16Η, m), 2,55 -2.84 (3Η, m), 3,03 - 3,14 (2Η, m), 3,23 - 3,33 (2Η, m), 3,89 (3Η, s), 4,00 (2Η,s), 4,23 (1Η, brs), 4,35 (2Η, s), 6,58 (1Η, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 6,85 (2Η, d, J =9,1 Hz), 6,92 (2Η, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1Η, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J =7,8, 1,0 Hz)
Exemplo 3-118:
Produção de 9-{4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-imidazo [ 1,2-a] -piridin-3-il-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 3-iodoimidazo[l,2-a]piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 - 2,29 (16H, m), 2,53 -2.85 (3H, m), 3,02 - 3,17 (2H, m), 3,24 - 3,38 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,23 (1H,brs), 4,46 (2H, s), 6,82 - 6,96 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J= 9,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,62 - 7,67 (1H, m), 7,71 - 7,76 (1H, m)
Exemplo 3-119:
Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-[4-(metil-sulfonil)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 - 2,35 (16H, m), 2,55 -2,85 (3H, m), 3,03 - 3,12 (5H, m), 3,08 (3H, s), 3,26 - 3,34 (2H, m), 3,69 (2H,s), 4,22 (1Η, brs), 4,38 (2Η, s), 6,85 (2Η, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Exemplo 3-120:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 - 2,26 (16H, m), 2,54 -2,87 (3H, m), 3,02 - 3,14 (2H, m), 3,22 - 3,34 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,23 (1H,brs), 4,41 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H,s), 9,53 (1H, s)
Exemplo 3-121:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(3 -metilpiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 - 2,21 (16H, m), 2,28(3H, s), 2,54 - 2,85 (3H, m), 3,04 - 3,16 (2H, m), 3,22 - 3,36 (2H, m), 3,87 -4,18 (2H, brm), 4,22 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92(2H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,0, 4,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,0 Hz),8,37 (1H, d, J = 4,8 Hz)
Exemplo 3-122:Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(5-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 - 2,24 (16H, m), 2,51 -2,85 (3H, m), 3,02 - 3,16 (2H, m), 3,22 - 3,34 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (2H,s), 4,21 (1H, brs), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J =2,9 Hz)
Exemplo 3-123:
Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(4-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2 e l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 - 2,24 (16H, m), 2,58 -2,90 (3H, m), 3,03 - 3,13 (2H, m), 3,24 - 3,32 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,26 (1H,brs), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,10 -7,12 (2H, m), 7,26 - 7,28 (2H, m)
Exemplo 3-124:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 4-bromo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 - 2,27 (16H, m), 2,52 -2,91 (3H, m), 2,94 - 3,12 (2H, m), 3,18 - 3,36 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H,s), 4,24 (1H, brs), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,46 (1H, s), 8,04 (1H, s)
Exemplo 3-125:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 - 2,38 (16H, m), 2,50 -2,87 (3H, m), 3,00 - 3,12 (2H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,03 (3H,s), 4,23 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3Hz), 8,53 (2H, s)
Exemplo 3-126:
Produção de 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,46 - 2,26 (16H, m), 2,53 -2,85 (3H, m), 3,00 - 3,11 (2H, m), 3,23 - 3,33 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,54 (3H,s), 4,23 (1H, brs), 4,31 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,9Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,6, 2,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-127:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-fluoropiridin-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 4-iodo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 - 2,26 (16H, m), 2,50 -2,87 (3H, m), 2,97 - 3,12 (2H, m), 3,21 - 3,37 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,23 (1H,brs), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H,d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 5,6, 2,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,6 Hz)
Exemplo 3-128:
Produção de 9- {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -4-( 1 -etil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromo-l-etilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (3Η, t, J = 7,2 Hz), 1,45 -2,30 (16Η, m), 2,51 - 2,88 (3Η, m), 2,98 - 3,14 (2Η, m), 3,20 - 3,37 (2Η, m),3,53 (2Η, s), 3,98 (2Η, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (1Η, brs), 4,32 (2H, s), 6,60 (1H,d, J = 9,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 (1H, dd,J = 9,8, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-129:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromo-l-isopropilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 -2,06 (16H, m), 2,51 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,12 (2H, m), 3,22 - 3,35 (2H, m),3,53 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,32 (2H, s), 5,25 (1H, septeto, J - 6,8 Hz), 6,60(1H, d, J = 9,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22(1H, dd, J = 9,8, 2,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-130:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-piridin-3 -il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,28 - 2,28 (16H, m), 2,45 -2,85 (3H, m), 2,99 - 3,10 (2H, m), 3,21 - 3,31 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,19 (1H,brs), 4,34 (2Η, s), 6,81 (2Η, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 -7,36 (1H, m), 7,65 - 7,72 (1H, m), 8,46 - 8,52 (1H, m), 8,56 - 8,59 (1H, m)
Exemplo 3-131:
Produção de 5-(9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41 - 2,25 (16H, m), 2,45 -2.87 (3H, m), 2,98 - 3,09 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,19 (1H,brs), 4,36 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 -8,08 (1H, m), 8,70 - 8,74 (1H, m), 8,80 - 8,83 (1H, m)
Exemplo 3-132:
Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-(5-metóxi-pirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-2, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 - 2,09 (16H, m), 2,63 -2,74 (3H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz),3.88 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,21 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz)Exemplo 3-133:
Produção de 4-etil-9-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3 e bromoetano.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,15(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72 - 1,85 (4H, m), 2,00 (4H, d, J = 13,2 Hz), 2,37 (2H,brs), 2,80 (3H, brs), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,8 Hz), 3,20 - 3,28 (4H, m), 3,46(2H, q, J = 7,3 Hz), 4,13 - 4,23 (3H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d,J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-134:
Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila no lugar debromoetano.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,4 Hz), 1,76 -1,86 (4H, m), 2,02 (4H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,81 (3H, brs), 3,02(2H, td, J= 11,7, 2,8 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,42 (2H, s), 4,06(2H, q, J = 8,9 Hz), 4,20 (1H, brs), 4,27 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90(2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-135:
Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-[4-(metil-sulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (6H, s), 1,73 - 1,93 (4H,m), 1,94 - 2,20 (4H, m), 2,40 (2H, brs), 2,82 (3H, brs), 3,03 - 3,12 (5H, m),3,30 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,69 (2H, s), 4,21 (1H, brs), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H,d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d,J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-136:
Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-[5-(trifluoro-metil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,4 Hz), 1,72 -2,08 (6H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,38 (2H, brs), 2,80 (3H, brs), 3,08(2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,31 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,71 (2H, s), 4,20(1H, brs), 4,40 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00(1H, t, J = 2,0 Hz), 8,78 (s, 1H), 8,84 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-137:
Produção de 9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-(5-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -onaO composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6H, brs), 1,73 - 2,09 (6H,m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,80 (3H, brs), 3,08 (2H, td, J =11,2, 2,0 Hz), 3,29 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,66 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,20(1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28(1H, t, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-138:
Produção de 9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 -1,94 (4H, m), 1,95 - 2,13 (4H, m), 2,38 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brs), 3,09(2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,29 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,98 (2H, s), 4,19(1H, brs), 4,41 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38(2H, s), 9,53 (1H, s)
Exemplo 3-139:
Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(3-metoxipiridin-2-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarela, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,73 -2.09 (6H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm),3.10 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,70 (2H, brs),3.88 (3H, s), 4,19 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H,d, J = 9,3 Hz), 7,34 - 7,27 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 4,4, 2,0 Hz)
Exemplo 3-140:
Produção de 9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,75 -1,92 (4H, m), 2,01 (2H, brs), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 (2H, brs), 2,72 -2.89 (3H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,30 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz),3,63 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,20 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s)
Exemplo 3-141:
Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 4-bromo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 -1,93 (4H, m), 1,95-2,11 (4H, m), 2,32 - 2,42 (2H, m), 2,69 - 2,84 (3H, m),3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,83 (3H, s),3,87 (2H, s), 4,18 (1H, brs), 4,33 (2H, s), 6,87 - 6,82 (3H, m), 6,91 (2H, d, J =9,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-142:
Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 3-iodo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 -1,91 (4H, m), 1,93 - 2,14 (4H, m), 2,38 (2H, brs), 2,69 - 2,85 (3H, brm), 3,05(2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,59 (2H, s), 3,90(3H, s), 4,19 (1H, brs), 4,32 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J =9,3 Hz), 7,46 (1H, s), 8,03 (1H, s)
Exemplo 3-143:
Produção de 5-(9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 -1,93 (4H, m), 1,99 (2H, brs), 2,14 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,38 (2H, brs), 2,71 -2,84 (3H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,31 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz),3,71 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 4,39 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H,d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,85 (1H, d, J= 2,4 Hz)Exemplo 3-144:
Produção de 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6H, brs), 1,44 (3H, t, J =7,1 Hz), 1,74-2,19 (8H, m), 2,40 (2H, brs), 2,71 - 2,90 (3H, brm), 3,07 (2H,td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,30 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,62 (2H, s), 4,21 (1H, s),4,37 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J= 9,3 Hz), 8,51 (2H, s)
Exemplo 3-145:
Produção de 9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-3, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 -1,95 (4H, m), 1,95 - 2,13 (4H, m), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm), 3,085 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,88 (2H, s), 3,99(3H, s), 4,19 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J =9,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Exemplo 3-146:
Produção de 9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosalaranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropil-piperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 9-3, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18 - 1,35 (6H, m), 1,70 -2,47 (8H, m), 2,76 - 3,36 (9H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, s),4,36 - 4,47 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93(2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Exemplo 3-147:
Produção de 9- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 3-iodo-1-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 - 2,30 (16Η, m), 2,57 -2,92 (3Η, m), 2,99 - 3,13 (2Η, m), 3,20 - 3,31 (2Η, m), 3,84 (3Η, s), 3,88 (2Η,s), 4,33 (2Η, s), 4,99 (1Η, brs), 6,65 (1Η, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1Η, d, J = 2,0Hz), 7,29 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-148:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 4-bromo-l-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,49 - 2,26 (16H, m), 2,58 - 2,85 (3H, m),2,99 - 3,11 (2H, m), 3,20 - 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H,s), 4,97 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46(1H, d, J = 1,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Exemplo 3-149:
Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(2-isso-propoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um laranja substânciaoleosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 9-4, e 5-bromo-2-isopropoxipirimidina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,47 -2,27 (16H, m), 2,56 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,14 (2H, m), 3,21 - 3,32 (2H, m),3,62 (2Η, s), 4,37 (2Η, s), 4,97 (1Η, brs), 5,27 (1Η, septeto, J = 6,3 Hz), 6,66(1Η, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz),8,49 (2H, s)
Exemplo 3-150:
Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este masusando 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 - 2,29 (16H, m), 2,57 -2,86 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,20 - 3,33 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,38 (2H,s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,35- 7,40 (1H, m), 7,69 - 7,76 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,50 - 8,56 (1H,m), 8,59 - 8,64 (1H, m)
Exemplo 3-151:
Produção de 5-(9-{6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 - 2,24 (16H, m), 2,57 -2,82 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,21 - 3,35 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,40 (2H,s), 4,97 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,81(1H, d, J = 3,1 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz),8.85 (1Η, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-152:
Produção de 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [4-(metil-sulfonil)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 - 2,24 (16H, m), 2,49 -2,87 (3H, m), 2,97 - 3,10 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,17 - 3,29 (2H, m), 3,66 (2H,s), 4,35 (2H, s), 4,95 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,2,2,7 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Exemplo 3-153:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(4-metóxi-fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e l-iodo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 - 2,32 (16H, m), 2,57 -2.86 (3H, m), 3,02 - 3,14 (2H, m), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,82 (3H,s), 4,34 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J - 8,9, 3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J =3,1 Hz)Exemplo 3-154:
Produção de 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-fluoro-piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 - 2,30 (16H, m), 2,58 -2,88 (3H, m), 3,01 - 3,13 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,69 (2H, s), 4,39 (2H,s), 4,99 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,13 (1H, m), 7,31 (1H, dd,J = 8,8, 2,9 Hz), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,21 - 8,26 (1H, m)
Exemplo 3-155:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-fluoro-piridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 9-4, e 4-iodo-2-fluoropiridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 - 2,35 (16H, m), 2,60 -2,87 (3H, m), 3,02 - 3,14 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,66 (2H, s), 4,37 (2H,s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 - 7,04 (1H, m), 7,31 (1H, dd,J = 8,8, 2,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,82 - 7,88 (1H, m), 8,17 - 8,22 (1H, m)
Exemplo 3-156:Produção de 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo deReferência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 - 2,30 (16H, m), 2,57 -2,93 (3H, m), 3,02 - 3,13 (2H, m), 3,20 - 3,31 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,36 (2H,s), 5,00 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,30 (1H,dd, J = 9,1, 2,9 Hz), 7,43 (1H, t, J = 72,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz),7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz)
Exemplo 3-157:
Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(4-fluoro-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo de Referência 9-4 e l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,41 - 2,40 (16H, m), 2,57 -2,90 (3H, m), 3,01 - 3,15 (2H, m), 3,19 - 3,31 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,34 (2H,s), 4,99 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,3 Hz)
Exemplo 3-158:
Produção de 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metóxi-piridin-3-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,47 - 2,30 (16H, m), 2,58 -2,86 (3H, m), 3,01 - 3,13 (2H, m), 3,19 - 3,31 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H,s), 4,35 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,81 (1H, d,J = 3,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-159:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou deacordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutil-piperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9-4 e bromoetano.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 -2,35 (16H, m), 2,54 - 2,90 (3H, m), 2,96 - 3,09 (2H, m), 3,14 - 3,23 (2H, m),3,23 (2H, s), 3,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,16 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,65 (1H,d, J = 9,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Exemplo 3-160:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 - 2,24 (16H, m), 2,56 -2,88 (3H, m), 2,99 - 3,15 (2H, m), 3,20 - 3,34 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,03 (3H,s), 4,37 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9,3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,53 (2H, s)
Exemplo 3-161:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -4-(6-metil-piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 - 2,28 (16H, m), 2,57(3H, s), 2,60 - 2,87 (3H, m), 3,00 - 3,14 (2H, m), 3,19 - 3,32 (2H, m), 3,64(2H, s), 4,36 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J =8,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,81(1H, d, J = 2,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Exemplo 3-162:
Produção de 9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -4-(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo deReferência 9-4, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,54 - 2,25 (16Η, m), 2,60 -2,82 (3Η, brm), 3,08 (2Η, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,25 (2Η, dt, J = 12,7, 4,4 Hz),3,89 (2Η, s), 3,99 (3Η, s), 4,37 (2Η, s), 4,97 (1Η, brs), 6,66 (1Η, d, J = 9,3Hz), 7,30 (1Η, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1Η, d, J = 2,9 Hz), 8,03 (1H, d, J =1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Exemplo 3-163:
Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 - 2,25 (16H, m), 2,54(3H, s), 2,57 - 2,83 (3H, m), 3,18 - 3,36 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,22 (1H, brs),6.85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz),8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-164:
Produção de 5-(8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-2-oxo-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,49 - 2,27 (16H, m), 2,52 -2.86 (3H, m), 3,18 - 3,39 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J= 9,3 Hz), 6,92 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 2,6, 1,9 Hz), 8,64 (1H, d,J= 1,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Exemplo 3-165:
Produção de 8- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3 -piridin-3 -il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 3-bromopiridina no lugar de 1-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 - 2,31 (16H, m), 2,50 -2,92 (3H, m), 3,17 - 3,38 (4H, m), 3,84 (2H, s), 4,24 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J= 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 8,24 (1H,ddd, J = 8,4, 2,4, 1,5 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-166:
Produção de 8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 4-bromo-l-metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 - 2,25 (16H, m), 2,53 -2,86 (3H, m), 3,17 - 3,32 (4H, m), 3,66 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,22 (1H, brs),6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,35 (1H, s), 7,77 (1H, s)
Exemplo 3-167:
Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 3-iodo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 - 2,30 (16H, m), 2,53 -2,91 (3H, m), 3,16 - 3,33 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,24 (1H, brs),6,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Exemplo 3-168:
Produção de 8- {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-(6-metóxi-piridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 - 2,27 (16H, m), 2,51 -2,85 (3H, m), 3,17 - 3,35 (4H, m), 3,76 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,22 (1H, brs),6,79 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz),8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,4, 2,4 Hz)
Exemplo 3-169:
Produção de 8- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-imidazo[ 1,2-a]-piridin-3 -il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este masusando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 3-iodoimidazo[l,2-a]piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 - 2,37 (16H, m), 2,53 -2,89 (3H, m), 3,21 - 3,38 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,24 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J= 9,1 Hz), 6,89 - 6,96 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 - 7,32 (1H, m),7,57 - 7,70 (2H, m), 7,88 - 7,97 (1H, m)
Exemplo 3-170:
Produção de 8- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-(3-metilpiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este masusando 8- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 - 2,30 (16H, m), 2,37(3H, s), 2,52 - 2,86 (3H, m), 3,19 - 3,35 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,22 (1H, brs),6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,4, 4,6Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 4,6 Hz)
Exemplo 3-171:
Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 - 2,29 (16H, m), 2,51 -2,83 (3Η, m), 3,17 - 3,36 (4Η, m), 3,81 (2Η, s), 4,21 (1Η, brs), 6,85 (2Η, d, J= 9,3 Hz), 6,92 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,96 - 7,01 (1H, m), 8,07 - 8,12 (1H, m),8,37 - 8,45 (1H, m)
Exemplo 3-172:
Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-[4-(metil-sulfonil)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 - 2,28 (16H, m), 2,54 -2,82 (3H, m), 3,05 (3H, s), 3,18 - 3,37 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,22 (1H, brs),6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-173:
Produção de 8- {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 4-iodo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 - 2,23 (16H, m), 2,56 -2,91 (3H, m), 3,17 - 3,36 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,20 - 4,36 (1H, m), 6,85 (2H,d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, dd,J = 6,1, 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,1 Hz)Exemplo 3-174:
Produção de 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3 -(1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido verde claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 - 2,29 (16H, m), 2,52 -2,90 (2H, m), 3,16 - 3,34 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,25 (1H, brs),6,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz),7,47 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-175:
Produção de 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3 -(2-metóxi-pirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-1, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,51 - 2,45 (16H, m), 2,53 -2,94 (3H, m), 3,12 - 3,39 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (1H, brs),6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (2H, s)
Exemplo 3-176:
Produção de 3-etil-8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordocom um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropil-piperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2 e bromoetano.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,17(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 - 2,09 (8H, m), 2,38 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm),3,16 - 3,24 (4H, m), 3,31 - 3,37 (4H, m), 4,19 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-177:
Produção de 8- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-( 1 -metil- IH-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 4-bromo-l -metil-ΙΗ-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 -1,87 (2H, brm), 1,94 - 2,06 (5H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,38 (2H, brs),2,70 - 2,85 (3H, brm), 3,21 - 3,29 (4H, m), 3,66 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,20(1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,35 (1H, d, J =1,0 Hz), 7,77 (1H, s)
Exemplo 3-178:
Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 3-iodo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,74 -1,86 (2H, brm), 1,95 - 2,08 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 (2H, brs),2,70 - 2,86 (3H, brm), 3,20 - 3,28 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,20(1H, brs), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J =9,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-179:
Produção de 5-(8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-2-oxo-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,74 -1,86 (2H, brm), 1,93-2,12 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,38 (2H, brs),2,69 - 2,86 (3H, brm), 3,21-3,33 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 6,86(2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,56 - 8,53 (1H, m), 8,64 (1H, d,J = 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-180:
Produção de 8- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6Η, d, J = 5,9 Hz), 1,83(2Η, brs), 1,97 - 2,10 (4Η, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,82(3H, brs), 3,26 - 3,27 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,22 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,7, 1,7 Hz), 8,33 (1H, d, J =2,4 Hz), 9,60 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Exemplo 3-181:
Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(5-metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,82(2H, brs), 1,97 - 2,06 (4H, m), 2,10 - 2,19 (2H, m), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,85(3H, brm), 3,22 - 3,28 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 6,85(2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz),7,99 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,8 Hz)
Exemplo 3-182:
Produção de 8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3 -(2-metóxi-pirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,82(2Η, brs), 1,97 - 2,10 (4Η, m), 2,17 (2Η, d, J = 13,2 Hz), 2,41 (2H, brs), 2,73 -2,88 (3H, brm), 3,19-3,35 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,21 (1H, brs),6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,76 (2H, s)
Exemplo 3-183:
Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(3-metóxi-piridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarela, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,84(2H, brs), 2,03 (4H, d, J = 28,3 Hz), 2,24 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,45 (2H, brs),2,83 (3H, brs), 3,19 - 3,32 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,22 (1H, brs),6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,3, 4,9Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz)
Exemplo 3-184:
Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,82(2H, brs), 1,99 - 2,06 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,40 (2H, brs), 2,73 -2,85 (3H, brm), 3,20 - 3,34 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, brs),6,78 (1Η, d, J = 9,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz),8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz)
Exemplo 3-185:
Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(5-metóxi-piridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-2, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (6H, s), 1,84 (2H, brs),2,00 - 2,07 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,82 (3H, brs),3,21 - 3,34 (4H, m), 3,82 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J =9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,96 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo 3-186:
Produção de 8-{6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-3-(3-metil-piridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou deacordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutil-piperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-onaobtido no Exemplo de Referência 13-3, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar del-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,58 - 2,25 (16H, m), 2,37(3H, s), 2,59 - 2,82 (3H, brm), 3,22 - 3,29 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,98 (1H,brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J =8,8, 2,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,28 (1H, dd, J= 4,9, 1,5 Hz)
Exemplo 3-187:
Produção de 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 - 2,23 (16H, m), 2,60 -2,81 (3H, brm), 3,21 - 3,28 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,98 (1H, brs),6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,28 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,99(1H, d, J = 2,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 3-188:
Produção de 8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 -(5 -fluoropiridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 2-bromo-5-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,49 - 2,28 (16H, m), 2,58 -2,86 (3H, brm), 3,21 - 3,27 (4H, m), 4,02 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d,J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,50 - 7,43 (1H, m), 7,81 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 9,3, 3,9 Hz)
Exemplo 3-189:
Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-etil-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3 e bromoetano.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 -2,24 (16H, m), 2,59 - 2,80 (3H, brm), 3,20 (4H, dd, J = 8,0, 3,7 Hz), 3,29 -3,38 (4H, m), 4,97 (1H, brs), 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (4H, dd, J = 8,8,2,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Exemplo 3-190:
Produção de 8- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il} -3-(2,2,2-tri-fluoroetil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila no lugarde bromoetano.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,49 - 2,26 (16H, m), 2,57 -2,86 (3H, brm), 3,14 - 3,27 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,89 (2H, q, J = 8,8 Hz),4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 - 7,25 (4H, m), 7,79 (1H, d, J =2,9 Hz)
Exemplo 3-191:
Produção de 8- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3 -il} -3-[4-(metil-sulfonil)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,56 - 2,26 (16H, m), 2,61 -2,83 (3H, brm), 3,05 (3H, s), 3,22 - 3,30 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,98 (1H, brs),6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 3-192:
Produção de 8- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il} -3-(2-etóxi-pirimidin-5 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 -2,19 (16H, m), 2,60 - 2,82 (3H, brm), 3,19 - 3,32 (5H, m), 3,78 (2H, s), 4,42(2H, q, J = 7,2 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J =9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,74 (2H, s)
Exemplo 3-193:
Produção de 8- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il} -3-(1 -metil-lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 4-bromo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,66 - 2,16 (16Η, m), 2,61 -2,83 (3Η, brm), 3,21-3,28 (4Η, m), 3,67 (2Η, s), 3,89 (3Η, s), 4,98 (1Η, brs),6,66 (1Η, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1Η, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,77 (1H,s), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo 3-194:
Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(1 -metil-1H-pirazoI-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 3-iodo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,56 - 2,25 (16H, m), 2,60 -2,83 (3H, brm), 3,17-3,31 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,98 (1H, brs),6,68 - 6,63 (2H, m), 7,29 (2H, dd, J = 9,5, 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz)Exemplo 3-195:
Produção de 5-(8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,54 - 2,23 (16H, m), 2,61 -2,81 (3H, brm), 3,20 - 3,33 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,68 (1H, d,J = 9,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,55 -8,53 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz)Exemplo 3-196:
Produção de 8- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,61 - 2,19 (16H, m), 2,60 -2,80 (3H, brm), 3,21-3,29 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,67 (1H, d,J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H,s), 8,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,60 (1H, s)
Exemplo 3-197:
Produção de 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 -(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 - 2,21 (16H, m), 2,61 -2,81 (3H, brm), 3,22 - 3,30 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,98 (1H, brs),6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,1, 2,8Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,0,2,9 Hz)
Exemplo 3-198:
Produção de 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-onaO composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 5-bromo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,60 - 2,19 (16H, m), 2,62 -2,80 (3H, brm), 3,21 - 3,30 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,98 (1H, brs),6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,75 (2H, s)
Exemplo 3-199:
Produção de 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 - [5 -(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 - 2,20 (16H, m), 2,61 -2,83 (3H, brm), 3,19 - 3,35 (4H, m), 3,88 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,68 (1H, d,J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,43 (1H,s), 8,67 (1H, s), 8,85 (1H, s)
Exemplo 3-200:
Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(5-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-pirídin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,61 - 2,18 (16H, m), 2,60 -2,84 (3H, brm), 3,18 - 3,33 (4H, m), 3,83 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,99 (1H, brs),6,67 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,96 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Exemplo 3-201:
Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(5-metoxipirazin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo comum método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-3, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 - 2,18 (16H, m), 2,58 -2,82 (3H, brm), 3,18 - 3,30 (4H, m), 3,97 (5H, s), 4,97 (1H, brs), 6,67 (1H, d,J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,93 (1H,d, J = 1,5 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Exemplo 3-202:
Produção de 8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-4, e 5-bromo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 -1.89 (2H, m), 1,97 - 2,23 (6H, m), 2,35 - 2,54 (2H, m), 2,69 - 2,90 (3H, m),3.18 - 3,33 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,92 - 5,04 (1H, m), 6,68 (1H,d, J = 8,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,75 (2H, s)
Exemplo 3-203:
Produção de 5-(8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,76 -1.90 (2H, m), 2,01 - 2,24 (6H, m), 2,40 - 2,59 (2H, m), 2,75 - 2,91 (3H, m),3.19 - 3,35 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,92 - 5,04 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,54 (1H, dd, J =2,8, 1,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Exemplo 3-204:
Produção de 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-4, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 -1,92 (2Η, m), 1,98 - 2,25 (6Η, m), 2,33 - 2,57 (2Η, m), 2,68 - 2,94 (3Η, m),3,19 - 3,31 (4Η, m), 4,00 (2Η, s), 4,89 - 5,02 (1Η, m), 6,68 (1Η, d, J = 9,2Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J =2,6, 1,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,60 (1H, d, J = 1,6 Hz)
Exemplo 3-205:
Produção de 8- {6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo deReferência 13-4, e 4-bromo-l-metil-lH-pirazol no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 -1,91 (2H, m), 1,94 - 2,23 (6H, m), 2,34 - 2,61 (2H, m), 2,69 - 2,95 (3H, m),3,16 - 3,32 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,91 - 5,02 (1H, m), 6,67 (1H,d, J - 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,36 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,81(1H, d, J = 3,1 Hz)
Exemplo 4:
Produção de 4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (500 mg, 1,42 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9, l-iodo-4-metoxibenzeno (400 mg, 1,70 mmol), fosfato de potássio (603 mg, 2,84mmol), iodeto de cobre (30 mg, 0,142 mmol) e N,N'-dimetilaminoetano (26mg, 0,284 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante anoite com aquecimento em um tubo selado a IlO0C. A solução de reação foidiluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nestaordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foiretirado por evaporação,, e o resíduo foi purificado através de cromatografiaem coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 60/40 a 75/25) paraobter o composto intitulado (530 mg, 81 %) como um sólido branco.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3-ona
O composto de benzilóxi (529 mg, 1,15 mmol) obtido em (a)foi dissolvido em um solvente misto de metanol/tetraidrofiirano (1/1), depois10 % de paládio-carbono (110 mg, 0,103 mmol) foi adicionado a este eagitado durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. A solução de reaçãofoi filtrada através de Celite, a Celite foi lavada com solvente misto declorofórmio/metanol, e o líquido precursor foi concentrado para obter ocomposto intitulado (350 mg, 82 %) como um sólido violeta.
(c) 4-(4-Metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto de fenol (288 mg, 0,781 mmol) obtido em (b),bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina (450 mg, 1,56 mmol) produzidode acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302), ecarbonato de césio (1,02 g, 3,12 mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida, e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Asolução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e soluçãosalina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato desódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e oresíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa(líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1% de TFA/acetonitrila, A/B =90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos,vazão 40 ml/min), e frações contendo o produto intencionado foram coletadaspara obter um sólido amarelo claro (285 mg, 74 %). O sólido foi cristalizadoem um solvente misto de etanol/água (2/1) para obter o composto intituladocomo um sólido rosa claro (184 mg, 48 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (2H, s), 1,54 - 1,63 (4H,m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,39 -2,48 (6H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H,s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,34 (2H, s), 6,82 - 6,86 (2H, m), 6,91 - 6,96 (2H,m), 7,18 - 7,22 (2H, m), 7,26 (2H, s)
Exemplo 4-1:
Produção de 4-(3-metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(3-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordocom um método similar a este mas usando l-bromo-3-metóxi-benzeno nolugarde l-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(3-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-(3-Metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin- l-ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,60 (4H,m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 1,93 - 2,14 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,40(4H, brs), 2,47 (2H, t, J - 11,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,26 (2H, d, J =12,4 Hz), 3,62 (2Η, s), 3,82 (3Η, s), 3,96 (2Η, t, J = 6,4 Hz), 4,35 (2Η, s), 6,82- 6,93 (7Η, m), 7,32 (2Η, t, J = 9,2 Hz)
Exemplo 4-2:
Produção de 4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin- l-ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordocom um método similar a este mas usando l-bromo-4-fluoro-benzeno nolugar de l-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 4-(4-Fluorofenil)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-(4-Fluorofenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,53 (2H, s), 1,76 - 1,89 (6H,m), 2,13 (4H, d, J = 12,7 Hz), 2,51 - 2,83 (6H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,6,2,6 Hz), 3,28 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,60 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,35(2H, s), 6,80 - 6,85 (2H, m), 6,90 - 6,95 (2H, m), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,24 -7,30 (2H, m)
Exemplo 4-3:
Produção de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordocom um método similar a este mas usando 5-bromo-2-fluoropiridina no lugarde l-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 4-(6-Fluoropiridin-3-il)-9-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido violeta, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-(6-Fluoropiridin-3 -il)-9-[4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57-1,61 (4H,m), 1,83-1,91 (2H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,42(4H, brs), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 - 3,09 (2H, m), 3,27 - 3,30 (2H, m),3,95 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz),6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m),8,19 (1H, d, J= 1,6 Hz)
Exemplo 4-4:
Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordocom um método similar a este mas usando 5-bromo-2-metoxipirídina no lugarde l-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido violeta, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-(6-Metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, d, J = 4,9 Hz), 1,56 -1,61 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2Hz), 2,39 - 2,48 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,6, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J =12,2, 4,4 Hz), 3,60 (2H, s), 3,94 - 3,98 (5H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J =8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz), 7,55 (1H,dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,4 Hz)
Exemplo 4-5:
Produção de 4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(6-metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 6-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(6-metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-onaO composto intitulado foi obtido como um sólido violeta, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a),(c) 4-(6-Metoxipiridin-2-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (2H, brs), 1,65 (4H, brs),1,85-1,91 (2H, m), 1,92 - 2,08 (4H, m), 2,45 - 2,55 (6H, m), 3,05 - 3,10 (2H,m), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,89 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,00 (2H, s),4,35 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H,d, J = 9,2 Hz), 7,52 - 7,68 (2H, m)
Exemplo 4-6:
4-Metil-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-metil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e iodometano.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-metil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-Metil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b)e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido noExemplo de Referência 4-2.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 -1,48 (1H, m), 1,58 - 1,82 (4H, m), 1,88 - 2,04 (5H, m), 2,10 - 2,24 (2H, m),2.27 - 2,35 (1H, m), 2,94 - 3,04 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,16 - 3,27 (3H, m),3,24 (2H, s), 3,93 - 4,02 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91(2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-7:
Produção de 4-metil-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em 4-6-(b) e bromidreto de (2S)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido noExemplo de Referência 4-1.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 -1,49 (1H, m), 1,60 - 1,83 (4H, m), 1,88 - 2,04 (5H, m), 2,09 - 2,24 (2H, m),2.28 - 2,34 (1H, m), 2,95 - 3,04 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,17 - 3,26 (3H, m),3,24 (2H, s), 3,93 - 4,03 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92(2H, d, J = 9,3 Hz).
Exemplo 4-8:
Produção de 4-etil-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-etil-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e bromoetano.(b) 4-Etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-Etil-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-2.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22(3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 - 1,62 (1H, m), 1,74 - 1,82 (3H, m), 1,85 - 1,93 (1H,m), 1,98 - 2,12 (5H, m), 2,29 - 2,43 (2H, m), 2,49 - 2,58 (1H, m), 2,98 - 3,12(3H, m), 3,20 - 3,27 (2H, m), 3,23 (2H, s), 3,29 - 3,36 (1H, m), 3,46 (2H, q, J= 7,2 Hz), 3,95 - 4,04 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92(2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-9:
Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-4-propil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-propil-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e 1-bromopropano.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-propil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-4-propil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e (3S)-1-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina bromidreto produzido no Exemplo deReferência 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,81-0,90 (1H, m), 0,86 (3H,d, J = 6,3 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,89 (10H, m), 1,94-2,02 (4H,m), 2,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,4Hz), 3,20-3,25 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,96 (2H, t, J =6,3 Hz), 4,17 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-10:
Produção de 4-isopropil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e 2-bromopropano.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-Isopropil-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) ebromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido noExemplo de Referência 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,12(6H, d, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,79 (8H, m), 1,82 - 1,89 (1H, m), 1,93 - 2,00 (4H,m), 2,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 - 2,91 (2H, m), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,10(2H, s), 3,20 - 3,25 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, s), 4,88 - 4,98(1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-11:
Produção de 4-isopropil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}-fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 9-(4-hidroxifenil)-4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-10-(b) e bromidreto de(2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo deReferência 4-2.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 - 1,13 (9H, m), 1,38 -1,48 (1H, m), 1,58 - 1,79 (4H, m), 1,88 - 1,99 (5H, m), 2,09 - 2,23 (2H, m),2,27 - 2,34 (1H, m), 2,94 - 3,05 (3H, m), 3,10 (2H, s), 3,17 - 3,25 (3H, m),3,95 - 4,01 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,90 - 4,97 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-12:
Produção de 4-( 1 -etilpropil)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} -fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(l-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e 3-bromopentano.
(b) 4-(l-Etilpropil)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-( 1 -Etilpropil)-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtidoem (b) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzidono Exemplo de Referência 4.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 0,83 - 0,91 (10H, m), 1,36 -1,88 (12H, m), 1,93 - 2,05 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,83 - 2,91 (2H,m), 3,00 - 3,06 (2H, m), 3,01 (2H, s), 3,21 - 3,26 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3Hz), 4,23 (2H, s), 4,45 - 4,52 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J- 9,3 Hz)
Exemplo 4-13:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(2,2,2,-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi} fenil)-4-(2,2,2-tri-fluoroetil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b)e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido noExemplo de Referência 4-2.
H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,41 -1,50 (1H, m), 1,60 - 1,84 (4H, m), 1,89 - 2,05 (5H, m), 2,13 - 2,27 (2H, m),2,33 - 2,38 (1H, m), 2,96 - 3,05 (3H, m), 3,19 - 3,26 (3H, m), 3,41 (2H, s),3,93 - 4,01 (2H, m), 4,06 (2H, q, J = 8,9 Hz), 4,27 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-14:
Produção de 4-ciclopropil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} -fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 1 -[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclopropilamino)metil]piperidin-4-ol
6-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-6-azaespiro[2,5]octano (500 mg,1,69 mmol) e ciclopropilamina (195 mg, 3,38 mmol) foram misturados emmetanol, e aquecidos durante a noite sob refluxo. A solução de reação foidiluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nestaordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foiretirado por evaporação sob pressão reduzida para obter um produto bruto. Oproduto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna desílica gel (eluato: metanol/clorofórmio = 1/99 a 6/94) para obter o compostointitulado (511 mg, 85 %) como um sólido amarelo.(b) Ν-({ 1 -[4-(berizilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-cloro-N-ciclopropilacetamida
Piridina (460 mg, 5,78 mmol) foi adicionada a uma solução deN,N-dimetilformamida (5 ml) do composto de N-ciclopropilaminoálcool (511mg, 1,45 mmol) obtido em (a), e com agitação com resfriamento com gelo,cloreto de cloroacetila (230 mg, 2,02 mmol) foi adicionado às gotas a este, eeste foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. Metanol foiadicionado à solução de reação, diluído com acetato de etila, lavado com águae solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzidapara obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado atravésde cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/clorofórmio= 1/99 a 6/94) para obter o composto intitulado (422 mg, 68 %) como umsólido branco.
(c) 9-[4-(benzilóxi)fenil]-4-ciclopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
Em temperatura ambiente, uma solução de N5N-dimetilformamida (3 ml) do composto de cloroacetila (422 mg, 0,983 mmol)obtido em (b) foi adicionado a uma solução de 2-metilbutan-2-ol (12 ml) deterc-butóxido de potássio (280 mg, 2,46 mmol), e agitado a temperaturaambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foidissolvido em acetato de etila, e lavado com água e solução salina saturada. Acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi concentradosob pressão reduzida para obter o composto intitulado como um produto bruto(372 mg, 96 %).
(d) 4-Ciclopropil-9-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom claro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxiobtido em (c).
(e) 4-Ciclopropil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (d)e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido noExemplo de Referência 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,64 - 0,68 (2H, m), 0,81 -0,91 (6H, m), 1,53 - 1,78 (7H, m), 1,82 - 1,88 (1H, m), 1,93 - 2,00 (4H, m),2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,83 - 2,90 (2H, m), 2,97 - 3,03(2H, m), 3,18 - 3,24 (2H, m), 3,19 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,15 (2H,s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 4-15:
Produção de 4-ciclobutil-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) l-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclobutilamino)metil]piperidin-4-ol
4-(Aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol (5 g, 16,0mmol) obtido no Exemplo de Referência 7 e cloreto de zinco (654 mg, 4,8mmol) foram misturados em metanol, e ciclobutanona (1,2 ml, 16,0 mmol) ecianotriidroborato de sódio (2,01 g, 32,0 mmol) foram adicionados a este eagitados durante a noite na temperatura ambiente. Solução dehidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução dereação, depois extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada comágua e solução salina saturada nesta ordem, e seca com sulfato de magnésio.
O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o produtobruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílicagel (eluato: metanol/clorofórmio = 2/98 a 10/90) para obter o compostointitulado (3,59 g, 61 %) como um sólido laranja.(b) Ν-( {1 - [4-(benzilóxi)fenil] -4-hidroxipiperidin-4-il} metil)-2-cloro-N-ciclobutilacetamida
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(b) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de N-ciclo-propilaminoálcool obtido em (a).
(c) 9- [4-(Benzilóxi)fenil] -4-ciclobutil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(c) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de cloroacetilaobtido em (b).
(d) 4-Ciclobutil-9-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c).(e) 4-Ciclobutil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (d)e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido noExemplo de Referência 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 -1,91 (11H, m), 1,93 - 2,00 (4H, m), 2,03 - 2,16 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,81 - 2,95 (2H, brm), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,21 - 3,26 (4H,m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, s), 5,05 - 5,13 (1H, m), 6,83 (2H, d, J =9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz)Exemplo 4-16:
Produção de 4-ciclobutil-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido brancoleitoso, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido noExemplo 4-15-(d) e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metil-pirrolidinaproduzido no Exemplo de Referência 4-2.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38-1,48 (1H, m), 1,59-1,81 (6H, m), 1,88 - 2,00 (5H, m), 2,03-2,23 (6H, m),2,28 - 2,34 (1H, m), 2,94 - 3,06 (3H, m), 3,17 - 3,26 (3H, m), 3,24 (2H, s),3,94 - 4,01 (2H, m), 4,16 (2H, s), 5,05 - 5,14 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo 4-17:
Produção de 4-ciclopentil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}-fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 1 - [4-(Benzilóxi)fenil] -4- [(ciclopentilamino)metil]piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-15-(a) ou de acordo com um método similar aeste mas usando 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ila obtidono Exemplo de Referência 7, e ciclopentanona no lugar de ciclobutanona.
(b) N-( {1 -[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il }metil)-2-cloro-N-ciclopentilacetamida
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(b) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de N-ciclo-propilaminoálcool obtido em (a).
(c) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaO composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(c) ou de acordo comum método similar a este mas usando o composto de cloroacetila obtido em(b).
(d) 4-Ciclopentil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c).(e) 4-Ciclopentil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaincolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtidoem (d) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzidono Exemplo de Referência 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,81 - 0,91 (1H, m), 0,86 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,47 (2H, m), 1,53 - 1,79 (11H, m), 1,82 - 1,88 (3H, m),1,94 - 1,99 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 - 2,90 (2H, m), 3,02 (2H, td,J = 11,7, 2,6 Hz), 3,12 (2H, s), 3,22 (2H, td, J = 8,2, 4,1 Hz), 3,96 (2H, t, J =6,3 Hz), 4,18 (2H, s), 4,99 - 5,07 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H,d, J = 8,8 Hz)
Exemplo 4-18:
Produção de 4-ciclo-hexil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona
(a) l-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclo-hexilamino)metil] piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou deacordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7, e ciclo-hexanona no lugar de ciclobutanona.
(b) N-({l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-cloro-N-ciclo-hexilacetamida
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaamarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(b)ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de N-ciclopropilaminoálcool obtido em (a).
(c) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(c) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de cloroacetilaobtido em (b).
(d) 4-Ciclo-hexil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c).
(e) 4-Ciclo-hexil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosaincolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtidoem (d) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzidono Exemplo de Referência 4.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,80 - 0,90 (1H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,3Hz), 1,03 - 1,13 (1H, m), 1,25 - 1,47 (5H, m), 1,52 - 1,86 (12H, m), 1,92 -1,99 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 - 2,89 (2H, m), 3,00 - 3,06 (2H,m), 3,13 (2H, s), 3,19 - 3,23 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,18 (2H, s),4,46 - 4,52 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz)Exemplo 4-19:
Produção de 4-benzil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-Benzil-9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a estemas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-onaobtido no Exemplo de Referência 9 e (bromometil)benzeno.
(b) 4-Benzil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a estemas usando o composto de benzilóxi obtido em (a).
(c) 4-Benzil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) ebromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido noExemplo de Referência 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,50 -1,76 (8H, m), 1,80 - 2,01 (5H, m), 2,43 - 2,53 (2H, m), 2,80 - 3,02 (4H, m),3,06 - 3,11 (2H, m), 3,12 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2H, s), 4,62(2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 - 7,38 (5H, m)
Exemplo 4-20:
Produção de 4-benzil-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-benzil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona produzido no Exemplo 4-19-(b) e bromidretode 1-(3-bromopropil)pirrolidina produzido de acordo com um método descritoem uma patente (US 4751302).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,57 - 1,69 (4H, m), 1,81 (4H,brs), 1,89 - 2,04 (4H, m), 2,52 - 2,69 (4H, m), 2,92 - 3,01 (2H, m), 3,06 - 3,16(4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,26 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,81 (2H, d, J =9,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38 - 7,27 (8H, m)
Exemplo 4-21:
Produção de 4-benzil-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando 4-benzil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona produzido no Exemplo 4-19-(b) ebromidreto de l-(3-bromopropil)pirrolidina produzido de acordo com ummétodo descrito em uma patente (US 4751302).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 - 1,48 (2H, brm), 1,56 -1,68 (6H, m), 1,89 - 2,00 (4H, m), 2,35 - 2,52 (6H, m), 2,97 (2H, td, J = 11,2,2,9 Hz), 3,06 - 3,14 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,26 (2H, s), 4,62 (2H,s), 6,81 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38 - 7,27 (5H, m)
Exemplo 5:
Produção de 4-(3-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-(3-Fluorofenil)-9-(4-metoxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
9-(4-Metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona(200 mg, 0,723 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9-1, l-bromo-3-fluorobenzeno (152 mg, 0,868 mmol), fosfato de potássio (307 mg, 1,45mmol), iodeto de cobre (14 mg, 0,0723 mmol) e N,N'-dimetildiaminoetano(13 mg, 0,145 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante anoite com aquecimento a IlO0C em um tubo selado. A solução de reação foidiluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nestaordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foiretirado por evaporação,, e o resíduo foi purificado através de cromatografiaem coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 20/80 a 70/30) paraobter o composto intitulado (205 mg, 76 %) como um sólido branco.
(b) 4-(3-Fluorofenil)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto de metóxi (205 mg, 0,553 mmol) obtido em (a)foi dissolvido em clorofórmio, e a 0°C, solução de tribrometo deboro/diclorometano 1,0 M (2,2 ml, 2,2 mmol) foi adicionada às gotas a este, eeste foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. A 0°C, a solução dereação foi neutralizado adicionando-se solução de hidróxido de sódio 2 Naquosa a este, e extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavadacom solução salina saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato desódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida paraobter o composto de fenol como um produto bruto (165 mg, 84 %).
(c) 4-(3-Fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto de fenol (100 mg, 0,28 mmol) obtido em (b),bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina (161 mg, 0,56 mmol) produzidode acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302) ecarbonato de potássio (155 mg, 1,12 mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida, e agitados durante a noite a 60°C. A solução de reação foidiluída com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nestaordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foiretirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foipurificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % deTFA/água, líquido Β: 0,1 % de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50,eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), euma fração contendo o produto intencionado foi coletado para obter ocomposto intitulado (34,6 mg, 32 %) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59 (4H, t, J =6.0 Hz), 1,82 - 1,99 (4H, m), 2,12 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 - 2,49 (6H, m),3.01 - 3,09 (2H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz),4,35 (2H, s), 6,83 - 6,85 (2H, m), 6,91 - 6,94 (2H, m), 6,98 - 7,02 (1H, m),7,07-7,12 (2H, m), 7,35 - 7,41 (2H, m)
Exemplo 5 - 1:
Produção de 4-(2-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
(a) 4-(2-Fluorofenil)-9-(4-metoxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(a) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando l-bromo-2-fluorobenzeno no lugar de 1-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 4-(2-Fluorofenil)-9-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a).
(c) 4-(2-Fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (2Η, brs), 1,59 (4Η, t, J =6,0 Hz), 1,85 - 1,99 (4Η, m), 2,15 (2Η, d, J = 13,6 Hz), 2,40 - 2,49 (6Η, m),3,08 (2Η, t, J = 11,2 Hz), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4Hz), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 -7,22 (2H, m), 7,27 - 7,35 (2H, m)
Exemplo 5-2:
Produção de 4-(2-fluoropiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(a) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 2-fluoro-4-iodopiridina no lugar de 1-iodo-4-metoxibenzeno.
(b) 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em(a).
(c) 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 - 1,45 (2H, m), 1,56 -1,59 (4H, m), 1,82 - 1,89 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,8Hz), 2,40 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 (2H, td, J = 2,8, 11,8 Hz),3,27 - 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,38 (2H, s), 6,84(2Η, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,34(1H, dt, J = 5,6, 1,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 5,6 Hz)
Exemplo 5-3:
Produção de 4-etil-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-Etil-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
9-(4-Metoxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona(800 mg, 2,89 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9-1 foi dissolvido emΝ,Ν-dimetilformamida, e hidreto de sódio (140 mg, 3,47 mmol) e iodoetano(542 mg, 3,47 mmol) foram adicionados a este a 0°C, e agitados durante anoite na temperatura ambiente. Água foi adicionada à esta, o solvente foiretirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido emacetato de etila, e lavado com água e solução salina saturada nesta ordem. Acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio, o solvente foi retirado porevaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 40/60to 100/0) para obter o composto intitulado (682 mg, 77 %) como um sólidoamarelo.
(b) 4-Etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a).
(c) 4-Etil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) ebromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina produzido de acordo com ummétodo descrito em uma patente (US 4751302).1H-RMN (400 MHζ, CDCl3) δ: 1,15 (3Η, t, J = 7,2 Hz), 1,44 -1,45 (2Η, m), 1,56 - 1,62 (4Η, m), 1,78 (2Η, td, J = 11,2, 3,6 Hz), 1,92 - 2,02(4Η, m), 2,40 (4Η, brs), 2,47 (2Η, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2Η, td, J = 11,8, 2,8Hz), 3,20 - 3,25 (4Η, m), 3,46 (2Η, quint., J-7,2 Hz), 3,96 (2Η, t, J = 6,4 Hz),4,16 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Exemplo 5-4:
Produção de 4-etil-9-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando 4-etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 5-3-(b), e bromidreto de(3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina obtido no Exemplo de Referência 4no lugar de bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,15(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 - 1,86 (9H, m), 1,95 - 2,01 (4H, m), 2,49 (2H, brs),2,86 (2H, brs), 3,02 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,21 - 3,26 (4H, m), 3,46 (2H, q, J =7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,16 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,91(2H, d, J = 9,0 Hz)
Exemplo 5-5:
Produção de 4-metil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
(a) 4-Metil-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-3-(a) ou deacordo com um método similar a este mas usando iodometano no lugar deiodoetano.
(b) 4-Metil-9-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a).
(c) 4-Metil-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,44 - 1,45 (2H, m), 1,56 -1,62 (4H, m), 1,79 (2H, td, J = 11,4, 4,4 Hz), 1,93 - 2,03 (4H, m), 2,40 (4H,brs), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 - 3,04 (5H, m), 3,22 - 3,26 (4H, m), 3,95(2H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Exemplo 6:
Produção de 8-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
(a) 8-(4-Metoxifenil)-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
8-(4-metoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (935mg, 3,56 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13, iodobenzeno (872 mg,4,28 mmol), fosfato de potássio (1,51 g, 7,12 mmol), iodeto de cobre (68 mg,0,356 mmol), e N,N'-dimetildiaminoetano (62 mg, 0,712 mmol) forammisturados em 1,4-dioxano, e agitados durante a noite a IlO0C comaquecimento em um tubo selado. A solução de reação foi diluída comclorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi concentradosob pressão reduzida para obter o composto intitulado, um produto bruto(1,15 g, 95 %) como um sólido branco.
(b) 8-(4-Hidroxifenil)-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona
O composto de metóxi (1,15 g, 3,39 mmol) obtido em (a) foidissolvido em clorofórmio, e processado com solução de tribrometo deboro/diclorometano 1,0 M (11 ml, 11 mmol) a 0°C de acordo com o mesmométodo como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este,obtendo deste modo o composto intitulado como um produto bruto (308 mg, 28 %).
(c) 8-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona
O composto de fenol (150 mg, 0,462 mmol) obtido em (b), 1-bromo-3-cloropropano (145 mg, 0,924 mmol) e carbonato de potássio (255mg, 1,85 mmol) foram misturados em Ν,Ν-dimetilformamida, e agitadosdurante a noite a 60°C. A solução de reação foi diluída com clorofórmio,lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânicafoi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLCpreparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 %de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente deconcentração linear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), e frações contendo oproduto intencionado foram coletadas para obter o composto intitulado (61mg, 32 %).
(d) 8-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto de cloro (61 mg, 0,152 mmol) obtido em (c),mandelato de (3S)-3-metilpiperidina-(R) (80 mg, 0,304 mmol) produzido deum material de partida 3-metilpiperidina de acordo com um método descritona literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.), 1987, Vol. 52, página5467) e carbonato de potássio (85 mg, 0,608 mmol) foram misturados emΝ,Ν-dimetilformamida, e agitados durante a noite a 60°C. A solução dereação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salinasaturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. Osolvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduoresultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquidoA, 0,1 % de TFA/água; líquido B, 0,1 % de TFA/acetonitrila; A/B = 90/10 a50/50; eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos; vazão, 40ml/min) para coletar frações contendo o produto intencionado, obtendo destemodo o composto intitulado (30 mg, 43 %) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,58 -1,73 (6H, m), 1,86 - 2,06 (5H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,5 Hz), 2,50 (2H, brs),2,85 - 2,92 (2H, m), 3,25 - 3,28 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz),6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,4 Hz),7,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,8 Hz)
Exemplo 7:
Produção de 3-(4-hidroxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
8-[4-(3-Piperidin-I -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona (110 mg, 0,295 mmol) obtido no Exemplo de Referência 15,4-(benzilóxi)-l-iodobenzeno (110 mg, 0,353 mmol), fosfato de potássio (125mg, 0,59 mmol), iodeto de cobre (6 mg, 0,029 mmol) e N5N'-dimetildiaminoetano (6 mg, 0,058 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, eagitados durante a noite a IlO0C com aquecimento em um tubo selado. Asolução de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água e soluçãosalina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato desódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A, 0,1 % deTFA/água; líquido B, 0,1 % de TFA/acetonitrila; A/B = 90/10 a 50/50;eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos; vazão, 40 ml/min)para coletar frações contendo o produto intencionado, obtendo deste modo umcomposto de benzilóxi (130 mg, 79 %). O composto de benzilóxi resultante(130 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em metanol, depois 10 % depaládio/carbono (30 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a este e agitado durantea noite em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi filtradaatravés de Celite, a Celite foi lavada com clorofórmio e o líquido precursor foiconcentrado para obter o composto intitulado (47 g, 43 %) como um sólidocinza.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,88 - 1,92 (4H, m), 2,18 -2,24 (4H, m), 2,38 (2H, brs), 2,71 - 2,78 (4H, m), 3,18 - 3,19 (2H, m), 3,39 -3,41 (4H, m), 3,61 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,81 (2H, s), 4,08 (2H, s), 6,84 - 7,05(4H,m), 7,31 -7,57 (4H,m)
Exemplo 8:
Produção de 9- {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
(a) 9-(4-Metoxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(a) ou de acordocom um método similar a este mas usando bromobenzeno no lugar de 1-bromo-3 -fluorobenzeno.
(b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordocom um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a).
(c) 4-[4-(3-oxo-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-9-il)fenóxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O composto de fenol (100 mg, 0,295 mmol) obtido em (b), 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,591 mmol) e trifenilfosfino (155 mg, 0,591 mmol) foram misturados em tetraidrofurano, e a 0°C,azodicarboxilato de diisopropila (120 mg, 0,591 mmol) foi adicionado àsgotas a este, e agitado durante a noite e na temperatura ambiente. O solventefoi concentrado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia decamada fina (eluato: acetato de etila/hexano = 2/1) para obter o compostointitulado (92,3 mg, 60 %) como um sólido amarelo claro,
(d) 9-{4-[( 1 -Ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] undecan-3 -ona
O composto (92,3 mg, 0,18 mmol) obtido em (c) foi misturadocom ácido trifluoroacético (0,5 ml) a 0°C, e depois agitado durante 1 hora natemperatura ambiente. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi dissolvidoem acetato de etila e neutralizado adicionando-se solução de hidróxido desódio 2 N aquosa a este, e extraído com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com solução salina saturada, seca com sulfato de sódio, e osolvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, obtendo destemodo um composto de piperidina como um produto bruto. O composto depiperidina resultante (88,5 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em metanol, eciclobutanona (30 mg, 0,42 mmol) e 0,5 M cianotriidroborato de sódio/cloretode zinco (1/1) solução em metanol (2,5 ml, 1,26 mmol) foram adicionados aeste e agitados durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foiconcentrado, depois a solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa e acetato deetila foram adicionados ao resíduo, depois o sólido branco precipitado foiremovido através de filtração de Celite, e o filtrado foi diluído com acetato deetila e lavado com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa defase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 % deTFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentraçãolinear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), e frações contendo o produtointencionado foram coletadas. Este foi purificado através de cromatografla decamada fina (eluato: clorofórmio/metanol = 9/1) para obter o compostointitulado (31,2 mg, 31 %) como uma substância viscosa amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,64 - 2,18 (17H, m), 2,67 -2,77 (2Η, m), 3,09 (2Η, t, J = 10,8 Hz), 3,29 (2Η, t, J = 12,0 Hz), 3,64 (2Η, s),4,25 (1Η, brs), 4,36 (2Η, s), 6,85 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,28 - 7,32 (3Η, m), 7,41 - 7,45 (2H, m)
Exemplo 8-1:
Produção de 9-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-etil-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
(a) 4-[4-(4-etil-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-9-il)fenóxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordocom um método similar a este mas usando 4-etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 5-3-(b) no lugar de 9-(4-metoxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
(b) 9-[4-(l-Ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-etil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o composto de N-Boc obtido em (a).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 -2,12 (15H, m), 2,62 - 2,72 (4H, m), 3,02 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,24 (4H, d, J =12,9 Hz), 3,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, s), 6,84 (2H, d, J =9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Exemplo 8-2:
Produção de 9-[4-( 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-{4-[4-(6-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-9-il]fenóxi}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O composto intitulado foi obtido como um produto bruto, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-(4-hidroxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-3-(b) no lugarde 9-(4-hidroxifenil)-4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona.
(b) 9- [4-( 1 -Ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil] -4-(6-fluoropiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando o produto bruto obtido em (a).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,64-2,18 (16H, m), 2,64 -2,77 (3H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,30 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,65 (2H, s),4,22 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz),7,00 (1H, dd, J = 8,8, 3,3 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 8,19 (1H, brs)
Exemplo 8-3:
Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-(6-metóxi-piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-{4-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-9-il]fenóxi}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O composto intitulado foi obtido como um produto bruto, deacordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com ummétodo similar a este mas usando 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-hidroxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-4-(b) no lugarde 9-(4-hidroxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona.
(b) 9- [4-( 1 -Ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil] -4-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo comum método similar a este mas usando o produto bruto obtido em (a).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 - 2,40 (16H, m), 2,50 -3,90 (3H, m), 2,95 - 3,15 (2H, m), 3,15 - 3,35 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H,s), 4,23 (1Η, br.s), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 12Hz), 6,92 (1H, d, J = 12 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 4,0 Hz)
Exemplo 8-4:
Produção de 9- { 4- [(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-(6-metóxi-piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-(6-Metoxipirídin-3-il)-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
Um produto bruto de composto de N-Boc protegido depiperidina, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona foi obtido de acordo com o mesmo métodocomo no Exemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este masusando 9-(4-hidroxifenil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-4-(b), e o composto de N-Bocprotegido foi processado de acordo com o mesmo método como no Exemplo8-(d) ou de acordo com um método similar a este, obtendo deste modo ocomposto de piperidina como uma substância oleosa amarela.
(b) 9- {4- [(1 -Ciclopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(a) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de piperidinaobtido em (a), e (l-etoxiciclopropil)(trimetil)silano no lugar de ciclo-butanona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,34 - 0,54 (4H, m), 1,53 -2,04 (7H, m), 2,06 - 2,21 (2H, m), 2,37 - 2,56 (2H, m), 2,85 - 2,96 (2H, m),3,02 - 3,13 (2H, m), 3,23 - 3,32 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,16 -4,27 (1H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz),6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9Hz)
Exemplo 8-5:
Produção de 4-ciclobutil-9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
(a) 4-Ciclobutil-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona
Um produto bruto do composto de N-Boc protegido depiperidina, 4-ciclobutil-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona foi obtido de acordo com o mesmo método como noExemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-ciclobutil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtidono Exemplo 4-15-(d), e o composto de N-Boc protegido foi processado deacordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com ummétodo similar a este, obtendo deste modo o composto de piperidina comoum sólido branco.
(b) 4-Ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um substância oleosalaranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou deacordo com um método similar a este mas usando o composto de piperidinaobtido em (a) e ciclobutanona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,51 - 2,27 (22H, m), 2,56 -2,84 (3H, m), 2,98 - 3,08 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,24 (2H, s), 4,15 (2H,s), 4,22 (1H, brs), 5,01 - 5,17 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, d, J= 9,1 Hz)
Exemplo 8-6:
Produção de 4-ciclobutil-9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um substância oleosalaranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou deacordo com um método similar a este mas usando 4-ciclobutil-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido noExemplo 8-5-(a) e acetona.
1H-RMN (400 MHzj CDCl3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,61 -1,90 (8H, m), 1,92 - 2,20 (6H, m), 2,32 - 2,49 (2H, m), 2,70 - 2,88 (3H, m),2,96 - 3,10 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,24 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,17 -4,24 (1H, m), 5,09 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91(2H, d, J = 8,8 Hz)
Os compostos usados na produção dos compostos dosExemplos mencionados acima são descritos como Exemplos de Referência.
Exemplo de Referência 1:
Produção de l-[(3-cloropropil)óxi]-4-iodobenzeno
4-Iodofenol (10 g, 45,4 mmol), l-bromo-3-cloropropano (7 g,50,0 mmol) e carbonato de potássio (7,54 g, 54,5 mmol) foram misturados emDMF, e agitados a temperatura ambiente durante 15 horas. A reação líquidafoi diluída com éter dietílico, lavada com água e solução salina saturada nestaordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foiretirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato deetila/hexano = 5/95) para obter o composto intitulado (11,1 g, 82,3 %) comoum sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,20 - 2,26 (2H, m), 3,73 (2H,t, J = 6,3 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,69 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz), 7,53 -7,57 (2H, m)
Exemplo de Referência 2:
Produção de l-[3-(4-iodofenóxi)propil]piperidina
l-[(3-cloropropil)óxi]-4-iodobenzeno (10 g, 33,7 mmol) epiperidina (2,87 g, 67,4 mmol) foram misturados, e agitados a 85°C durante 4horas. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, esta foi concentrada, e oresíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução dehidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa e solução salina saturada, e acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna desílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 50/50 a clorofórmio/metanol =10/1) para obter o composto intitulado (8,39 g, 72 %) como um sólidomarrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,42 - 1,46 (2H, m), 1,56 -1,62 (4H, m), 1,92 - 2,00 (2H, m), 2,39 - 2,47 (6H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3Hz), 6,67 (2H, td, J = 6,1, 3,4 Hz), 7,53 (2H, td, J = 6,1, 3,4 Hz)
Exemplo de Referência 3:
Produção de 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propan-l-ol
Bromidreto de (2S)-2-metilpirrolidina (2,70 g, 16,3 mmol)produzido de D-prolinol de acordo com um método descrito na literatura(Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1989, Vol. 54, página 209), 3-bromo-l-propanol (2,49 g, 17,9 mmol) e carbonato de potássio (6,75 g, 48,9mmol) foram misturados em tetraidrofurano (20 ml), e agitados a 60°Cdurante 18 horas. O precipitado foi retirado através de filtração, e o filtradofoi concentrado. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter ocomposto intitulado (1,88 g, 80 %) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,34 -1,43 (1H, m), 1,50 - 1,58 (1H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,85 - 1,97 (2H, m),2,09 (1H, q, J = 8,9 Hz), 2,25 - 2,34 (1H, m), 2,38 - 2,43 (1H, m), 2,99 (1H,td, J = 12,0, 3,4 Hz), 3,31 - 3,37 (1H, m), 3,79 - 3,83 (2H, m)
Exemplo de Referência 3-1:
Produção de 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propan-l-ol
O composto intitulado foi obtido como um óleo incolor, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando bromidreto de (2R)-2-metilpirrolidina produzido de L-prolinol de acordo com um método descritona literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1989, Vol. 54, página 209).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,33 -1,43 (1H, m), 1,50 - 1,58 (1H, m), 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,86 - 1,97 (2H, m),2,09 (1H, q, J = 8,9 Hz), 2,25 - 2,34 (1H, m), 2,38 - 2,43 (1H, m), 2,99 (1H,td, J = 12,0, 3,4 Hz), 3,31 - 3,37 (1H, m), 3,81 (2H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz)
Exemplo de Referência 3-2:
Produção de 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propan-l-ol
O composto intitulado foi obtido como um óleo incolor, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 3 ou de acordocom um método similar a este mas usando (3S)-3-metilpiperidina (R)-mandelato produzido de 3-metilpiperidina de acordo com um método descritona literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1987, Vol. 52, página5467), no lugar de bromidreto de (2S)-2-metilpirrolidina.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,82 - 0,92 (4H, m), 1,43 - 1,74 (7H, m),1,79 - 1,88 (1H, m), 2,55 - 2,58 (2H, m), 2,94 (2H, brt, J = 10,7 Hz), 3,80(2H, t, J = 5,4 Hz), 5,84 (1H, brs)
Exemplo de Referência 4:
Produção de bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina
3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propan-l-ol (10 g, 63,6 mmol)obtido no Exemplo de Referência 3-2 foi misturado com 25 % de solução debrometo de hidrogênio/ácido acético, e agitado durante a noite a 100°C.Depois de deixar esfriado, o solvente foi concentrado, depois éter dietílico foiadicionado ao resíduo, e o precipitado sólido foi retirado através de filtraçãopor sucção, e o resíduo resultante foi seco durante a noite sob pressãoreduzida a 50°C para obter o composto intencionado (18 g, 94 %) como umsólido branco.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (3Η, d, J = 6,3 Hz), 1,07 -1,17 (1Η, m), 1,88 - 1,98 (2H, m), 2,25 - 2,65 (6H, m), 3,11 - 3,17 (2H, m),3,45-3,61 (4H, m)
Exemplo de Referência 4-1:
Produção de bromidreto de (2S)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 4 ou de acordocom um método similar a este mas usando 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 3.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,01 -2,44 (5H, m), 2,81 - 3,20 (3H, m), 3,30 - 3,75 (4H, m), 3,95 - 4,04 (1H, m)
Exemplo de Referência 4-2:
Produção de bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 4 ou de acordocom um método similar a este mas usando 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 3-1.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02 -2,14 (2H, m), 2,24 - 2,36 (3H, m), 2,81 - 2,92 (2H, m), 2,98 - 3,08 (1H, m),3,28 - 3,36 (1H, m), 3,41 - 3,53 (2H, m), 3,55 - 3,61 (1H, m), 3,93 - 4,00 (1H, m)
Exemplo de Referência 5:
Produção de 8-[4-(benzilóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
l,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (653 g, 4,56 mol), 1-(benzilóxi)-4-iodobenzeno (1 kg, 3,8 mol), terc-butóxido de sódio (511 g,5,32 mol), Pd(OAc)2 (17 g, 76 mmol) e bifenil-2-il(diciclo-hexil) fosfino (54g, 152 mmol) foram misturados, e 1,4-dioxano, este foi agitado durante anoite a 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foiesfriada com gelo, diluída com acetato de etila, lavada com água e soluçãosalina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato desódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílicagel (eluato: clorofórmio/acetato de etila = 10/1), e o produto bruto resultantefoi colocado em suspensão em um solvente misto de clorofórmio/hexano efiltrado sob sucção para obter o composto intitulado (910 g, 73 %) como umsólido marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,86 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,19(4H, t, J = 6,0 Hz), 3,99 (4H, s), 5,01 (2H, s), 6,88 - 6,91 (4H, m), 7,31 - 7,43(5H,m)
Exemplo de Referência 5-1:
Produção de 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 5 ou de acordocom um método similar a este mas usando 1-iodo-4-metoxibenzeno no lugarde l-(benzilóxi)-4-iodobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,86 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,19(4H, t, J = 5,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,99 (4H, s), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz),6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz)
Exemplo de Referência 6:
Produção de l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ona
8-[4-(benzilóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (910g, 2,8 mol) obtido no Exemplo de Referência 5 e solução de ácido fórmicoaquosa 40 % (10 L) foram misturados, e agitados a 90°C durante 14 horas, natemperatura ambiente, a solução de reação foi adicionada a uma soluçãomisturada de clorofórmio (7 L)/água (12 L) contendo hidrogenocarbonato desódio (7,25 kg), e agitada durante 4 horas. Em seguida, esta foi extraída comclorofórmio, lavada com solução salina saturada, e a camada orgânica foi secacom sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressãoreduzida, o resíduo resultante foi colocado em suspensão em um solventemisto de clorofórmio/hexano, e filtrado sob sucção para obter o compostointitulado (671 g, 85 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,47(4H, t, J = 6,0 Hz), 5,03 (2H, s), 6,92 - 6,97 (4H, m), 7,30 - 7,44 (5H, m)Exemplo de Referência 6-1:
Produção de l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 6 ou de acordocom um método similar a este mas usando 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano obtido no Exemplo de Referência 5-1 no lugar de 8-[4-(benzilóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,57 (4H, t, J = 6,1 Hz), 3,46(4H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (3H, s), 6,87 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz), 6,97 (2H, dt, J= 8,8, 3,4 Hz)
Exemplo de Referência 7:
Produção de 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol
l-[4-(Benzilóxi)fenil]piperidin-4-ona (671 g, 2,38 mol) obtidono Exemplo de Referência 6 foi dissolvido em clorofórmio, e a 0°C,trietilamina (24,1 g, 0,24 mol) e trimetilsililcianeto (260 g, 2,62 mol) foramadicionados a este, e agitado durante 20 minutos com resfriamento com gelo.
A solução de reação foi adicionada a solução de hidrogenocarbonato de sódiosaturada aquosa, agitada, e a camada orgânica foi lavada com solução salinasaturada, e seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporaçãosob pressão reduzida para obter um produto bruto (l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidina-4-carbonoitrila) (837,9 g, rendimento bruto de 92%) como um sólido marrom. Com resfriamento com gelo, uma solução detetraidrofurano do produto bruto resultante (837 g, 2,2 mol) foi adicionada àsgotas à uma solução de tetraidrofurano de hidreto de alumínio lítio (108,5 g,2,86 mol), e com resfriamento com gelo, esta foi agitada durante 1,2 horas. A0°C, sulfato de sódio 10 hidratado (450 g) foi adicionado à solução de reação,e esta foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Esta foi filtradaatravés de Celite sob sucção, e o solvente foi retirado por evaporação sobpressão reduzida para obter um produto bruto (1,07 kg). Com resfriamentocom gelo, ácido clorídrico 6 N (2 L) foi adicionado a uma solução de metanoldo produto bruto resultante (1,07 kg), aquecido até a temperatura ambiente, eagitado durante 1 hora. Com resfriamento com gelo, este foi neutralizadoadicionando-se solução de hidróxido de sódio aquosa 5 N a este, e o solventefoi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emclorofórmio, lavado com água e a solução salina saturada nesta ordem, e acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado porevaporação sob pressão reduzida, depois o resíduo foi colocado em suspensãoem solvente misto de clorofórmio/hexano adicionado a este, e este foi filtradosob sucção para obter o composto intitulado (562,7 g, 75,5 %) como umsólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 (2H, brs), 1,65 - 1,68 (4H,m), 2,66 (2H, s), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,27 - 3,30 (2H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 -6,95 (4H, m), 7,31 - 7,44 (5H, m)
Exemplo de Referência 7-1:
Produção de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordocom um método similar a este mas usando l-(4-metoxifenil)-piperidin-4-onaobtido no Exemplo de Referência 6-1 no lugar de l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,66 - 1,69 (4H, m), 2,66 (2H,s), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,31 - 3,25 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, dt, J = 8,8,3,9 Hz), 6,95 (2H, dt, J = 8,8, 3,9 Hz)Exemplo de Referência 7-2:
Produção de 4-(aminometil)-1 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 oude acordo com um método similar a este mas usando l-{4-[(l-ciclo-butilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }piperidin-4-ona obtido no Exemplo deReferência 21 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33 - 2,26 (16H, m), 2,54 -2.81 (3H, m), 2,66 (2H, s), 3,00 - 3,13 (2H, m), 3,23 - 3,34 (2H, m), 4,20 (1H,brs), 6,83 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz)
Exemplo de Referência 7-3:
Produção de 4-(aminometil)-1 - { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordocom um método similar a este mas usando l-{4-[(l-isopropil-piperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21-1 como ocomposto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,13 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,72- 1,84 (6H, m), 1,98 - 2,08 (2H, m), 2,42 - 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, s), 2,74 -2.82 (1H, m), 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,02 - 3,09 (2H, m), 3,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 4,26 - 4,34 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 6,6 Hz)
Exemplo de Referência 7-4:
Produção de 4-(aminometil)-1 - { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il}piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 oude acordo com um método similar a este mas usando l-{6-[(l-ciclobutil-piperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ona obtido no Exemplo deReferência 21-2 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,18 - 2,31 (16H, m), 2,56 -2,85 (3H, m), 2,65 (2H, s), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,18 - 3,31 (2H, m), 4,97 (1H,brs), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,81 (1H, d, J =2,9 Hz)
Exemplo de Referência 7-5:
Produção de 4-(aminometil)-l-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordocom um método similar a este mas usando l-{6-[(l-isopropil-piperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21-3 comoo composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,95 (10H, d, J = 5,9 Hz),1,44 - 1,61 (6H, m), 1,86 - 1,96 (2H, m), 2,21 - 2,30 (2H, m), 2,63 - 2,74 (5H,m), 2,93 (2H, td, J = 10,7, 3,4 Hz), 3,19 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 4,84 - 4,75(1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,74 (1H, d, J= 2,9 Hz)
Exemplo de Referência 7-6:
Produção de 4-(aminometil)-1 -(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} -fenil)piperidin-4-ol
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 oude acordo com um método similar a este mas usando l-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi }fenil)piperidin-4-ona obtido no Exemplo deReferência 21-4 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 3,0 Hz), 1,35 -2,35 (14H, m), 2,66 (2H, s), 2,92 - 3,12 (3H, m), 3,27 (2H, d, J = 9,0 Hz),3,95 - 3,98 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo de Referência 8:
Produção de N-({ l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-cloroacetamida
Uma suspensão de acetonitrila (5 L) de 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol (250 g, 800 mmol) obtido no Exemplo deReferência 7 e solução de carbonato de potássio aquoso (221,2 g, 1,6 mol)(2,5 L) foram misturados, e com agitação e resfriamento com gelo, cloreto decloroacetila (109,7 g, 971 mmol) foi adicionado às gotas a ela, e agitadodurante 40 minutos. Com resfriamento com gelo, metanol (2,5 L) foiadicionado a ela, depois diluída com clorofórmio, aquecida até a temperaturaambiente, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzidapara obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi colocado emsuspensão em solvente misto de tolueno/hexano, e filtrado sob sucção paraobter o composto intitulado (297 g, 95,5 %) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 1,56 - 1,60 (4H, m), 2,91 -2,99 (2H, m), 3,16 - 3,21 (4H, m), 4,15 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,89 (4H, s),7,33 - 7,45 (5H, m), 8,19 (1H, brs)
Exemplo de Referência 8-1:
Produção de 2-cloro-N- {[4-hidróxi-1 -(4-metoxifenil)piperidin-4-il]metil} -acetamida
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 8 oude acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-4-(metoxifenil)piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-1 no lugar de4-(aminometil)-1 -[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,71 - 1,80 (4H, m), 3,01 -3,01 (2H, m), 3,23 - 3,27 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,11(2H, s), 6,82 - 6,85 (2H, m), 6,92 (2H, dd, J = 8,8 Hz)
Exemplo de Referência 8-2:
Produção de 2-cloro-N- [(1 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -A-hidroxipiperidin-4-il)metil]acetamida
4-( Aminometil)-1 - {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ol (5 g, 13,9 mmol) obtido no Exemplo de Referência 7-2foi colocado em suspensão em dimetilformamida, e a 0°C, piridina (4,5 ml,55,6 mmol) e cloreto de cloroacetila (1,4 ml, 18,1 mmol) foram adicionados aeste nesta ordem e agitados durante 2 horas. Agua foi adicionada à esta paraparar a reação, e pH do sistema foi ajustado para 9 adicionando-se solução dehidróxido de sódio aquosa 4 N à esta. Depois, esta foi extraída com soluçãode metanol/clorofórmio a 10 %, lavada com solução salina saturada, e secacom sulfato de sódio. O solvente orgânico foi retirado por evaporação sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado com éterisopropílico/acetato de etila para obter o composto intitulado como um sólidomarrom claro (2,55 g, 42 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 - 2,24 (16H, m), 2,53 -2,85 (3H, m), 2,99 - 3,11 (2H, m), 3,19 - 3,32 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,8Hz), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,8 Hz)
Exemplo de Referência 8-3:
Produção de 2-cloro-N-[(4-hidróxi-l-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} piperidin-4-il)metil] acetamida
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 8-2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(amino-metil)-l-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ol obtido no Exemplo deReferência 7-3 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} piperidin-4-ol.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,71- 1,90 (6H, m), 2,05 (2H, brs), 2,48 (2H, brs), 2,89 (3H, brs), 3,02 - 3,08 (2H,m), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,11 (2H, s), 4,23 (1H, brs),6,84 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,00 (1H, brs)
Exemplo de Referência 8-4:
Produção de 2-cloro-N-[(l-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]acetamida
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 8-2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(amino-metil)-l-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ol obtido noExemplo de Referência 7-4 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-1 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} piperidin-4-ol.
1H-RMN (400MH, CDCl3) δ: 1,46 - 2,43 (16H, m), 2,58 - 2,86(3H, m), 3,00 - 3,12 (2H, m), 3,16 - 3,29 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,0 Hz),4,12 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 6,0 Hz),7,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo de Referência 9:
Produção de 9-[4-(benziloxifenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
Em temperatura ambiente, uma solução de N,N-dimetil-formamida (1,5 L) de N-({l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}-metil)-2-cloroacetamida (297 g, 766 mmol) obtida no Exemplo de Referência8 foi adicionada a uma solução de 2-metilbutan-2-ol (6 L) de terc-butóxido depotássio (233 g, 2,08 mol), e esta foi agitada durante 2,5 horas na temperaturaambiente. Ácido acético (100 ml) foi adicionado a esta, depois a solução dehidrogenocarbonato de sódio saturada foi adicionada a esta, e extraída comsolvente misto DE clorofórmio/metanol. A camada orgânica foi seca comsulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obterum produto bruto. O produto bruto resultante foi colocado em suspensão emsolvente misto de clorofórmio/hexano, e filtrada sob sucção para obter ocomposto intitulado (229,6 g, 85,0 %) como um sólido marrom.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,77 - 1,84 (2H, m), 2,04 (2H,d, J = 12,8 Hz), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,30 (2H, d, J = 2,4Hz), 4,21 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,02 (1H, brs), 6,89 - 6,94 (4H, m), 7,30 - 7,43(5H, m)
Exemplo de Referência 9-1:
Produção de 9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 9 oude acordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-N-{[4-hidróxi-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-il]metil}acetamida obtido no Exemplo deReferência 8-1 no lugar de N-({l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il} metil)-2-cloroacetamida.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,80 - 1,83 (2H, m), 2,05 (2H,d, J = 13,2 Hz), 2,99 - 3,06 (2H, m), 3,25 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,30 (2H,d, J = 2,4 Hz), 3,78 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,43 (1H, brs), 6,84 (2H, dt, J = 9,3,3,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo de Referência 9-2:
Produção de 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
T-butóxido de potássio (1,6 g, 14,6 mmol) foi dissolvido emum solvente misto de t-butanol (50 ml) e dimetilformamida (6 ml), e agitado atemperatura ambiente, e uma solução de dimetilformamida (2 ml) de 2-cloro-N-[(l-{4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -4-hidróxi-piperidin-4-il)metil]acetamida (2,54 g, 5,83 mmol) obtida no Exemplo de Referência 8-2foi adicionada às gotas a ela, durante 15 minutos. Esta foi agitada durante 4horas, depois água foi adicionada a esta para parar a reação. Esta foi extraídacom acetato de etila, lavada com solução salina saturada, e seca com sulfatode magnésio. O solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato:metanol/clorofórmio = 2/98 a 15/85) para obter o composto intitulado comoum sólido amarelo claro (1,6 g, 69 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,56 - 2,29 (16H, m), 2,53 -2,82 (3H, m), 2,95 - 3,08 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,29 (1H, s), 3,30 (1H,s), 4,17 - 4,26 (1H, m), 4,20 (2H, s), 6,31 (1H, brs), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz),6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo de Referência 9 - 3:
Produção de 9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 9-2ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-N-[(4-hidróxi-1 - { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} piperidin-4-il)metil] -acetamida obtido no Exemplo de Referência 8-3 como o composto de partida,no lugar de 2-cloro-N-[(l-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-hidroxipiperidin-4-ilmetil]acetamida.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,86 (4H,m), 1,93 - 2,09 (4H, m), 2,30 - 2,44 (2H, brm), 2,69 - 2,84 (3H, brm), 3,02(2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,4Hz), 4,14 - 4,25 (3H, m), 6,06 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d,J = 9,3 Hz)
Exemplo de Referência 9-4:
Produção de 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -onaO composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 9-2 ou deacordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-N-[(l-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -4-hidroxipiperidin-4-il)metil] -acetamida obtido no Exemplo de Referência 8-4 como o composto de partida,no lugar de 2-cloro-N-[(l-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-hidroxipiperidin-4-ilmetil]acetamida.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,04 - 3,31 (23H, m), 3,31 (2H, s), 4,20(2H, s), 5,09 (1H, brs), 6,02 (1H, brs), 6,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (4H, dd,J = 8,9, 2,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Exemplo de Referência 10:
Produção de 9-[4-(benzilóxi)fenil]-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecano-4-carboxilato de terc-butila
Em clorofórmio, 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona (5 g, 14,2 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9 foimisturado com dicarbonato de di-terc-butila (6,2 g, 28,4 mmol), trietilamina(1,45 g, 14,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (350 mg, 2,84 mmol), e este foiagitado durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reação foidiluída com clorofórmio, depois lavada com água e solução salina saturadanesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solventefoi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foipurificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato:clorofórmio/acetato de etila = 95/5 a 88/12), depois colocado em suspensãoem diéter isopropílico, e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado(5,34 g, 83 %) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,55 (9H, s), 1,77 - 1,84 (2H,m), 1,97 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,02 (2H, td, J= 11,2, 2,4 Hz), 3,25 (2H, dt, J =12,7, 3,9 Hz), 3,64 (2H, s), 4,22 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,91 (4H, s), 7,30 - 7,44(5H, m)Exemplo de Referência 11:
Produção de 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]-undecano-4-carboxilato de terc-butila
9-[4-(benzilóxi)fenil]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecano-4-carboxilato de terc-butila (5,34 g, 11,8 mmol) obtido noExemplo de Referência 10 foi dissolvido em solvente misto demetanol/acetato de etila, e paládio-carbono a 10 % (1,1 g, 1,03 mmol) foiadicionado a este, e agitado durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio.A solução de reação foi filtrada através de Celite, a Celite foi lavada comsolvente misto de clorofórmio/metanol, e o líquido precursor foi concentradopara obter o composto intitulado (4,54 g, 100 %) como um sólido violeta.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,57 (9H, s), 1,98 - 2,07 (4H, brm), 3,14 -3,32 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,23 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H,brs)
Exemplo de Referência 12:
Produção de 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona
9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecano-4-carboxilato de terc-butila (2 g, 5,52 mmol) obtido no Exemplo deReferência 11, bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina (2,37 g, 8,28mmol) produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US4751302), e carbonato de césio (5,4 g, 16,6 mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida, e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Asolução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e soluçãosalina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato desódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, para obterum produto bruto (terc-butila 3-oxo-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona) (2,64 g). Acido trifluoroacético foiadicionado ao produto bruto resultante com resfriamento com gelo, e agitadoa temperatura ambiente durante 1 hora. Com resfriamento com gelo, este foineutralizado adicionando-se solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa a este,e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com soluçãosalina saturada, seca com sulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensãoadicionando-se hexano a este, e filtrado sob sucção para obter o compostointitulado (1,58 g, 74 %) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 - 1,45 (2H, brm), 1,58-1,60 (4H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m), 1,93 - 1,99 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 13,2Hz), 2,42 (4H, brs), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,01 (2H, td, J = 11,7, 2,9 Hz),3,24 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3Hz), 4,20 (2H, s), 6,18 (1H, brs), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,9 Hz), 6,92 (2H, dt, J= 9,3, 3,9 Hz)
Exemplo de Referência 12-1:
Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 oude acordo com um método similar a este ou de acordo com uma combinaçãodo método com um método habitual mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido noExemplo de Referência 11, e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina obtido no Exemplo de Referência 4 no lugar de bromidreto de1 -(3 -bromopropil)piperidina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 -1,72 (6H, m), 1,77 - 1,84 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 12,7Hz), 2,50 (2H, brs), 2,85 - 2,92 (2H, brm), 3,01 (2H, td, J - 2,8, 11,7 Hz),3,24 (2H, dt, J = 3,4, 12,2 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3Hz), 4,21 (2H, s), 6,03 (1H, s), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J =9,3, 3,4 Hz)
Exemplo de Referência 12-2:
Produção de 9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 oude acordo com um método similar a este ou de acordo com uma combinaçãodo método com um método habitual mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido noExemplo de Referência 11, e bromidreto de l-(3-bromopropil)pirrolidinaproduzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302),no lugar de bromidreto de l-(3-bromo-propil)piperidina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,77 - 1,84 (6H, m), 2,00 -2,06 (4H, m), 2,62 (4H, brs), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,01 (2H, td, J = 11,7,2,9 Hz), 3,24 (2H, dt, J = 12,7, 4,9 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,98 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,21 (2H, s), 6,05 (1H, brs), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92(2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz)
Exemplo de Referência 12-3:
Produção de 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 oude acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtidono Exemplo de Referência 11, e bromidreto de (2S)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina obtido no Exemplo de Referência 4-1 no lugar de bromidretode l-(3-bromopropil)piperidina.
Exemplo de Referência 12-4:
Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 oude acordo com um método similar a este ou de acordo com uma combinaçãodo método com um método habitual mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido noExemplo de Referência 11, e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina obtido no Exemplo de Referência 4-2 no lugar de bromidretode l-(3-bromopropil)piperidina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 -1,46 (1H, m), 1,56 - 1,84 (4H, m), 1,87 - 2,21 (7H, m), 2,24 - 2,32 (1H, m),2,93 - 3,04 (3H, m), 3,15 - 3,29 (5H, m), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,19 (2H, s),6,64 (1H, brs), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Exemplo de Referência 13:
Produção de 8-(4-metoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona
4-(Aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol (1 g, 4,23mmol)obtido no Exemplo de Referência 7-1 foi misturado com trifosgênio(1,26 g, 4,23 mmol) em clorofórmio, e agitado durante a noite na temperaturaambiente. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, depois solução decarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada a esta, extraída comclorofórmio e lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi secacom sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressãoreduzida para obter o composto intitulado (1,17 g, 100 %) como um sólidobranco.
1H-RMN (400N Hz, CDCl3) δ: 1,97-2,15 (4H, m), 3,26 (4H,brs), 3,46 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,99 (1H, brs), 6,86-7,01 (4H, m)
Exemplo de Referência 13-1:
Produção de 8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-onaO composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro,de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou deacordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ol obtido no Exemplo deReferência 7-2 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,59 - 2,17 (16H, m), 2,53 -2.83 (3H, m), 3,14 - 3,28 (4H, m), 3,39 (2H, s), 4,21 (1H, brs), 4,95 (1H, brs),6.84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo de Referência 13-2:
Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou deacordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ol obtido no Exemplo deReferência 7-3 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (4H, brs), 1,67 (6H, s),1.85 - 2,19 (7H, m), 2,95 - 3,31 (6H, m), 3,35 - 3,47 (3H, m), 6,83 (2H, d, J =9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo de Referência 13-3:
Produção de 8- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il} -1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou deacordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ol obtido no Exemplo deReferência 7-4 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 - 2,13 (16H, m), 2,65 -2,97 (3Η, brm), 3,15 - 3,24 (4H, m), 3,40 (2H, s), 5,03 (1H, brs), 5,19 (1H,brs), 6,65 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,79 (1H, d, J =2,9 Hz)
Exemplo de Referência 13-4:
Produção de 8- { 6-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il} -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou deacordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ol obtido no Exemplo deReferência 7-5 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 - 1,84 (2H,m), 1,87 - 1,99 (2H, m), 2,00 - 2,17 (4H, m), 2,35 - 2,48 (2H, m), 2,75 - 2,85(2H, m), 2,75 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,14 - 3,26 (4H, m), 3,40 (2H, s), 4,93 - 4,94(1H, m), 5,18 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (3H, dd, J = 9,3, 2,9Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo de Referência 13-5:
Produção de 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido marromclaro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 oude acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)piperidin-4-ol obtido no Exemplode Referência 7-5 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,44 -2,48 (14Η, m), 2,94 - 3,03 (1Η, m), 3,16 - 3,24 (4Η, m), 3,39 (2Η, s), 3,94 -4,01 (2Η, m), 5,30 (1Η, brs), 6,83 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz)
Exemplo de Referência 14:
Produção de 8-(4-hidroxifenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
8-(4-Metoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona(8,43 g, 32,1 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13 foi dissolvido emclorofórmio, e a O0C, solução de tribrometo de boro/diclorometano 1,0 M (96ml, 96,4 mmol) foi adicionada às gotas a este, e agitado durante a noite natemperatura ambiente. A 0°C, a solução de reação foi neutralizadaadicionando-se solução de carbonato de sódio saturada aquosa a este, eextraído com solvente misto clorofórmio/metanol (4/1). A camada orgânicafoi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em umsolvente misto de clorofórmio/metanol, e filtrado sob sucção para obter ocomposto intitulado (7,46 g, 93,4 %) como um sólido marrom.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,35 - 2,38 (2H, m), 3,34(2H, s), 3,53 (2H, brs), 3,63 - 3,66 (2H, brm), 3,78 - 3,83 (2H, brm), 6,94 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo de Referência 15:
Produção de 8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona
8-(4-Hidroxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona(1,72 g, 6,92 mmol) obtido no Exemplo de Referência 14, l-(3-cloropropil)cloridreto de piperidina (1,51 g, 7,62 mmol) produzido de acordocom o método descrito em uma patente, W003/101931 ou de acordo com ummétodo similar a este, e carbonato de potássio (2,87 g, 20,76 mmol) forammisturados em DMF, e agitados durante a noite a 80°C. O solvente foiretirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido emclorofórmio, e lavado com água e solução salina saturada nesta ordem. Acamada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado porevaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão emsolvente misto de acetato de etila/éter dietílico (1/1), e filtrado sob sucçãopara obter o composto intitulado (1,45 g, 56 %) como um sólido marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (2H, s), 1,66 (4H, s), 1,89- 1,96 (2H, m), 1,99 - 2,06 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,51 - 2,57(6H, m), 3,20 (4H, dd, J = 9,0, 3,7 Hz), 3,39 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz),5,36 (1H, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J - 8,8 Hz)
Exemplo de Referência 16:
Produção de 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina
5-Bromopiridin-2(lH)-ona (17,4 g, 100 mmol) foi misturadocom sulfato de sódio (1,42 g, 10 mmol) e ácido 2-(fluorossulfonil)difluoro-acético (11,4 ml, 100 mmol) em acetonitrila, e agitados durante a noite natemperatura ambiente. Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada à solução de reação, e o solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado comsolução salina saturada, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e osolvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato deetila/hexano = 20/80 a 50/50) para obter o composto intitulado (18,75 g, 84%) como uma substância oleosa amarelo claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,83 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,40(1H, t, J = 72,7 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo de Referência 17:
Produção de 5-bromo-2-isopropoxipiridina
5-Bromopiridin-2(lH)-ona (5 g, 28,7 mmol) e carbonato depotássio (9,93 g, 71,8 mmol) foram misturados em sulfóxido de dimetila, e natemperatura ambiente, 2-iodoisopropila (3,73 ml, 37,3 mmol) foi adicionado aeste, e agitado a temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reaçãofoi diluída com acetato de etila, e lavada com água e solução salina saturadanesta ordem. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solventefoi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato deetila/hexano = 20/80 a 50/50) para obter o composto intitulado (4,72 g, 76 %)como uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,33 (6H, d, J = 6,3 Hz), 5,18-5,28 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J - 8,8, 2,9 Hz), 8,17(1H, d, J = 2,0 Hz)
Exemplo de Referência 18:
Produção de 4-[(5-nitropiridin-2-il)óxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O composto intitulado foi obtido como um sólido amareloclaro, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-5-nitropiridina como o composto de partida no lugar de 4-fluoro-l-nitrobenzeno.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,67 - 1,83 (2H,m), 1,94 - 2,07 (2H, m), 3,23 - 3,36 (2H, m), 3,70 - 3,86 (2H, m), 5,29 - 5,39(1H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 9,6, 2,7 Hz), 9,05 (1H, d, J= 2,7 Hz)
Exemplo de Referência 19:
Produção de l-isopropil-4-(4-nitrofenóxi)piperidina
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(4-nitrofenóxi)piperidina como o composto de partida.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,81 -1,92 (2H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,40 - 2,51 (2H, m), 2,74 - 2,85 (3H, m),4,40 - 4,48 (1H, m), 6,95 (2H, d, J - 9,3 Hz), 8,19 (2H, d, J - 9,3 Hz)Exemplo de Referência 19-1:
Produção de 2-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridina
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-nitro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina, que foi obtido através da remoção de Bocde 4-[(5-nitropiridin-2-il)óxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila obtido noExemplo de Referência 18, como o composto de partida.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,58 - 2,27 (12H, m), 2,56 -2,84 (3H, m), 5,21 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 9,2,2,8 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Exemplo de Referência 19-2:
Produção de 2-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridin 4-metil-benzenossulfonato
O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, deacordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-nitro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina, que foi obtido através de remoção de Bocde 4-[(5-nitropiridin-2-il)óxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila obtido noExemplo de Referência 18, como o composto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 1,28 (6H, t, J = 5,1 Hz),1,82 - 1,87 (1H, m), 2,19 - 2,20 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,35 (2H, d, J = 9,3Hz), 3,10 - 3,26 (2H, m), 3,47 - 3,58 (2H, m), 5,32-5,48 (1H, m), 7,06 - 7,09(1H, m), 7,13 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,51 - 8,57 (1H,m), 9,16 (1H, brs), 9,09 (1H, dd, J = 2,1, 7,2 Hz)
Exemplo de Referência 20:
Produção de 4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]anilina
O composto intitulado foi obtido como um sólido, de acordocom o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 1-isopropil-4-(4-nitrofenóxi)piperidina obtido no Exemplo de Referência 19,como o composto de partida.
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,05 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,73 -1,81 (2H, m), 1,95 - 1,97 (2H, m), 2,32 - 2,38 (2H, m), 2,71 - 2,81 (3H, m),4,07 - 4,11 (1H, m), 6,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz)
Exemplo de Referência 20-1:
Produção de 5-amino-2-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina
O composto intitulado foi obtido como um marrom líquido, deacordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridina obtido no Exemplo deReferência 19-1, como o composto de partida.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 - 2,25 (10H, m), 2,50 -2,78 (3H, m), 3,15 - 3,51 (2H, m), 4,82 - 4,98 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Exemplo de Referência 20-2:
Produção de 5-amino-2-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa,de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente(W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-metilbenzenossulfonato de 2-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridinaobtido no Exemplo de Referência 19-2, como o composto de partida.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,75 -1,83 (2H, m), 2,04 - 2,08 (2H, m), 2,39 - 2,46 (2H, m), 2,73 - 2,84 (3H, m),3,37 (2H, brs), 4,87 - 4,94 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,04 (2H, dd, J =2,1, 6,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Exemplo de Referência 21:
Produção de 1 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} piperidin-4-ona4-[(1-Ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]anilina (41 g, 170 mmol)produzido de acordo com um método descrito em uma patente(W02005/077905) e carbonato de potássio (33 g, 238 mmol) foram colocadosem suspensão em etanol (1,35 L) e água (470 ml), e com aquecimento sobrefluxo, uma solução aquosa (cerca de 200 ml) de l-etil-l-metil-4-oxopiperidínio (64 g, 238 mmol), que foi produzida de l-metilpiperidin-4-onade acordo com um método descrito na literatura (Organic Letters, Vol. 1,1999, páginas 1261 - 1262), foi adicionada às gotas a este, durante 1 hora.Esta foi ainda agitado durante 2 horas. Depois disto foi deixada esfriado,etanol foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foiaplicado a extração por separação líquido-líquido adicionando-se água (700ml) e clorofórmio (400 ml) a esta. Depois, a camada aquosa foi extraída trêsvezes com clorofórmio (400 ml), e a camada orgânica foi seca com sulfato demagnésio. O solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: metanol\clorofórmio= 2/98 a 4/96) e cristalizado de éter isopropílico/hexano =1/9 para obter ocomposto intitulado como um sólido marrom claro (28 g, 50 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,58 - 2,50 (12H, m), 2,56(4H, t, J = 6,1 Hz), 2,62 - 2,79 (2H, m), 2,88 (1H, brs), 3,47 (4H, t, J = 6,1Hz), 4,30 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplo de Referência 21-1:
Produção de l-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]anilina obtido no Exemplo de Referência 20 comoo composto de partida, no lugar de 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]anilina.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,92 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,52- 1,66 (6H, m), 1,76 - 1,86 (2H, m), 2,44 - 2,50 (2H, m), 2,63 (2H, s), 2,74 -2,88 (3Η, m), 2,82 - 2,98 (2Η, m), 4,03 - 4,12 (1Η, m), 6,89 (2Η, d, J = 6,0Hz), 7,01 (2Η, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo de Referência 21-2:
Produção de 1 - { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} piperidin-4-ona
O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, deacordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21 ou de acordocom um método similar a este mas usando 5-amino-2-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina obtido no Exemplo de Referência 20-1 como o composto de partida,no lugar de 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]anilina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,57 - 1,97 (6H, m), 1,98 -2,25 (6H, m), 2,58 (4H, t, J = 6,1 Hz), 2,60 - 2,81 (3H, m), 3,44 (4H, t, J = 6,1Hz), 4,89 - 5,04 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,9Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz)
Exemplo de Referência 21-3:
Produção de 1 - { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} piperidin-4-ona
O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21 oude acordo com um método similar a este mas usando 5-amino-2-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina obtido no Exemplo de Referência 20-2 comoo composto de partida, no lugar de 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-anilina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (6H, d, J = 5,1 Hz), 1,78 -1,87 (2H, m), 2,06 - 2,14 (2H, m), 2,42 - 2,52 (2H, m), 2,60 (4H, t, J = 4,5Hz), 2,76 - 2,88 (3H, m), 3,46 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,94 - 5,02 (1H, m), 6,71(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 2,1, 6,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz)
Exemplo de Referência 21-4:
Produção de 1 -(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi}fenil)piperidin-4-onaO composto intitulado foi obtido como uma substância oleosamarrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-metilbenzenossulfonato de 4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}-anilinaproduzido de acordo com um método descrito em uma patente(W02005/077905), como o composto de partida no lugar de 4-[(l-ciclo-butilpiperidin-4-il)óxi]anilina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 -1,49 (1H, m), 1,67 - 1,82 (2H, m), 1,89 - 2,02 (3H, m), 2,09 - 2,26 (2H, m),2,27 - 2,38 (1H, m), 2,57 (4H, t, J = 6,1 Hz), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,16 - 3,23(1H, m), 3,46 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,95 - 4,04 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Exemplos de teste farmacológico com os compostos dainvenção são mostrados abaixo.
Exemplo de Teste Farmacológico 1: teste de inibição de ligação ao análogo de histamina
Uma seqüência de cDNA que codifica um receptor dehistamina-H3 humano (ver WOOO/39164) foi clonada com vetores deexpressão pCR2.1, pEFlx (da Invitrogen) e pCI-neo (da Promega). O vetor deexpressão resultante foi transfectado em células hospedeiras, HEK293 eCHO-Kl (American Type Culture Collection), de acordo com um processo delipídeo catiônico [ver Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America, Vol., 84, página 7413 (1987)] para obter célulasde expressão do receptor de histamina-H3.
Um espécime de membrana preparado das células tendoexpressado um receptor de histamina-H3 foi incubado em um tampão deensaio (50 mM de tampão Tris, pH 7,4) junto com um composto de teste e20.000 cpm [3H]N -α-metilistamina (da NEN) neste, a 250C durante 2 horas, edepois filtrado através de um filtro de vidro GF/C. Depois de lavada com 50mM de tampão Tris (pH 7,4), a radioatividade no filtro de vidro foideterminada. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜde tioperamida (da SIGAM), e a concentração inibitória de 50 % (IC5o) docomposto de teste para a ligação de N-alfa-metilistamina específica foicalculada [Molecular Pharmacology, Vol. 55, página 1101 (1999)]. A IC50dos compostos de teste é mostrada na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 288</column></row><table>
Como no acima, os compostos da invenção inibiramfortemente a ligação de N-alfa-metilistamina (análogo de histamina) aoreceptor de histamina-H3.
Exemplo de Teste Farmacológico 2: teste para o efeito antagonístico para oconsumo de água induzido pelo agonista seletivo do receptor de histamina-H3, R-a-metilistamina
Sob anestesia com cetamina xilazina (74 e 11 mg/kg deadministração única intraabdominal), um dispositivo estereotático cerebral foifixado no terceiro ventrículo de um rato SD macho (7 a 10 semanas de idade,300 a 300 g), e uma cânula de guia contínua (calibre 26, 11 mm decomprimento) foi inserida nele e fixada com uma resina dental. A posição daponta da cânula de guia é a 2,2 mm depois do bregma na linha mediana, e emuma profundidade de 8 mm da superfície do crânio. Depois de um prazo derestauração de cerca de 1 semana, R-a-metilistamina (0,3 μg/l μL/cabeça, 30% de propileno glicol líquido) foi administrada no terceiro ventrículo. Umcomposto de teste (composto do Exemplo 3-8) colocado em suspensão emuma solução de metil celulose aquosa a 0,5 % foi oralmente administrado aorato antes de 2 horas antes da administração de R-a-metilistamina; e depoisda administração de R-a-metilistamina, a quantidade de água bebida pelo ratodurante 1 hora foi medida. Como um resultado, o composto de teste em umadose de 30 mg/kg inibiu significantemente o aumento no consumo de águainduzido pela administração de R-a-metilistamina no terceiro ventrículo ouno rato.
Exemplo de Teste Farmacológico 3: teste para transição de fluidocerebral/cerebroespinhal
Um composto de teste (composto do Exemplo 3-8) foi oral ouintravenosamente administrado a um rato macho SD (7 a 10 semanas deidade, 200 a 400 g), e sob anestesia com éter durante um períodopredeterminado de tempo, o sangue total foi coletado dele através da aortaabdominal deste usando uma seringa processada com heparina. Em seguida, apele da cabeça foi cortada, e uma agulha dental de 30 G foi fixada na espinhacervical para penetrar a cavidade sub-aracnóide. Por intermédio de um tuboconectado à agulha dental de 30 G, de 50 a 100 μΐ do fluido cerebroespinhalforam coletados em uma seringa de 1 mL, e depois o cérebro foi retirado. Aamostra de sangue foi centrifugada (4°C, 6000 revoluções, 10 minutos), e oplasma resultante foi agitado com etanol (contendo uma substância de padrãointerno) em uma quantidade de três vezes deste adicionado à ela.
A amostra cerebral foi homogeneizada com 2 mL de água adicionada à esta; e um partedela foi retirada e agitada com etanol (contendo uma substância de padrãointerno) em uma quantidade de três vezes deste adicionado à ela. O fluidocerebroespinhal foi agitado com etanol (contendo uma substância de padrãointerno) em uma quantidade de três times deste adicionado à ela. As amostrasacima foram deixadas a -20°C durante 20 minutos, depois centrifugadas (4°C,12,000 g, 10 minutos), e o sobrenadante foi analisado através de LC/MS/MS.
De acordo com um método de curva de calibração relativa, a concentração docomposto no plasma, no cérebro e no fluido cerebroespinhal foi determinada.Como um resultado, a concentração do composto de teste no cérebro foi de0,99 nmol/g, que no fluido cerebroespinhal foi de 0,074 μΜ e que no plasmafoi de 0,6 μΜ, depois de 2 horas depois da administração oral (10 mg/kg).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A invenção fornece uma substância nobre que age como umefeito antagonístico do receptor de histamina-H3 ou efeito agonístico reverso,ou isto é, age como um antagonista ou agonista inverso do receptor dehistamina-H3 em corpos vivos, e é portanto útil como um preventivo ou ummedicamento para doenças do sistema metabólico, por exemplo, obesidade,diabete, distúrbio de secreção hormonal, hiperlipidemia, gota e esteatosehepática, para doenças do sistema circulatório, por exemplo, estenocardia,insuficiência cardíaca aguda/congestiva, infarto cardíaco, arteriosclerosecoronária, hipertensão, nefropatia e distúrbio eletrolítico, para distúrbio dosono e vários doenças acompanhadas por distúrbio do sono, por exemplo,hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomnia verdadeira,narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono, síndromede apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome da fadiga crônica,distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti-higiênicas do sono detrabalhadores noturnos, insônia idiopática, insônia repetitiva e insôniaverdadeira, e para doenças do sistema nervoso central e periférico, porexemplo, bulimia, distúrbio emocional, depressão, ansiedade, delírio,demência, esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade,distúrbio de memória, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio do sono,distúrbio de percepção, distúrbio de movimento, parestesia, disosmia,epilepsia, resistência à morfina, dependência de medicamento e alcoolismo.

Claims (30)

1. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, caracterizados pelo fato de que são de uma fórmula (I):<formula>formula see original document page 291</formula>[em que,R1 representa um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3substituintes selecionados de um grupo substituinte a; um grupo heteroarilade 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupoque consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo deoxigênio, e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do gruposubstituinte a; um grupo heteroarilalquila opcionalmente tendo de 1 a 3substituintes selecionados do grupo substituinte a; um grupo aralquilaopcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituintea; ou um grupo arilcarbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintesselecionados do grupo substituinte a; e o grupo heteroarila pode formar umanel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila;R2 representa um grupo arila; um grupo heteroarila tendo de 1a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupo ciano;um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior; ou um grupo hidróxi; ouR1 e R2, tomados juntos, podem formar um grupo heterocíclicoalifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de umgrupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e umátomo de oxigênio, o grupo heterocíclico alifático pode formar ainda um anelcondensado com um grupo fenila ou um grupo piridila, o grupo heterocíclicoalifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionadosde um grupo substituinte β, o grupo fenila ou o grupo piridila que podem sercondensados com o grupo heterocíclico alifático para formar um anelcondensado pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentesselecionados de um grupo substituinte γ;R3 representaa) um grupo de uma fórmula (II-l): <formula>formula see original document page 292</formula> (em que R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada umrepresentando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo denitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclicode 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, umgrupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; ml indica um número inteiro de-2 a 4; o átomo de hidrogênio em -(CH2)ml- pode ser substituído com umgrupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono),b) um grupo de uma fórmula (II-2): <formula>formula see original document page 292</formula> (em que R6 representa um grupo alquila inferior ou um grupocicloalquila; m2 indica um número inteiro de 0 a 4), ouc) um grupo de uma fórmula (II-3):<formula>formula see original document page 293</formula>(em que ReR podem ser os mesmos ou diferentes, cada umrepresentando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio; ou R7 e R8 , tomados juntos com o átomo denitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclicode 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, umgrupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; m3 indica um número inteiro deO a 4),X1 a X4 são todos átomos de carbono, ou 1 ou 2 de Xi a X4 sãoátomos de nitrogênio, e o restante são átomos de carbono; e quando Xi a X4são átomos de carbono, então Xi a X4 podem ser substituídos com um grupoalquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou umgrupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído comum átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiinferior, ou um grupo ciano ou um átomo de halogênio],Grupo substituinte a: um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído com um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio, e um átomo dehalogênio,Grupo substituinte β: um átomo de halogênio; um grupo oxo;um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo dehalogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxiinferior; um anel hetero alifático contendo nitrogênio, de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído com um grupo oxo ou um grupo alquila inferior, eopcionalmente tendo 1 ou 2 ligações duplas no anel; um grupo aralquila; umgrupo heteroarilalquila; um grupo alquilsulfonila inferior; um grupocicloalquilsulfonila; um grupo arila; e um grupo heteroarila (o grupoaralquila, o grupo heteroarilalquila, o grupo alquilsulfonila inferior, o grupocicloalquilsulfonila, o grupo arila e o grupo heteroarila podem ser substituídoscom um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupoalcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo cicloalquilaopcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo dehalogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomode halogênio (quando o grupo tem dois de tais grupos alcóxi inferior, elespodem formar, tomados juntos, um anel de 5 ou 6 membros), um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquilsulfonila, umgrupo cicloalquilsulfonila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupoalquilaminocarbonila, um grupo alcanoilamino, um grupo alquilamino ou umgrupo dialquilamino),Grupo substituinte γ: um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, umgrupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio,e um átomo de halogênio.
2. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 éum grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo substituinte a, ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio e opcionalmentetendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte a.
3. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de queR2 é um grupo arila, um grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomode enxofre e um átomo de oxigênio, ou um grupo ciano, um grupo alquilainferior, ou um grupo hidróxi.
4. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 eR25 tomados juntos, formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6membros opcionalmente tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de umgrupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e umátomo de oxigênio, e o grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dosmesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β.
5. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 eR , tomados juntos, formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consistede um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ogrupo heterocíclico alifático forma um anel condensado com um grupo fenilaou um grupo piridila, o grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dosmesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β, e ogrupo fenila ou o grupo piridila condensado com o grupo heterocíclicoalifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionadosdo grupo substituinte γ.
6. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ogrupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros formado por R1 e R2 ,tomados juntos, e opcionalmente tendo 1 ou 2, dos mesmos substituintes oudiferentes selecionados do grupo substituinte β é um grupo de uma fórmula(III):<formula>formula see original document page 296</formula>[em que X5 representa um átomo de oxigênio ou uma únicaligação; Xe representa um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio; Xjrepresenta um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; Xs representaum átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; quando X8 é um átomo decarbono, então o grupo pode ser condensado com um grupo fenila ou umgrupo piridila para formar um anel condensado no sítio entre X8 e o átomo decarbono adjacente a X8].
7. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que ogrupo formado por R1 e R2 , tomados juntos, é um grupo selecionado degrupos de uma fórmula (III-1):<formula>formula see original document page 296</formula>[em queR9 representa1) um grupo alquila inferior opcionalmente substituído comum átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior,2) um grupo arila,3) um grupo aralquila,4) um grupo heteroarilalquila, ou5) um grupo heteroarila, em que os grupos arila, aralquila,heteroarilalquila e heteroarila podem ser substituídos com um átomo dehalogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupoalcóxi inferior ou de 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo ciano,um grupo hidróxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila,um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquilaminocarbonila, umgrupo alcanoilamino, um grupo alquilamino ou um grupo dialquilamino;R10 representa um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um grupo alquilsulfonilainferior;X9 a Xi2 representam um átomo de carbono ou um átomo denitrogênio, em que o átomo de carbono pode ser independentementesubstituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com umátomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferioropcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo cianoou um átomo de halogênio].
8. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que ogrupo formado por ReR, tomados juntos, é um grupo de uma fórmula (III-2) ou uma fórmula (III-3):<formula>formula see original document page 297</formula>[em que R9 é o mesmo como acima].
9. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que ogrupo formado por ReR, tomados juntos, é um grupo de uma fórmula (III- 4), uma fórmula (III-5) ou uma fórmula (III-6):<formula>formula see original document page 298</formula>[em que R105 X9, X10, Xn e X12 são os mesmos como acima].
10. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizados pelo fato de que Xi a X4 são todos átomos de carbono.
11. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizados pelo fato de que um ou dois de Xi a X4 são átomos denitrogênio, e o restante são átomos de carbono.
12. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizados pelo fato de que R é uma fórmula (II-I) e ml é 3.
13. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizados pelo fato de que R é uma fórmula (II-2) e m2 é 1 ou 2.
14. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é o seguinte:- 1 '-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],- 4-fenil-1 -[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol,- 3-fenil-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] -decan-2-ona,- 1'-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]-3-ona,- 4-fenil-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,- 9- [4-(3 -((2S)-2-metilpirrolidin-1 -il)propóxi)fenil] -4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] undecan-3 -ona,- 9-[4-(3-((3 S)-3-metilpiperidin-l-il)propóxi)fenil]-4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,trifluoroacetato de 4-(4-fluorofenil)-1-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol,trifluoroacetato de l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-4-piridin-3 -ilpiperidin-4-ol,trifluoroacetato de 4-(4-metoxifenil)-1 - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol,trifluoroacetato de 5-fluoro-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina],trifluoroacetato de 5-fluoro-l '-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil] -3 H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -3 -ona,trifluoroacetato de 7-fluoro-1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,trifluoroacetato de 5-metóxi-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l ,4'-piperidin]-3-ona,trifluoroacetato de 6-metóxi-1' - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3 H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,trifluoroacetato de 7-metóxi-1'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona,trifluoroacetato de l'-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-1H-espiro [furo [3,4-c]piridina-3,4' -piperidin] -1 -ona,trifluoroacetato de l-(metilsulfonil)-l'-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina],trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-7-fluoro-Γ-[4-(3-piperidin-- 1 -ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4' -piperidina],trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-5-fluoro-l'-[4-(3-piperidin·- 1 -ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4' -piperidina],trifluoroacetato de 4-terc-butóxi-1' - [4-(3 -piperidin-1 ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona,trifluoroacetato de 1 -(etilsulfonil)-1' - [4-(3 -piperidin-1 ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina],trifluoroacetato de 3,3-dimetil-r-[4-(3-piperidin-1 ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],trifluoroacetato de 3 -metil-1' - [4-(3 -piperidin-1 ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],trifluoroacetato de l'-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3,4-diidroespiro [cromeno-2,4' -piperidina],trifluoroacetato de fenil{ l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-il}metanona,trifluoroacetato de 4-fenil-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidina-4-carbonitrila,trifluoroacetato de 4-benzil-1 - [4-(3 -piperidin-1 ilpropóxi)fenil]piperidina-4-carbonitrila,trifluoroacetato de 4-metil-4-fenil-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-piperidina,trifluoroacetato de 4,4-difenil-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidina,trifluoroacetato de 4-(3-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-1·ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol,- 4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(6-fluoropiridin-3 -il)-9- [4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(metoxifenil)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(4-metilfenil)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil]-4-(2-metilpiridin-5 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,- 4-(3,4-difluorofenil)-9- [4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(2,4-difluorofenil)-9- [4- {3 - [(3 S)-3 -piperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-fenil-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]-undecan-3 -ona,- 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-4-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,- 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,- 4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(6-isopropoxipiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(6-isopropoxipiridin-3 -il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-[6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(2-metoxipirimidin-5 -il)-9- [4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pinOlidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(2-metoxipiridin-5-il)-9- [4- { 3 - [(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-metoxipirídin-3 -il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(4-fluorofenil)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(4-metoxifenil)-9-(4-{ 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-( 1,3 -benzodioxol-5-il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 -[(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona,-4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-( 1 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-piridin-2il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(5-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(4-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(3 -metilpiridin-2-il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(5 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(3 -tienil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(2-tienil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3-pirrolidin-l -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-fluoropiridin-3 -il)-9- [4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-( 1,3-tiazol-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-3 -(4-fluorofenil)-8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa--3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona,-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro- [4,5 ] decan-2-ona,-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro- [4,5] decan-2-ona,-3-(6-fluoropiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 - [6-(trifluorometil)piridin-3 -il] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,-3-(2-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin- l-ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-- 3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona,-3-(2-fluoropiridin-4-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,-3-[6-(difluorometii)piridin-3-il]-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3-(5-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin- l-ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3-(6-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3-(3-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--3,8 -diazaespiro- [4,5 ] decan-2 -ona,-3-(4-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3-(3-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3 -(6-metoxipiridin-3 -il)-8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3-(6-metilpiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3-(2-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -3 - [4-(trifluorometóxi)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,-4-( 1 -etil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-pirazin-2il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-piridin-2il-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(3 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-( 1 -etil-5 -metil-6-οχο-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-l-il]propóxi}fènií)-l-oxa-4,9-d^-4-( 1 -etil-5 -metóxi-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- {3 - [(3 S)--3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(5 -metoxipiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(5 -fluoropiridin-2-il)-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-5 - [9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,-9-(4-{3- [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(3 -metilpiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4- [ 1 -(difluorometil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il] -9-(4- { 3 -[(3 S)-3-metilpiperidin- l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan--3-ona,-4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-4-pirazin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,-4-(3,4-difluorofenil)-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(2,4-difluorofenil)-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -4- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-[4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(5 -metoxipirazin-2-il)-9- [4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(4-clorofenil)-9- [4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-[4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-[4-(trifluorometil)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-[9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]benzonitrila,-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4- [4-(metilsulfonil)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-pirazin--2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(3-metilpiridin-2-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-piridin-3 -il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4- [5 -(trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona,-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(5 -metoxipiridin-3 -il)-9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 5- [9-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,- 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-piridin-3il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]imdecan-3-ona,- 4-(2-metoxipirimidin-5 -il)-9-(4- { 3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 5 - [9-(4- {3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila,- 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- {3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 3-etil-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,- 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3-(2-etoxipirimidin-5-il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-8-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3 -(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 5 -[8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-2-oxo-1oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il]nicotinonitrila,- 8-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -pirazin-- 2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3 -(2-metoxipirimidin-5 -il)-8-(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3-(5-metoxipiridin-3-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,- 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(4-metoxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metilpiridin-3 -il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-isopropil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,- 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,- 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-3-il)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluorometil)piridin-3 -il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil}-A- [3 -(trifluorometil)piridin-2-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-imidazo [1,2-a]piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(3 -metilpiridin-2il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(4-fluorofenil)-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-6-οχο--1,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-fluoropiridin--4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -etil-6-οχο-1,6diidropiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-piridin-3 -il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-5 -(9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -oxo-1 -oxa--4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin--2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-etil-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,-9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil }-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin--3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(3 -metoxipiridin--2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-5-(9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,-4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin--2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin--3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil--1H-pirazol-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona,-9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil--1H-pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-piridin-3 -il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-5 -(9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [4-(metilsulfonil)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-fluoropiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [6-(difluorometóxi)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(4-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-etil-1 -oxa--4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(2-metoxipirímidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(5=metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metilpiridin-3il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-5 -(8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -2-oxo-1 -oxa--3,8-diazaespiro-[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -piridin-3 -il-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5] decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -imidazo [1,2-a]piridin-3 -il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(3 -metilpiridin-2il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-fluoropiridin--3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 - [4-(metilsulfonil)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(2-fluoropiridin--4-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-6-οχο--1,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-3 -etil-8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa-3,8-uiazaespiro-[4,5]decan-2-ona,-8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-5 -(8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -2-oxo-1 -oxa-3,8diazaespiro-[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila,-8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -pirazin-2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8-{ 4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil}-3-(5-metoxipiridin--2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(3 -metoxipiridin--2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(6-metoxipiridin--3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(5 -metoxipiridin--3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(3 -metilpiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipiridin-2-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona,-8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5-fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -etil-1 -oxa--3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8-{6-[(1 -ciclobutilDÍDeridin-4-iDóxilOÍridin-3-il)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-etoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil-1H-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,5-(8-{6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3J8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 - [5 -(trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- { 6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5 -metoxipirazin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,8- {6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(2-metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,5-(8- {6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila,-8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-8- { 6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil--1H-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(3 -metoxifenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa--4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(4-fluorofenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa--4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-fluoropiridin-3 -il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-metoxipiridin-3 -il)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-metil-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-metil-9-(4- {3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-etil-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona,-9-(4- {3 - [(3 S)-3-metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-propil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-isopropil-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-isopropil-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-4-( 1 -etilpropil)-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-ciciopropil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-ciclobutil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)--1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-ciclobutil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-ciclopentil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-ciclo-hexil-9-(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-benzil-9-(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-4-benzil-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona,-4-benzil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,-4-(3 -fluorofenil)-9- [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa--4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,-4-(2-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,-4-(2-fluoropiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-4-etil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,-4-etil-9- [4-(3 -(3 S)-metilpiperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona,- 4-metil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] -undecan-3 -ona,- 8-[4-(3-(3 S)-metilpiperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-3-fenil-1 -oxa--3,8-diazaespiro[4,5jdecan-2-ona,-3-(4-hidróxifenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa--3-8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona,-9- [4-( 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-etil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona,-9-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin--3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona,-9-{4-[(l -ciclopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona,-4-ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa--4.9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, ou-4-ciclobutil-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -1 -oxa--4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
15. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
16. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 4-metil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
17. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpiirolidin-1-il]propóxi} fenil)-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila.
18. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
19. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
20. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona.
21. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-etil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
22. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3 -ona.
23. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona.
24. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona.
25. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 5-[9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila.
26. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona.
27. Antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 caracterizado pelo fato de que compreende, como o ingrediente ativodeste, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
28. Antagonista do receptor de histamina-H3 caracterizadopelo fato de que compreende, como o ingrediente ativo deste, os compostosou sais farmaceuticamente aceitáveis deste dos mesmos como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
29. Agonista inverso do receptor de histamina-H3caracterizado pelo fato de que compreende, como o ingrediente ativo deste, oscompostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
30. Preventivo ou medicamento, caracterizado pelo fato de quecompreende, como o ingrediente ativo deste, os compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 26, para doenças do sistema metabólico tais comoobesidade, diabete, distúrbio de secreção hormonal, hiperlipidemia, gota eesteatose hepática, para doenças do sistema circulatório, por exemplo,estenocardia, insuficiência cardíaca aguda/congestiva, infarto cardíaco,arteriosclerose coronária, hipertensão, nefropatia e distúrbio eletrolítico, paradistúrbio do sono e várias doenças acompanhadas por distúrbio do sono, porexemplo, hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomniaverdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono,síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome dafadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti-higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insôniarepetitiva e insônia verdadeira, e para doenças do sistema nervoso central eperiférico, por exemplo, bulimia, distúrbio emocional, depressão, ansiedade,delírio, demência, esquizofrenia, distúrbio de déficit deatenção/hiperatividade, distúrbio de memória, mal de Alzheimer, mal deParkinson, distúrbio do sono, distúrbio de percepção, distúrbio de movimento,parestesia, disosmia, epilepsia, resistência à morfina, dependência demedicamento e alcoolismo.
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